用于药物制剂的具有特定粒度分布范围和比表面积范围的N-5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基-N-甲基-2-4-(2-吡啶基)苯基乙酰胺甲磺酸盐一水合物

摘要

本发明涉及具有确定的粒度分布和比表面积范围的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物，其具有证实的增加的长期稳定性和从药物组合物释放的释放动力学，并涉及含所述具有上述的粒度分布和比表面积范围的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物的药物组合物。

说明书

说明书

本发明涉及具有确定的粒度分布和比表面积范围的结晶的 N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯 基]-乙酰胺的一甲磺酸盐一水合物，其具有证实的增加的长期稳定性 和从药物组合物中的释放动力学，以及含所述具有上述的粒度分布和 比表面积范围的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸盐一水合物的药物组合物。

发明背景

从EP1244641B1已知N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的合成，且包括甲磺酸的酸性 组分用于配制含微粉化的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N- 甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的片剂的应用在WO2006/103011A1 中公开。

本发明的目的是提供化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑 -2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐的特定形式，其显示改 善的稳定性和生物利用度方面的性质，且因此使得该盐的特定形式优 选用于药物组合物的制备，并提供含所述特定盐的药物组合物以使得 这些药物组合物显示所包含的化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐的特定形式的稳 定性和生物利用度方面的改善的性质。

通过独立的权利要求的教导解决本发明的目的。根据本申请的独 立权利要求、说明书、附图和实施例，本发明进一步的有利特征、方 面和细节显而易见。

发明描述

在室温，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2- 吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱存在四种多晶型物和一种无定形形式。 此外，根据溶剂不同可以检测出N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的若干溶剂化物。基 于在室温上述形式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的存在，不能得出热稳定性方面 的结论。因此，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱不适于长期稳定制剂，因为不能 确定N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶 基)-苯基]乙酰胺的游离碱的长期性质。此外，低溶解性导致与甲磺酸 盐一水合物相比不利的药物释放和再吸收性质。

令人惊讶地发现N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物克服游离碱或其它 盐的所有缺点，条件是该甲磺酸盐一水合物具有特定的PSD(粒度分 布)、PSR(粒度范围)和SSA(比表面积)。

因此本发明涉及下式的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻 唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物：

其中所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡 啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物颗粒具有1至500μm的粒度范 围、由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm 的d(0.9)定义的粒度分布和低于1.0m²/g的比表面积。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基) 苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的合成如下所示：

上述合成使用硼酸衍生物、环戊硼烷或环己硼烷试剂，其与4-溴 苯基乙酸乙酯在单一步骤中反应以得到关键中间体(4-吡啶-2-基苯基) 乙酸，其具有约40%的理论总收率。(4-吡啶-2-基苯基)乙酸与4-甲基 -2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-5-磺酰胺反应，得到N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺(本文还将其称为 “游离碱”)，然后将其转化为显示特定的PSD、PSR和SSA的确定的 一甲磺酸盐一水合物(本文也称为“甲磺酸盐一水合物”(“mesylate  monohydrate”)或“甲磺酸盐一水合物”(“mesylate monohydrate  salt”))。合成N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2- 吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物的单反应步骤在下文概述。

步骤A:将以下通式A*的化合物A

其中

R¹表示离去基团和

R²表示具有1至6个碳原子的烷基残基或具有3至6个碳原子的 环烷基残基，

在消除R¹–H或R¹-B(OR)₂和形成化合物A的硼酸衍生物中间体 条件下与硼酸衍生物、环戊硼烷、环己硼烷或二硼酸试剂反应，

其中该反应的优选的催化剂为醋酸钯与三乙胺以及与三苯基膦或 者PdCl₂(PPh₃)₂与三乙胺试剂系统，

其中然后在碱性条件下将中间体硼酸衍生物与以下通式B*的吡 啶化合物B反应

其中

R³表示离去基团

以得到(4-吡啶-2-基苯基)乙酸，为相应的羧酸盐的碱性溶液。

将得到的(4-吡啶-2-基苯基)乙酸通过在不同的pH简单洗涤及过 滤步骤、随后进行沉淀或结晶来纯化，优选通过用适量的碱适当调节 (4-吡啶-2-基苯基)乙酸的酸性水溶液的pH至3.5–5.0、优选3.8–4.7 来进行。除了所述简单洗涤和过滤步骤外，不需要通过例如重结晶或 色谱进一步纯化(4-吡啶-2-基苯基)乙酸或任何所述中间体。

步骤B:将从步骤A得到的(4-吡啶-2-基苯基)乙酸与4-甲基-2-(甲 基氨基)-1,3-噻唑-5-磺酰胺反应

以得到下式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

其后最优选将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺转化(作为步骤C)为迄今未知的N-[5-(氨 基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺 的甲磺酸盐的一水合物。然后将得到的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物配 制为颗粒，其具有1μm至500μm的范围的粒度和由2至100μm的 d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义的粒度分 布，和低于1.0m²/g的颗粒的比表面积，且更优选具有由10至75μm 的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)定义的PSD、 低于0.3m²/g的颗粒的SSA。

在以上的合成中，如本文使用的术语“离去基团”是在杂原子键裂 解中带一对电子离开的分子片段。离去基团可以是阴离子或中性分子。 常见的阴离子的离去基团为卤化物诸如Cl^-、Br^-和I^-和磺酸酯，诸如 对-甲苯磺酸酯("甲苯磺酸酯"、TsO^-)、三氟甲磺酸酯("三氟甲磺酸 酯”、TfO^-、CF₃SO₂O^-)、苯磺酸酯(“苯基磺酸酯”、C₆H₅SO₂O^-)或甲 磺酸酯(“甲基磺酸酯”、MsO^-)。

如下所示的通式A*

涵盖所有在苯基残基的4位上具有离去基团的苯基乙酸酯。

因此R¹优选地表示–F、–Cl、–Br、–I、–OMs、–OTf和–OTs。 基团“–OMs”是指–O甲磺酸酯，基团“–OTf”是指–O三氟甲磺酸酯， 且基团“–OTs”是指–O甲苯磺酸酯。

基团R²表示具有1至6个碳原子的烷基残基或具有3至6个碳原 子的环烷基残基，且优选-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(CH₃)₂、-C₄H₉、 -CH₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)₃、-C₅H₁₁、-C₆H₁₃、环 -C₃H₅、环-C₄H₇、环-C₅H₉、环-C₆H₁₁。更优选为-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、 -CH(CH₃)₂、-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)₃、 和-C₅H₁₁。特别优选为-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇和-CH(CH₃)₂。

各种硼酸衍生物、环戊硼烷和环己硼烷以及相应的二硼酸衍生物 可以用于本文公开的本发明合成的步骤A中。优选以下通式的环戊硼 烷:

其中

R’和R’’彼此独立地是任何被取代的或未被取代的、直链的或支 链的具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基， 或者R’和R’’还可以与硼原子一起形成杂环，其中R’和R’’一起形成 被取代的或未被取代的、直链的或支链的具有2至10个碳原子的亚烷 基。优选地R’和R’’彼此独立地表示-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(CH₃)₂、 -C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)₃和-C₅H₁₁。优 选环状的环戊硼烷。

优选以下的环戊硼烷、环己硼烷和二硼酸衍生物:

其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f彼此独立地表示被取代的或未被 取代的、直链的或支链的具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10 个碳原子的环烷基。优选的为具有1至6个碳原子的直链的烷基残基， 且最优选为-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇和-CH(CH₃)₂。

上述含硼化合物的尤其优选的实例为4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂 环戊硼烷(pinacolborane)、[1,3,2]二氧杂环戊硼烷、[1,3,2]二氧杂环己 硼烷、5,5-二甲基[1,3,2]二氧杂环己硼烷、4,6,6-三甲基[1,3,2]-二氧杂 环己硼烷、4,4,6,6-四甲基[1,3,2]-二氧杂环己硼烷、4,4,5,5,6,6-六甲基 [1,3,2]-二氧杂环己硼烷、二异丙氧基硼烷、六氢苯并[1,3,2]二氧杂硼 杂环戊烯(dioxaborole)、9,9-二甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环-[6.1.1.6^2,6] 癸烷、6,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.6^2,6]癸烷、B2Pin2(双 (频哪醇合)二硼烷(bis(pinacolato)diborane))、双(新戊醇乙二醇)二硼和 儿茶酚硼烷。

在步骤A中，将该硼酸衍生物、环戊硼烷、环己硼烷或二硼酸试 剂与通式A*的化合物A反应以得到中间体硼酸或环己硼烷试剂，其 不进行分离和纯化。该反应可通过在多种有机和无机碱、诸如三乙胺 (Et₃N)、NaOAc、KOAc和K₃PO₄的存在下使用通过组合钯盐、诸如 [Pd(OAc)₂]和PdCl₂与三苯基膦(PPh₃)、三-邻-甲苯基膦(P(o-Tol)₃)、 三环己基膦(PCy₃)、三-叔-丁基膦、1,4-双-(二苯基膦基)-丁烷(dppb) 和1,1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁(dppf)而原位制备的催化剂、或者预先 形成的催化剂、诸如Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Fibrecat1032和 Pd(dppf)Cl₂而获得支持。对于该反应使用加热至70℃至150℃、优 选80℃至130℃、更优选90℃至110℃的温度。此外，使用非质子 溶剂、且优选非极性溶剂、且优选芳族溶剂、诸如苯或甲苯或二甲苯。

然后将中间体硼酸试剂与通式B*的吡啶基化合物反应，其中R³表示离去基团。因此R³表示–F、–Cl、–Br、–I、–OMs、–OTf和–OTs、 且优选–Cl或-Br。

将相应的(4-吡啶-2-基苯基)乙酸酯用碱的水溶液原位处理以裂解 酯连接。有利的是在偶联/皂化步骤期间将该反应混合液加热至适当的 温度、且优选加热至40℃至90℃、更优选至45℃至80℃、仍然更 优选至50℃至70℃、且最优选至55℃至65℃。

在关键中间体(4-吡啶-2-基苯基)乙酸的纯化和分离之后，得到(4- 吡啶-2-基苯基)乙酸，收率为理论值的约40%，其仅包括一个分离和 纯化步骤。

之后将(4-吡啶-2-基苯基)乙酸与下式的4-甲基-2-(甲基氨基)-1,3- 噻唑-5-磺酰胺(其根据EP1244641B1中公开的合成进行制备)反应：

以得到下式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺：

随后将该N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺转化为结晶的甲磺酸盐一水合物，其中典 型的粒度范围为1至500μm，且粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、 30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)所定义，且其中结晶颗 粒具有低于1.0m²/g的比表面积、且更优选PSD由10至75μm的 d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，且 颗粒的SSA低于0.3m²/g。

参数d(0.1)是指允许样品所有颗粒的总数的10%通过的单一理论 上的筛的筛目大小。因此d(0.1)=2–100μm意指定义样品中的10% 的最小颗粒的粒度范围的上限是2μm至100μm。因此，总颗粒的10% 具有不超过d(0.1)的粒度，在这种情况下意味着它们具有2μm至100 μm的最大尺寸。

相应地，参数d(0.5)是指允许样品所有颗粒的总数的50%通过的 单一理论上的筛的筛目大小。因此d(0.5)=30–210μm意指定义含有 较小颗粒的样品的理论上的一半的粒度范围上限是30μm至210μm。 因此，总颗粒的50%具有不超过d(0.5)的粒度，在这种情况下意味着 它们具有30μm至210μm的最大尺寸。

相应地，参数d(0.9)是指允许样品所有颗粒的总数的90%通过(即 仅有10%的样品保留)的单一理论上的筛的筛目大小。因此d(0.9)=70 –400μm意指定义样品中10%的最大颗粒的粒度范围下限是70μm至 400μm。因此90%的所有颗粒具有不超过d(0.9)的粒度，在这种情况 下意味着它们具有70μm至400μm的最大尺寸。

此外优选的是结晶的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物颗粒的粒 度在1μm至500μm的范围内、优选在1.5μm至450μm的范围内、 且更优选在2μm至400μm的范围内。因此，甲磺酸盐一水合物的粒 度范围(PSR)为1.0μm至500μm、优选1.5μm至450μm、更优选2.0 μm至400μm、仍然更优选2.5μm至300μm、且最优选3.0μm至250 μm。如果完全没有提及PSR或如果提及PSR时没有说明确定的值， 则应是指1至500μm的粒度范围。

此外，优选结晶的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N- 甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物颗粒的粒度分布 通过4至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的 d(0.9)、更优选6至95μm的d(0.1)、50至200μm的d(0.5)和100至 390μm的d(0.9)、仍然更优选7至90μm的d(0.1)、70至190μm的 d(0.5)和130至380μm的d(0.9)、仍然更优选8至85μm的d(0.1)、 80至185μm的d(0.5)和160至370μm的d(0.9)、仍然更优选9至80 μm的d(0.1)、90至180μm的d(0.5)和180至360μm的d(0.9)、仍然 更优选10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)和200至350μm 的d(0.9)、且最优选11至70μm的d(0.1)、110至170μm的d(0.5) 和220至340μm的d(0.9)表征。

此外，优选结晶颗粒的比表面积低于1.0m²/g、更优选低于0.9 m²/g、仍然更优选低于0.8m²/g、仍然更优选低于0.7m²/g、仍然更优 选低于0.6m²/g、仍然更优选低于0.5m²/g、仍然更优选低于0.4m²/g、 且最优选颗粒的SSA低于0.3m²/g。

如本文使用的术语“甲磺酸盐一水合物”或“结晶的甲磺酸盐一水 合物”或“甲磺酸一水合物”或“结晶的甲磺酸一水合物”或“N-[5-(氨基- 磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲 磺酸盐一水合物”或“N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲 基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸一水合物”是指具有如本文所定 义的PSD、PSR和SSA的结晶的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑 -2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺一甲磺酸一水合物。

本发明的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物优选与以下药物组合 和与以下药物组合使用：乙酰水杨酸、三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西 多福韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦和/ 或缬更昔洛韦。尤其优选为与乙酰水杨酸或阿昔洛韦或喷昔洛韦或乙 酰水杨酸和阿昔洛韦或乙酰水杨酸和喷昔洛韦的组合。

本发明的甲磺酸盐一水合物或上述的药物组合优选用于药物组合 物的制备，所述药物组合物用于治疗和/或预防感染性疾病和预防感染 性疾病、且尤其是由单纯性疱疹病毒引起的感染性疾病的传播。

然后根据上文公开的合成获得的结晶的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲 基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水 合物用于制备药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物具 有如本文定义的粒度分布(PSD)、比表面积(SSA)和粒度范围(PSR)。 向该药物组合物中，可加入乙酰水杨酸、三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、 西多福韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦和/或它们的各自的前药、 伐昔洛韦、泛昔洛韦和/或缬更昔洛韦。一些供应商使用名称阿昔洛韦 (acyclovir)代替阿昔洛韦(aciclovir)。此外，这些药物组合物优选为不 具有显示有用于所述活性药物成分的增溶性质的溶剂、稀释剂或液体 的固体药物组合物，使得所述颗粒不发生溶解，并且在它们的粒度分 布、粒度范围和比表面积方面保持不变。

在WO2006/103011A中描述了使用包括甲磺酸的不同酸用于片剂 制备(用于碱形式)的湿制粒法。在一系列由N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺和苯甲酸、乳酸和 硫酸开始的结晶实验中，只能使用硫酸分离结晶盐(明显以不同的多晶 型物存在)。然而，在湿制粒法中使用硫酸导致片剂显示不利的溶解性 质(参见WO2006/103011A的表3)。使用1当量甲磺酸作为酸性组分 重复湿制粒法(参照WO2006/103011A的实施例5)，得到颗粒，其包 含结晶的游离碱和甲磺酸盐一水合物的混合物(约90:10，其通过对比 X-射线粉末衍射谱测定)，其在40℃超过4周不会显著变化(参见图 1)。已发现由于低溶解度和溶出行为、至少四种多晶型物的存在及在 长期存储下存在碱与盐形式之间进一步互换(还取决于所述片剂混合 物的含水量和吸湿性)的另外的风险，甲磺酸盐/游离碱混合物不适用 片剂制剂。因此非常令人惊讶地是，可得到N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的确定的甲磺酸 盐一水合物，且具有如本文公开的特征性的PSR、PSD和SSA的该 N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯 基]乙酰胺的确定的甲磺酸盐一水合物克服了现有技术水平的所有问 题，并提供了制备稳定的、长期稳定的和药理学上可应用的药物组合 物的机会，所述药物组合物显示固体制剂的明显的优势。

就压片目的而言，使用较大的颗粒和较窄的粒度分布改善具有如 本文所定义的PSR、PSD和SSA的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻 唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物与通 常的药物成分的混合物的流动性。随着粒度降低，若干微粒间作用力 诸如机械联锁、氢键合、静电和范德华力可以超过重力。这些作用力 在颗粒的表面起作用，且与较大的颗粒相比较小的颗粒相对于它们的 质量具有更大的表面积。此外，这些不同的结果可能是由于流动性测 量装置、空气湿度和/或颗粒性质诸如初始粒度的不同。宽的粒度分布 导致离析，后者影响压片力、片重和片剂的含量均一性。与具有在规 定范围内的较小的粒度分布的颗粒批次相比，宽的粒度分布在压片期 间引起更多的离析问题。因此，由于可由各种技术调节的各种可能的 粒度范围、粒度分布和比表面积，本领域技术人员无法预料如本文所 定义的PSD、SSA和PSR的范围最适用于制备药物组合物。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶 基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的晶形的窄的粒度分布(例如对于 给定的平均粒度，它们具有较少的大颗粒和小颗粒)对于作为片剂制备 方法的直接压片是有利的。得到的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合 物的粒度分布具有物理特征，其特别适于能允许通过直接压片(没有湿 法制粒或干法制粒步骤)进行制备，其中PSR、PSD和SSA如本文所 定义，且优选地其中粒度分布由2至100μm的d(0.1)、30至210μm 的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)来定义，颗粒的比表面积低于1.0 m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200 至350μm的d(0.9)来定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g。

根据本发明，优选至少65v/v%、更优选至少70v/v%、甚至更优 选至少80v/v%、甚至更优选至少85v/v%、甚至更优选至少90v/v%、 甚至更优选至少95v/v%、且最优选至少99v/v%的结晶的N-[5-(氨基 磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一 甲磺酸一水合物颗粒在2至400μm的粒度范围内。此外优选40v/v% 的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)- 苯基]乙酰胺甲磺酸一水合物颗粒在2–250μm的粒度范围内。

令人惊讶地发现通过在最终的混合物中使用N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺 酸一水合物的晶形的微粒形式，显示改善的自由流动和粘合的粉末特 征，并显示粘合的压块（briquet）和干燥制粒行为，该作用对有效和 坚实的直接压片是重要的，其中PSR、PSD和SSA如本文所定义、且 优选其中粒度分布由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和 70至400μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优 选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm 的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g。如果存在太多的粒度 低于约4μm的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲 基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物颗粒，则在之后的处 理过程中趋向引起贴片（picking）和粘片。如果存在太多的粒度大于 约400μm的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物颗粒，则可压缩性变得 太低。因此，观测到至少65v%/v%的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲 基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水 合物在2至400μm的粒度范围内，其中粒度分布优选由2至100μm 的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒 的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至 175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低 于0.3m²/g。当加工结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物时，其粒度 分布基本上保持不变，通常其保持完全不变。由于改善的总体特征， 优选至少65v/v%、更优选至少70v/v%、甚至更优选至少80v/v%、 甚至更优选至少85v/v%、甚至更优选至少90v/v%、甚至更优选至少 95v/v%和最优选至少99v/v%的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合 物颗粒具有如本文所定义的PSR、PSD和SSA、且更优选在2至400μm 的粒度范围内，其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210 μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0 m²/g，且仍然更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g。

本发明的片剂的进一步的优势为所述片剂将具有基于具有如本文 定义的PSD、PSR和SSA的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的晶形的 粒度分布的最佳的溶出度，且因此所述药物被吸收至血流中的速度比 N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯 基]乙酰胺或其盐快得多。此外，使用本发明的片剂得到的令人惊讶的 分散时间对于可吞咽的片剂是有利的。在一个另外的实施方案中，本 发明的片剂可以为分散至水中而存在。

结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2- 吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物显示增加的长期稳定性性质 和期望的从药物组合物中释放的释放动力学和长期稳定性，其中PSR、 PSD和SSA如本文所定义，其优于现有技术中已知的N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的其他 盐(也包括其它甲磺酸盐)。

如从显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺一甲磺酸一水合物的单晶X-射线结构分 析的图4明显可见，所述盐在甲磺酸盐和质子化的吡啶基环之间形成。 此外，精确的一摩尔当量甲磺酸和一摩尔当量水被引入所述晶体结构 中，其中水分子的氢原子与两个不同的甲磺酸盐分子的氧原子形成氢 桥。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶 基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的结晶作用的优选的条件是，制备 碱在约10体积(体积=L/kg游离碱)乙醇/水(1:1)中的混悬液，在50– 55℃在<15分钟的时期添加1.15当量的甲磺酸，引入0.5mol%最终 产物晶种，在50℃陈化1-1.5h，并在2.5小时内冷却至20–25℃。

在进一步搅拌1h后，可以通过过滤分离最终产物，并在真空下 干燥，得到>95%的收率。使用该方法，可以在如下文所述的受控的 条件下，从N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2- 吡啶基)-苯基]乙酰胺的过饱和溶液，通过结晶，就收率、纯度、多晶 型物、PSD、PSR和SSA而言重现性地制备N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲 基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸一水合 物，其具有如本文所定义的PSR、PSD和SSA，且优选具有2至400μm 的粒度范围，其中所述粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至 210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于 1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g，纯 度>99%，含<2ppm残留的Pd。

从过饱和溶液自发结晶导致游离碱共同沉淀。为模拟该过程，在 50℃将N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡 啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的样品溶于乙醇和水(1:1)的混合 物中，然后冷却，并在0℃搅拌约5h。将沉淀样品进行显微镜检查， 显示主要为小的针状结晶(图3A)，与结晶为棱晶的甲磺酸盐一水合物 不同(图3B)。通过使用¹H NMR(核磁共振)研究分离的针状结晶，没 有检测到甲磺酸盐，因此显示主要存在游离碱形式，将该沉淀的混悬 液保持在0℃或室温，显示针状结晶消耗，棱晶缓慢生长(图3C)，这 显示向甲磺酸盐形式缓慢转化。该实验证明明确的结晶条件选择的重 要性。

为获得具有期望的PSD、PSR和SSA N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合 物，中等至缓慢搅拌该混合物和使用平的冷却斜率(flat cooling ramp) 将该混合物冷却至室温也是优选的。此外优选在提升的温度历经5– 15分钟添加甲磺酸，并在甲磺酸添加完成后将得到的混合物保持在该 提升的温度达1至2小时。至室温的冷却优选在2至3小时内进行， 随后将该化合物在室温再缓慢搅拌1小时。然后将结晶过滤，用醇/ 水洗涤，并在20℃至60℃在真空下干燥、优选在20℃开始、并在 60℃结束。

获得具有期望的PSD、PSR和SSA的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物 的改进的方式应用以下的结晶条件。将甲磺酸在提升的温度、且优选 在30℃至90℃、更优选35℃至80℃、仍然更优选40℃至70℃、 仍然更优选45℃至60℃、且最优选在50℃–55℃加入含N-[5-(氨基 磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的 有机溶剂和水的混合物中，得到N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的甲磺酸盐的过饱和溶液。与 水混溶（miscible）或共溶（consolute）的有机溶剂优选为诸如MeOH、 EtOH、正-PrOH、异-PrOH、乙腈、THF、丙酮。此外优选还在提升 的温度、如30℃至90℃、优选35℃至80℃、更优选40℃至70℃、 仍然更优选45℃至60℃、且最优选在50℃–55℃将N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺 酸一水合物的晶种加入该过饱和的混合物。中等至缓慢搅拌该混合物 和将该混合物缓慢冷却至室温是优选的。此外优选在提升的温度历经 5至15分钟添加甲磺酸，并在甲磺酸添加完成之后将得到的混合物在 该提升的温度保持0.5至5小时、且更优选1至2小时。至室温的冷 却优选在1至5小时内、且优选2至3小时内在进行，随后优选将该 化合物在室温再缓慢搅拌1小时。然后将结晶过滤，用醇/水洗涤，并 在20℃至60℃在真空下干燥、优选在20℃开始、并在60℃结束。

具有如本文定义的PSD、PSR和SSA的结晶的N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺 酸一水合物显示从药物组合物中释放的最佳的释放动力学和改善的生 物利用度。此外，活性药物成分(API)以及药物制剂的存储性质、尤其 是长期稳定性极佳。在室温24个月后薄膜衣片剂(强度5mg，25mg， 100mg，将其粉末化以用于与安慰剂进行比较测定)的X-射线粉末衍 射谱显示结晶度没有变化(参见图5至7)。

与N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶 基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐相比，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑 -2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐的一水合物令 人惊讶地和出乎意料地具有最高至170℃的更好的热稳定性，其中粒 度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至 400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10 至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9) 所定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g、优选低于0.6m²/g、且最优选 低于0.3m²/g。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物的一个明显的优势是 其证实的长期稳定性，其中PSD、PSR和SSA如本文所定义。因此， 与N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯 基]乙酰胺的游离碱相比，本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻 唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物更适 于制备长期稳定的片剂，所述化合物通过如本文公开的PSD、PSR和 SSA表征。

本发明的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物是用于治疗和/或预防 感染性疾病和/或预防感染性疾病的传播的有用的化合物。

结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2- 吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物对疱疹病毒和由疱疹病毒和/ 或一种疱疹病毒或多种或疱疹病毒的传播引起的感染具有高度活性。 因此，本发明的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲 基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物尤其可用于制备药 物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防由疱疹病毒引起或一种 疱疹病毒或多种或疱疹病毒的传播引起的疾病。

本发明的甲磺酸盐一水合物尤其可用于治疗和/或预防由单纯性 疱疹病毒引起的感染，或用于预防一种疱疹病毒或多种或疱疹病毒的 传播。单纯性疱疹病毒(HSV，亚型1和2)的感染被归类于若干不同的 基于感染部位的疾病之一。口面单纯疱疹感染，其可见症状通俗上称 为冷疱（cold sores）或热病性疱疹，累及面和嘴部。口面部疱疹是最 常见的感染形式。生殖器疱疹是第二常见的单纯疱疹感染形式。尽管 生殖器疱疹主要被认为是仅由HSV-2引起，但生殖器HSV-1感染在 持续增加。其它的障碍、诸如疱疹性瘭疽、外伤性疱疹、眼部疱疹(角 膜炎)、脑疱疹感染脑炎、莫拉雷特脑膜炎、新生儿疱疹和可能的贝尔 麻痹也是有单纯性疱疹病毒引起的。

因此本发明的甲磺酸盐一水合物可用于治疗和/或预防由单纯性 疱疹病毒引起的感染和/或用于预防单纯性疱疹病毒的传播。

本发明的甲磺酸盐一水合物可以与抗炎剂、诸如乙酰水杨酸和对 乙酰氨基酚组合和一起施用。因此优选本发明的甲磺酸盐一水合物与 乙酰水杨酸和/或扑热息痛的组合以及含该组合的药物组合物。

此外，本发明的甲磺酸盐一水合物可以与抗病毒剂组合，并且可 以与抗病毒剂组合使用。所述抗病毒剂优选是抗代谢药、且最优选核 碱基(nucleobase)类似物、核苷酸类似物或核苷类似物药物。进一步优 选的是以下情况：所述抗病毒剂对疱疹病毒和/或对一种疱疹病毒或多 种或疱疹病毒的传播有用、且选自包括但不限于以下各项的或由以下 各项组成的药物:三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韦、更昔洛韦、 阿昔洛韦或喷昔洛韦或相应的前药、伐昔洛韦、泛昔洛韦或缬更昔洛 韦。

本发明的甲磺酸盐一水合物和另外的活性剂、如抗炎剂、免疫调 节剂或抗病毒剂、诸如治疗性疫苗、siRNAs、反义寡核苷酸、纳米粒 或病毒摄取抑制剂、诸如正二十二烷醇的组合可在一个单一的药物组 合物中或在超过一个的药物组合物(其中各组合物包含至少一种活性 剂)中同时施用。

本发明的药物组合物可以在常规的固体和常规的制药辅助剂中以 适合的剂量水平以已知的方式制备。优选的制剂可适用于口服应用。 这些施用形式包括、例如，丸剂、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、缓释 制剂和胶囊。

本发明的药物组合物优选地包含以重量计5至70%、更优选以重 量计10至30%的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N- 甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物(所有的百分比数 据为基于药物制剂的重量的重量百分比)，其中PSD、PSR和SSA如 本文所定义。所述药物组合物通常包含2至600mg结晶的N-[5-(氨基 磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一 甲磺酸一水合物、优选5至500mg、更优选10至300mg、且特别优 选20至200mg，其中PSD、PSR和SSA如上文所公开。

本发明的药物组合物任选地包含一种或多种填充剂，其例如选自： 微晶纤维素、纤维纤维素、磷酸钙类和甘露醇。根据本发明，优选地 使用微晶纤维素和甘露醇。所述药物组合物适宜地包含20至80%、 优选40至80%、特别优选45至70%的微晶纤维素和1至40%、优 选5至30%、特别优选10至20%的甘露醇。本发明的药物制剂可包 含至少一种崩解辅助剂，其例如选自淀粉、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸 盐、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠(=交联羧甲纤维素钠)和羧甲基纤 维素的其他盐。还可以使用两种崩解剂的混合物。根据本发明，优选 使用交联羧甲纤维素钠。药物组合物适宜地包含3至35%、优选5 至30%、且特别优选5至10%的一种或多种崩解辅助剂。本发明的 药物组合物可包含至少一种选自脂肪酸和它们的盐的润滑剂。根据本 发明，特别优选使用硬脂酸镁。

本发明的药物组合物可包含助流剂(flow agent)，其可以以是胶态 的无水二氧化硅或滑石粉。根据本发明，特别优选使用胶态的无水二 氧化硅。所述助流剂适宜地以0.3至2.0%、特别优选0.4至1.5%、且 最优选0.5至1%的量使用。

特别优选的本发明的药物组合物包含:

5%-30%结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲 基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物(其中PSD、PSR和 SSA如本文所定义，且优选粒度分布由2至100μm的d(0.1)、30至 210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于 1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g)、5%- 10%交联羧甲纤维素钠、0.5至0.7%硬脂酸镁、40%-70%微晶纤维 素、10%-20%甘露醇和0.5%至1%胶态的无水二氧化硅。

另外的本发明的药物组合物优选地包含以重量计30至90%、更 优选50至70%的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N- 甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其中PSD、PSR 和SSA如本文所定义，且优选粒度分布由2至100μm的d(0.1)、30 至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低 于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g(所有的 百分比数据为基于药物制剂的重量的重量百分比)。所述药物组合物基 于单剂量通常包含20至750mg、且优选50至500mg、且特别优选 50至250mg的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲 基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其中PSD、PSR 和SSA如本文所定义。

本发明的药物组合物任选地包含一种或多种干的粘合剂，其例如 选自微晶纤维素、纤维纤维素、磷酸钙类和甘露醇。优选地，使用微 晶纤维素。其可以例如AvicelB的名称商购获得。所述药物组合物适 宜地包含1至20%、优选1至10%、特别优选1至5%的干的粘合剂。 本发明的药物制剂可包含至少一种崩解辅助剂，其例如选自淀粉、预 胶化淀粉、淀粉羟乙酸盐、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠(=交联羧甲 纤维素钠)和羧甲基纤维素的其他盐。还可以使用两种崩解剂的混合 物。优选使用交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮或二者的混合物。所述 药物组合物适宜地包含3至35%、优选10至30%、且特别优选15 至25%的一种或多种崩解辅助剂。本发明的药物制剂可包含至少一种 选自脂肪酸和它们的盐的润滑剂。特别优选使用硬脂酸镁。

具有25mg活性药物成分(作为碱形式计算)的用于片剂的药物组 合物包含32.3mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物(其中PSD、PSR和 SSA如本文所定义，且优选地粒度分布由2至100μm的d(0.1)、30 至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低 于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g)、60.9mg 微晶纤维素、9.8mg交联羧甲纤维素钠、20.0mg甘露醇、1.3mg胶 态的无水二氧化硅和0.9mg硬脂酸镁。混合物的总重量为125.0mg。

具有100mg活性药物成分的用于片剂的另外的药物组合物包含 129.0mg本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物、243.4mg微晶纤维 素、39.0mg交联羧甲纤维素钠、80.1mg甘露醇、5.0mg胶态的无水 二氧化硅和3.5mg硬脂酸镁。混合物的总重量为500.0mg。

此外，本发明还包括用于舌下应用的药物组合物，该制剂除典型 的介质外包含作为活性成分的至少结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合 物，其中PSD、PSR和SSA如本文所定义。

本发明的药物组合物可包含以下防腐剂:苯氧乙醇、甲醛溶液、 对羟苯甲酸酯类、戊二醇或山梨酸。

赋形剂和/或稀释剂可以作为可药用载体使用，载体为诸如优选惰 性载体、如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硫酸 钙、滑石粉、甘露醇、乙醇(充液胶囊)；适合的粘合剂包括淀粉、明 胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然和合成的树胶、诸如阿拉伯胶、藻 酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡类、糖类诸如蔗糖、源自小麦、 玉米、大米和马铃薯的淀粉、天然树胶、诸如阿拉伯胶、明胶和黄蓍 胶、海藻的衍生物、诸如藻酸、藻酸钠和藻酸铵、藻酸钙、纤维素物 质诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮和无机化合物、诸如硅酸镁铝；润滑剂诸如硼酸、苯甲酸钠、乙酸 钠、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点蜡类 和其它的水溶性润滑剂、诸如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、 聚乙二醇和D,L-亮氨酸；崩解剂(崩解物)诸如淀粉、甲基纤维素、瓜 尔胶、改性淀粉、诸如羧甲基淀粉钠、天然和合成的树胶诸如槐豆胶、 刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄蓍胶和琼脂、纤维素衍生物诸如甲基纤维素 和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交联微晶纤维素、诸如交联羧甲基 纤维素钠(sodium croscaramellose)、藻酸盐诸如藻酸和藻酸钠、粘土 诸如皂土和泡腾混合物；着色剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂；助流剂 (glidents)为例如二氧化硅和滑石粉；适合的吸附剂为粘土、氧化铝， 适合的稀释剂为用于胃肠外注射剂的水或水/丙二醇溶液、汁液、糖类 诸如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇、源自小麦、玉米、大米和马铃薯 的淀粉和纤维素、诸如微晶纤维素。

纳入以下的实施例以用实例说明本发明优选的实施方案。本领域 技术人员应该理解下文实施例中公开的技术代表本发明人发现的在本 发明的实施中很好地发挥作用的技术，因而可认为其构成了本发明实 施的优选的模式。然而，本领域技术人员根据本公开内容，应当理解 可以对所公开的特定实施方案进行许多改变并仍然获得相似或类似的 结果，而不背离本发明的主旨和范围。

可以将本发明的药物组合物以基于单剂量的结晶的N-[5-(氨基磺 酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲 磺酸一水合物的约20至750mg、优选50至500mg、且特别优选50 至250mg的每日一次的剂量施用于需要其的患者，其中PSD、PSR 和SSA如本文所定义，且优选地粒度分布由2至100μm的d(0.1)、 30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积 低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的 d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g。 还可以每日三次、每日两次、每日一次、每周三次、每周两次或每周 一次地将本发明的药物组合物施用于需要其的患者。优选为基于每周 三次、每周两次或每周一次的施用、且尤其优选每周一次的施用，即 每周一次施用含400mg至500mg本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合 物的药物组合物。此外优选以高负载剂量开始施用本发明的甲磺酸盐 一水合物。例如，以400mg至800mg的初始单剂量，并且在治疗期 以每天或每周100mg至150mg的较低的剂量继续施用。

鉴于本说明书，本发明各个方面的进一步的改进和备选实施方案 对于本领域技术人员是显而易见的。因此，将本说明书解释为仅仅是 说明性的且是为了教导本领域技术人员实施本发明的通用方式。应当 理解的是，将本文所示和所描述的本发明的各形式作为实施方案的实 例。本文所举例说明的和描述的要素和材料可被替代，部分和方法可 被颠倒，且本发明的某些特征可被独立地利用，所有这些正如借助本 发明的说明书后对于本领域技术人员显而易见的那样。可对本文所描 述的要素进行改变，而不背离如所附权利要求中所描述的本发明的主 旨和范围。

实施例

实施例1:具有本发明的PSD、PSR和SSA的N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸 盐一水合物的合成

步骤1(铃木-宫浦偶联(Suzuki-Miyaura coupling)和皂化)

将惰化反应器(inertized reactor)中装入双(三苯基膦)氯化钯 (II)(0.010当量)，并再次惰化(reinertized)。然后，加入甲苯(1.65体积)。 在加热至40℃后，加入三乙胺(3.00当量)。加入乙基-4-溴苯基乙酸酯 (1.00当量)在甲苯(0.82体积)中的溶液。将得到的混悬液加热至 90-95℃，随后经60-90min加入频那醇硼烷(1.30当量)。在90-95℃ 继续再搅拌至少2h，随后通过HPLC检查转化。冷却至10℃后，将 2-氯吡啶(1.00当量)加入该反应混合物中。然后，将30%NaOH(6.00 当量)加入，随后加热至55-60℃。在该温度继续搅拌至少4h，随后 通过HPLC检查转化。一旦认为转化完成，将该反应混合液在约300 mbar浓缩直至收集到0.8体积(所述体积是指原料(=1.00当量)在各步 骤的kg，即L/kg原料)的馏出物。将该反应混合液用水(2.72体积)稀 释，冷却至20℃，并将各相分离。弃去有机层，同时在20℃通过加 入33%HCl将水层的pH调节至pH1。加入MIBK(2.30体积)和Celite (165g/kg)，并将得到的混合物在20℃搅拌至少15min，随后通过过 滤除去固体。用水将反应器和滤饼连续冲洗，并将合并的滤液转移至 反应器中。将各相分离，并用MIBK将水层再洗涤两次。用水稀释后， 将酸性产物的水溶液加热至55℃，并经在底部填充Celite、并在顶部 填充活性炭的短柱过滤。将该Celite/炭短柱用预-加热的水(0.5体积， 55℃)再洗涤一次，并将合并的滤液装回反应器中。在20℃，通过加 入30%NaOH将pH调节至～3.0，随后将产物溶液加热至60℃。加入 更多的NaOH以将pH调节至4.1-4.3。将得到的混悬液在60℃搅拌 1-1.5h，随后冷却至20℃。在该温度再次搅拌至少1h后，将产物过 滤，用水洗涤两次，在N₂流中预-干燥，最后在50-65℃在真空下干 燥。通常的收率:38-41%。

步骤2(酰胺偶联)

将反应器中装入来自步骤1的产物(1.00当量)和4-甲基-2-(甲基氨 基)-1,3-噻唑-5-磺酰胺(1.02当量)。加入THF(7.08体积)和NMP(1.11 体积)。将得到的混悬液冷却至0℃，随后历经>90min的时间分成4 个相等部分加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.23当 量)。在0℃至少再经过2h后，将该反应混合液升温至20℃。在该 温度，继续再搅拌2h，随后通过HPLC检查转化。然后，在10-15℃ 在至少5min内将约2%(0.2体积)的该反应混合液加入水(12.3体积) 中。将得到的稀混悬液在10-15℃搅拌至少1h，随后历经>4h加入 剩余的大部分的该反应混合液。在10-15℃继续搅拌至少0.5h，随后 将固体过滤，用水洗涤，并在稳定的N₂流中经吸滤器(nutsche filter) 干燥直至认为足够干燥(LOD<45%w/w；LOD:干燥失重)。

将进料反应器(feed reactor)中装入粗产物、THF(8.15体积)和水 (至多1.17体积，取决于粗产物的干燥失重)。将得到的混悬液加热至 60-65℃，并在该温度搅拌1h。得到几乎澄清的溶液，使用加热至60℃ 的可加热的透镜过滤器(lense filter)将其进行精密过滤(polish filtration)。在60-65℃将进料反应器、传输管线和过滤器用THF(0.44 体积)和纯化水(0.06体积)的混合物相继冲洗。在分离反应器中收集合 并的滤液，并加热至50-55℃。历经至少30min向反应器内容物中加 入水(3.23体积)。在50-55℃继续搅拌1-1.5h，随后在2h内缓慢加 入另一部分的水(8.93体积)。在50℃搅拌1-1.5h后，历经2.5h将得 到的混悬液冷却至5℃，并再搅拌0.5h。然后，将固体过滤，用水(3x 2.96体积)洗涤，并在吸滤器中在稳定的N₂流中预-干燥。使用锥型干 燥器在50-65℃在真空下完成最后的干燥。通常的收率:78-83%。

步骤3(盐形成)

将反应器中装入来自步骤2的产物(1.00当量)、乙醇(4.96体积) 和水(4.96体积)。将得到的混悬液加热至50-55℃后，在<15min内 加入甲磺酸(1.15当量)。通常在添加的终末观测到原料完全溶解。紧 接着在下个5min内，将搅拌减速至可接受的最低速度，并用N-[5-(氨 基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺 甲磺酸盐一水合物(0.005当量)作为该反应混合液的晶种，其在前述的 实验中以所需的多晶型物制备。在50-55℃继续缓慢搅拌60至90min， 随后在>2.5h的期间冷却至20至25℃。再搅拌1h，将固体过滤， 用乙醇/水5:2V/V(3.10体积)洗涤，在氮气流中预-干燥，并转移至锥 型干燥器中在真空下在20至60℃进行最终的干燥。

通常的收率:>95%。

颗粒分析和检测

将带有分散单元Malvern Hydro2000S的Malvern Mastersizer 2000用于液体分散。分散剂为在正庚烷中以0.1%(体积/体积)的浓度 使用的Span^TM80。搅拌速度为每分钟2,500转。通常，在含4至5mL 分散剂的小瓶中制备50毫克的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的浆体。如 果发生任何结块，则通过超声波处理10秒将这些块转化为初级颗粒 (primary particle)。本领域具有普通技术的人员可认可超声波处理在 是将团块转化为较小的颗粒的普通操作。一旦产生了混悬液，通过吸 液将该混悬液转移至带有分散单元Hydro2000S的Malvern Mastersizer2000，直至达到最佳浓度范围。通过Malvern Mastersizer 2000显示的光透值(obscuration value)评价最佳浓度范围。通常，最佳 光透值在约10至约20%的范围内。然后，在自动扣除背景下进行该 测定。使用夫琅和费衍射等式自动分析数据。对于显微镜检查，使用 用于粒度分析的浆体或使用一批新的浆体。通过软件analySIS start5.0 (Olympus Soft Imaging Solutions GmbH)测定观测到的颗粒的大小。 上文所述的方法遵守USP429(粒度的光衍射测定)和Ph.Eur.2.9.31 (通过激光光衍射的粒度分析)。除通过激光光衍射进行粒度分析之外， 还使用显微镜进行光学研究。在释放测定的情况中，在分散前必须进 行系统适应性测试，这对于本领域技术人员是普通技术。

实施例2:

进行实施例2公开的实验以研究活性药物成分(API)的粒度分布 (PSD)对片芯的溶出性质的影响。

如本申请中使用的术语粉末或颗粒材料或分散在液体中的颗粒的 “粒度分布”是定义所存在的根据大小分类的颗粒的相对量的一列数值 或数学函数。d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)值表明所测定的颗粒的10%、50% 和90%小于或等于所述的大小。例如，d(0.1)=52、d(0.5)=129且 d(0.9)=257的值意指颗粒的10%小于或等于52μm，50%小于或等于 129μm，且90%小于或等于257μm(参照表1，实验批次编号G05)。

为研究具有不同的PSD的本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸一水合物 的片芯的溶出性质，制备100mg和25mg(以游离碱形式计算)片芯， 其分别含129和32.3mg的量的本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合 物。

片芯的类型和尺寸

-100mg片芯，直径11mm

-25mg片芯，直径7mm

装置

混合:带有玻璃管的Bohle MC5

压片

·带有腔给料板(chamber feed shoe)的Kilian旋转式压片机

·压印（tooling）100mg剂量强度:11r11或12r11，在一 边有裂痕

·压印25mg剂量强度:7r6

分析

·溶出度(1000ml，0.1M HCl，依照USP装置2的桨式装 置，桨速50转/分钟，n=6)

化合物(API，活性药物成分)

API:N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡 啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸一水合物，其中至少65v/v%的N-[5-(氨基 磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一 甲磺酸一水合物颗粒在2至500微米(μm)的粒度范围内。

G01、G02、G03、G04、G05为N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸一水合物的五 个不同的片剂测试批次，其中粒度在1至400μm的范围内，d(0.1)、 d(0.5)和d(0.9)的粒度分布如表1所示。

表1:不同批次的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲 基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸一水合物的粒度分布(PSD)。

最终的混合物的制备

制备具有不同的API批次的五个最终的混合物(G01至G05批次)。 片芯(25mg和100mg剂量强度，以游离碱形式计算)的配方在表2中 显示。

表2:配方25mg和100mg剂量强度(以游离碱形式计算)

通过使用1.0mm筛将粗物质过筛来制备最终的混合物。将 N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯 基]乙酰胺甲磺酸一水合物(即API，其中粒度分布在1至400μm的范 围内)、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、甘露醇和胶态无水二氧化硅 在自由落体混合器(free fall blender)中混合30分钟。加入硬脂酸镁， 并将该混合物再混合5分钟。在处理中没有观察到问题。

G01至G05批次的堆积性能在表3和4中显示。

表3:最终的混合物的堆积性能

对于G03批次观测到堆密度有显著性差异。该批次为包含微粉化 的API的最终的混合物。因此，与包含粗制的API的混合物相比堆密 度较低。

G03批次在所有的最终的混合物中还具有最差的流动性。这也可 通过微粉化的API的使用来解释。

压片

将来自G01至G04批次的最终的混合物和一部分的G05批次的 最终的混合物压制为100mg剂量强度。将G05批次的最终的混合物 的其它部分压制为25mg剂量强度。

在100mg剂量强度G01、G02、G04和G05批次的压片中没有 进一步的问题发生。

令人惊讶地发现G03批次的压制期间片重发生波动。出乎意料地 发生了重量的均一性的问题。此外，片剂团块与工具发生粘连。这两 个问题明显是由于微粉化的API的使用引起的。因此，省去压片的微 粉化步骤是有利的，这将导致更好的处理和更少的生产时间。

25mg剂量强度的G05批次的压制的完成没有问题。

G01–G05批次的IPC(在过程检查中)数据在表4和5中显示。

表4:100mg强度的IPC数据

表5:25mg强度的IPC数据

参数 标称值 G05 重量[mg] 122–128 127 直径[mm] 6.8–7.2 7.1 高度[mm] 测定 3.6-3.7 硬度[N] >50 56 崩解[min] <5 20-28秒

分析

口服施用的片剂或胶囊仍然是可行治疗的最有效的手段之一。此 类剂型的有效性依赖于药物在吸收至体循环内之前在胃肠道液中的溶 解。因此片剂或胶囊的溶出速度很关键。

溶出:在pH为1的介质中的溶出标准为45分钟后Q=75。

粒度分布对于溶出度的影响:

进行来自G01至G05批次的片芯的溶出。溶出结果在图8和表6 中显示。

表6:批次G01–G05的溶出结果

G01–G05批次的溶出结果依据本说明书所述。包含较细或较粗 的API的各片芯的溶出没有显著性差异。

含量均一性(CU):测试G01至G04批次的含量均一性。结果在表 7中显示。

表7:批次G01–G04的CU结果

所有的结果符合Ph.Eur.2.9.40。与其他批次的含量均一性相比， G03批次的含量均一性较差。显然这与基于微粉化的API的压片期间 的问题相关。

结论

API的粒度分布对最终的混合物的堆积性能和压片特性有影响。 包含微粉化的API的批次G03具有更差的流动性。因此，在压片期间 发生重量均一性的问题。此外，观察到粘片问题，且所述片芯的CU 结果没有使用非-微粉化的API的片芯的结果好。通过使用非-微粉化 的API粒度分布对重量均一性和得到的CU没有影响，其中所述粒度 分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400 μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至 75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所 定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g。结果显示粒度分布对片芯的溶 出没有显著的影响，因为它们均在预先确定的范围内。

实施例3:

含60mg N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺(相当于76.9mg本发明的结晶的 N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯 基]乙酰胺一甲磺酸一水合物)的片剂，其中至少65v/v%为N-[5-(氨基 磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一 甲磺酸一水合物颗粒，其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30 至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低 于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g；活性 化合物的含量为约59%(基于无包衣(unvarnished)片剂):

实施例4:

含50mg N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺(相当于64mg结晶的N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺 酸一水合物)的片剂，其中至少65v/v%为N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合 物颗粒，其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的 d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g， 且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350 μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g；

活性化合物含量为约59%(基于无包衣片剂):

实施例5:

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基) 苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的晶体结构

式C₁₉H₂₄N₄O₇S₃,M=516.62,F(000)=540,

无色片状，大小0.02·0.13·0.15mm³,三斜晶系,空间群P-1,Z =2,α=86.130(3)°,β =72.104(3)°,γ=68.253(4)°,D_calc.=1.487Mg·m^-3。 用Nonius KappaCCD衍射仪在293K测定晶体，使用石墨－单色Mo K_α-放射，Θ_max=30.065°。最小/最大传输0.95/0.99,μ= 0.370mm^-1。使用COLLECT套件进行数据收集和积分。在总计43492 次反射中，6761次是独立的(合并r=0.026)。从这些中，认为观测到 4955次(I>3.0σ(I))，并使用它们修正298个参数。使用程序SIR92通 过直接法解析结构。使用程序CRYSTALS在所有的非-氢原子对F进 行最小二乘法修正。R=0.0313(观测数据)，wR=0.0432(所有数据)， GOF=1.0736。最小/最大残余电子密度=使 用切比雪 夫（Chebychev）多项式重量完成修正。

表8显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的单晶结构参数。

表8.N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡 啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的单晶结构参数。

实施例6:

单剂量递增和药物动力学

本发明的片剂的一个优势是所述片剂将具有基于N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺 酸一水合物的晶形的粒度分布的最佳的溶出度，其中粒度分布优选由 2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9) 定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、 100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表 面积低于0.3m²/g，且因此所述药物可吸收至血流中的速度比结晶碱 形式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶 基)-苯基]乙酰胺快得多。使用本发明的片剂得到的令人惊讶的分散时 间对于可吞咽的片剂是有利的。在一个另外的实施方案中，本发明的 片剂可以为分散至水中而存在。

因此，人受试者中的药物动力学研究在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基 -1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合 物的单剂量和多剂量施用后进行，其中粒度分布优选由2至100μm 的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒 的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至 175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低 于0.3m²/g。

将使用根据实施例2、表2的配方的N-[5-(氨基磺酰基)4甲基1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物 的单一口服剂量施用于六名志愿者/剂量级。血浆浓度相对于时间表的 总的形状在所有剂量中均相似。

血浆浓度呈快速和持续的增加，转换为显著较慢的吸收速度的时 期和在暴露方面的平顶曲线效应的证据。随后，对于所有研究的剂量， 在施用后4.0至4.5小时后浓度开始下降。该期之后为特征为长半衰期 的延长的暴露期，其对于感染性疾病的治疗是有利的。平均末端消除 半衰期(t_1/2z)范围为52h至85h。

对于5mg至480mg的剂量，AUC_∞(AUC，曲线下面积)呈剂量- 成比例的增加；600mg的单剂量不引起暴露的任何进一步的增加，如 通过AUC_0-∞所示(参见图9)。

最大血浆浓度与5mg至400mg的剂量线性相关。在最高至 600mg的更高的剂量暴露没有得到进一步的增加，如通过C_max和 AUC_0-∞二者所示。中位t_max范围为1.5至4.25小时，与剂量没有与任 何明显的关系。单剂量药物动力学参数的总结在表9中显示。

表9:在根据第20页描述的配方的制剂中的N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的一甲 磺酸盐一水合物的递增的单口服剂量的药物动力学参数，其中粒度分 布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm 的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm 的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义， 颗粒的比表面积低于0.3m²/g。

以下定义了表9中使用的缩写。

AUC_0-∞:从施用的时间至无穷大的分析物相对于时间的浓度曲线 下面积，其计算为

${\mathrm{AUC}}_{0-\infty }={\mathrm{AUC}}_{0-\mathrm{last}}+\frac{C_{\mathrm{last}}}{{\lambda }_z}$

其中AUC_0-last定义为直至最后一个可限制的浓度的时间的分析物 相对于时间的浓度曲线下面积，其通过线性上升/自然对数下降求和法 （linear up/In down summation）计算，C_last定义为最后一个可限制的 所观测的分析物浓度。λ_z为表观末端消除速度常数(apparent terminal elimination rate constant)，其通过线性回归In-linear分析物浓度-时 间曲线的末端确定。

C_max是最大的所观测的分析物浓度，且t_max是达到C_max的浓度；

t_1/2z定义为表观末端消除半衰期，其计算为

$t_{1/2z}=\frac{\ln \left(2\right)}{{\lambda }_z},$

其中λ_z如上文所定义。

MRT:平均驻留时间；由AUMC除以AUC得到，其中AUMC 是从0至∞(末端相外推)的浓度-时间曲线的第一阶矩下的面积，AUC 是从0至∞(末端相外推)的浓度-时间曲线下的面。

CL/F是指药物口服施用后的清除率，且A_e是指尿液中排泄的药 物的量。

表9:

^a:对于t_max给出中位值，^b:标准化至70kg受试者的体重；

基于80mg剂量的数据，与男性相比女性看起来显示更高的暴露 (根据AUC_∞和C_max)(参见表9)。然而，对体重标准化显示该表观差异 可以通过女性志愿者体重与男性相比较低来解释。因此，不应当预期 药物动力学的任何与性别相关的差异的临床关联。

实施例6的结果的总结:对于5mg至400和480mg的剂量分别 有AUC_∞和C_max随剂量的线性(即剂量-成比例的)增加；较高的剂量不 进一步增加暴露。平均末端消除半衰期(t_1/2z)范围为52h至85h。对于 80mg的单剂量没有检测到临床上有关联的与性别相关的差异。

实施例7:

多剂量递增和药物动力学

对于根据实施例1、表2的配方的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物 (其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5) 和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更 优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm 的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g)的所研究的三个剂量 (5、25和100mg；每天一次口服施用，20天)，N-[5-(氨基磺酰基)-4- 甲基-1,3-噻唑-2-基]N甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺在第1天(首次 施用后)的单独的浓度-时间曲线在它们的总体形状和斜率方面与单剂 量递增试验(参见实施例6)中得到的那些特性非常相似。就实施例6中 出现的单剂量递增试验而言，在第1天AUC_0-24h和C_max有剂量-成比 例增加。

在每日一次施用N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物(其中粒度分布优选 由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9) 定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至75_μm的d(0.1)、 100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表 面积低于0.3m²/g)的20-日治疗中，通过N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺在第9天至13天达到 实际上相同的最小浓度或“谷”浓度证实达到稳态状况。在稳态，最小 或“谷”浓度的个体差异低，CVs(变异系数)为16.7至21.7%(第21天)。 对于所有剂量，在第21天N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N- 甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的单独的和平均浓度-时间曲线在它 们的形状和斜率方面与在第1天得到的那些特性非常相似。

表10总结了N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的稳态药物动力学。

表10:在向健康的志愿者(n=12/剂量)每天施用5、25或100mg 的根据实施例2、表2的配方中的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑 -2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物(其中 粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70 至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由 10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9) 所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g)后，在第21天N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的稳态 药物动力学参数。

以下定义表10使用的缩写。

C_谷:在第21天(在稳态的施用间隔的末尾)即将施用前测定的血 浆浓度；AUC_T，即24小时的施用间隔内的稳态AUC(曲线下面积)， C_max,ss是指在稳态观测到的最大的分析物浓度。C_av定义为N-[5-(氨基 磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的 一甲磺酸盐一水合物在稳态的施用间隔期间平均血浆浓度，R-AUC是 指AUC的累积率，即AUC_T/AUC_0-24h、_第1天、R-C_max是指C_max的累积 率、即C_max,ss/C_{max、第1天}；t_1/2z如上文所定义

表10:

对于应用的三个剂量，在稳态所有的暴露测定呈剂量-成比例的增 加(C_谷、AUC_T、C_max,ss和C_av)(参见表10)。

对于AUC和C_max二者，所应用的所有剂量的累积率R非常相似， 是约5的因子(参见表10)。

三种剂量达到C_max,ss的时间相似(0.5–4.5h)。在稳态的峰-谷波动 范围为59和64%。

在单剂量应用后，消除半衰期在相同的范围内(82.6h(5mg)、68.6 h(25mg)和59.8h(100mg))。估计对于所有研究的剂量而言表观总清 除率(CL/F)是相似的(0.99–1.08L/h)。

实施例7的结果的总结:在稳态条件下，在根据实施例2、表2 中的配方中的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物(其中粒度分布优选 由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9) 定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、 100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表 面积低于0.3m²/g)的剂量的增加导致N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺暴露的成比例增加。通 常，预期在稳态的血浆浓度比相同剂量的单剂量施用后高约5倍，这 是半衰期和给药间隔的反映。稳态暴露的个体间差异相当低，如低变 异系数(例如对于最小或“谷”浓度和峰-谷波动)所揭示的那样。在稳态 的消除速度和末端半衰期与单剂量情况相当。

这些结果清楚地证实使用如上文所述的配方中的N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺 酸盐一水合物，其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30至210 μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低于1.0 m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200 至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g，每日一次 施用(或甚至更低频率地施用)足以达到治疗病毒性疾病、例如由一种 疱疹病毒或多种或疱疹病毒引起的感染的适合的血浆浓度。在一个另 外的人类实验中已显示施用400mg至600mg、且优选地约500mg 的本发明的甲磺酸盐一水合物的更高剂量也足以达到治疗病毒性疾 病、例如由一种疱疹病毒或多种或疱疹病毒引起的感染的适合的血浆 浓度。

附图描述

图1显示制粒实验后得到的X-射线粉末衍射的覆盖图；从顶部至 底部为:

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基) 苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基) 苯基]乙酰胺(游离碱),

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基) 苯基]乙酰胺，其为根据WO2006/103011、实施例5使用1当量甲磺 酸对游离碱进行制粒；

最低的曲线显示的是空白的制粒基质(blank granulation matrix)。

使用X-射线粉末衍射分析游离碱和甲磺酸盐一水合物的1:1(重 量/重量)混合物，作为游离碱与盐的比例的标准。该比例基于积分计 算，且显示该颗粒混合物具有含量8至12%的甲磺酸盐一水合物形式。

图2显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物与N-[5-(氨基磺酰 基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺 酸的混合物的造粒颗粒的X-射线粉末衍射谱的覆盖图，分别为在40℃ 封闭存储4周后(顶部)、在40℃封闭存储4天后(中间)和初始样品， 即N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯 基]乙酰胺一甲磺酸一水合物与N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸的混合物。

图3显示显微镜图像

A)游离碱形式，

B)结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物和

C)添加甲磺酸后的自发结晶的物质。

图4显示具有所示的氢桥的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑 -2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的X-射 线结构。图中显示吡啶基环(右侧底部)的氮原子是质子化的，且氢之 间形成氢桥，其质子化吡啶基环氮和甲磺酸阴离子的一个氧，且在所 述甲磺酸阴离子的另一个氧和水分子的氢之间形成了另一个氢桥，而 水分子的其他氢与另一个甲磺酸阴离子的氧形成氢桥。

图5显示具有5mg N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N- 甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的薄膜衣片剂的 X-射线粉末衍射谱，其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30 至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低 于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g，安慰 剂片剂的X-射线粉末衍射谱和N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物在25℃、24 个月后的X-射线粉末衍射谱。

图6显示具有25mg N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N- 甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的薄膜衣片剂的 X-射线粉末衍射谱，其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、30 至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积低 于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、 200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g，安慰 剂片剂的X-射线粉末衍射谱和N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物在25℃、24 个月后的X-射线粉末衍射谱。

图7显示具有100mg N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2- 基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的薄膜衣片 剂的X-射线粉末衍射谱，其中粒度分布优选由2至100μm的d(0.1)、 30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义，颗粒的比表面积 低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的 d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表面积低于0.3m²/g， 安慰剂片剂的X-射线粉末衍射谱和N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻 唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物在 25℃、24个月后的X-射线粉末衍射谱。

图8显示根据表7的六种不同片剂的溶出曲线。

图9显示含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物(其中粒度分布优选由 2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9) 定义，颗粒的比表面积低于1.0m²/g，且更优选由10至75μm的d(0.1)、 100至175μm的d(0.5)、200至350μm的d(0.9)所定义，颗粒的比表 面积低于0.3m²/g)的片剂的各单剂量(5mg–600mg)和AUC_∞之间的 关系(以N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶 基)苯基]乙酰胺测定)。