由聚四氟乙烯的多孔三维结构体制成的牙科植入物、血管植入物和组织植入物

摘要

要求保护的发明涉及医疗装置、特别是能够在植入物的制造中应用的装置，所述植入物用于软组织或血管组织的内置假体替换、心脏内科、血管外科、创伤科和矫形外科、牙科中的相应组织的替换。创建了聚四氟乙烯的多孔三维结构体，其特征在于提高的软组织向内生长能力，或者在第二实施方式中，其结合了提高软组织向内生长的能力和阻碍活组织细胞的沉积的性质。在要求保护的聚四氟乙烯多孔三维结构体的第一实施方式中，其包含开放的贯通孔和盲孔，所述盲孔均匀地分布在开放孔的整个内表面并与其连通，并且所述三维结构体由粒径为100微米至300微米的自由流动型聚四氟乙烯和粒径至多为20微米的约束流动型聚四氟乙烯乙烯的混合物制成。在要求保护的多孔三维结构体的第二实施方式中，三维体的至少一个表面设置有屏障层。另外，要求保护利用所要求保护的多孔结构体的牙科植入物、血管植入物和用于软组织置换整形术的组织植入物。

说明书

要求保护的发明涉及医疗装置，特别是涉及能够在植入物的制造中应用的装置，所述植入物用于软组织或血管组织的内置假体替换、心脏内科、血管外科、创伤科和矫形外科、牙科中的相应组织的替换。 

聚合物多孔三维结构体是已知的[1,2]。 

聚四氟乙烯多孔三维结构体[3]是已知的，其被制成三维体并被选作所要求保护的结构体的第一形式和第二形式的最接近的现有技术参考物。 

已知的多孔三维结构体的缺陷在于软组织的向内生长能力不足，缺乏对活组织细胞、特别是微生物体在其上沉积和以及向其中渗透的阻碍。 

所要求保护的牙科植入物的最接近现有技术参照物是[4]所述的植入物，该植入物包含用于形成牙科假体的桥基(abutment)和与骨组织接触的表面，其具有用于骨组织向内生长的生物相容性金属多孔区和用于齿龈软组织向内生长的头部，所述头部为安置在所述牙科假体的桥基与所述生物相容性金属多孔区之间的聚四氟乙烯多孔三维结构体的形式。 

所述已知植入物的缺陷在于齿龈组织向内生长能力的不足以及针对微生物体向骨与多孔金属区接触表面的区域的渗透的抵御不足，而这是造成植入物的移植长期化和某些情况下植入物的排斥的原因。 

与所要求保护的血管植入物最接近的是[5]中所述的植入物；其由具有给定直径的管状体形式的GORATEKS型多孔聚四氟乙烯制成。 

然而，如公司申请人(也是GORATEKS材料的制造商)所承认，所述已知的血管植入物会引起血细胞的沉积和血栓形成。 

所要求保护的植入物的最接近的现有技术参照物是[6]中所述的组织植入物，该组织植入物用于软组织(接受者的前腹壁)置换整形术，其由具有至多50μm至70μm的较大直径的微穿孔并且不具有中间无孔层的单组分聚四氟乙烯膜制成；由于优化整合到组织中，其相比具有尺寸为5μm至50μm的微穿孔的双组分植入物具有优势。 

所述已知组织植入物的缺陷在于对血液元件和软组织细胞的渗透性不足，导致其缓慢移植。 

所要求保护的发明的目标在于创建一种聚四氟乙烯多孔三维结构体，其特征在于提高的软组织向内生长能力，或者其结合了提高软组织向内生长的能力和阻碍活组织细胞的沉积的性质，此外还在于创建改进的牙科植入物、血管植入物和用于软组织置换整形术的组织植入物。 

在形式为三维体的聚四氟乙烯多孔三维结构体的第一实施方式中设定的任务出于以下事实而得到完成：该结构体包含开放的贯通孔(through pore)和盲孔，所述盲孔均匀地分布在开放孔的整个内表面并与其连通，并且所述结构体由粒径为100微米至300微米的自由流动型聚四氟乙烯和粒径至多为20微米的约束流动型聚四氟乙烯乙烯的混合物制成。 

优选的是，所述多孔结构体被制成具有尺寸在150μm至300μm随机分布的孔。 

优选的是，所述开放孔的累计体积大于所述盲孔的累计体积，并且盲孔的平均尺寸可以处于开放孔的平均尺寸的0.01至1.0的范围内。 

优选的是，所述三维体的至少一个表面设置有屏障层，在特别优选的实施方式中，该屏障层代表其中所有的孔均被制成盲孔的多孔聚四氟乙烯层。 

所述多孔结构体可以设置有增强元件，优选的是该增强元件处于以钛线编成或捻成的三维结构体。 

在形式为三维体的聚四氟乙烯多孔三维结构体的第二实施方式中设定的任务出于以下事实而得到完成：其包含开放的贯通孔和盲孔，所述盲孔均匀地分布在开放孔的整个内表面并与其连通，并且所述聚四氟乙烯多孔三维结构体由粒径为100微米至300微米的自由流动型聚四氟乙烯和粒径至多为20微米的约束流动型(constraint-flow)聚四氟乙烯乙烯的混合物制成，条件是所述三维体的至少一个表面设置有屏障层。 

在特别优选的实施方式中，所述屏障层代表其中所有的孔均体现为封闭的多孔聚四氟乙烯层。 

优选的是，所述多孔结构体被制成具有尺寸在150μm至300μm随机分布的孔。 

优选的是，所述开放孔的累计体积大于所述盲孔的累计体积，并且盲孔的平均尺寸可以处于开放孔的平均尺寸的0.01至1.0的范围内。 

所述多孔结构体可以设置有增强元件，优选的是该增强元件为以钛线编成或捻成 的三维结构体的形式。 

额外的盲孔以与开放孔连通的方式均匀分布于开放孔的内表面，这些盲孔的存在使得能够进一步增加植入物与组织的接触表面，从而刺激其生长并早在初期即增加粘附强度。这也可以通过使开放孔是在所有方向的贯通孔而得以促进，从而消除血液沿任何方向流经结构体的阻碍并且使得能够将该流动安排为最为自然的方式，这也增强了对生长中的组织的营养供给并减小退缩(recession)的可能性。 

开放孔与盲孔的累积体积比大于1的多孔结构体的实施方式使得能够在组织与多孔结构的接触表面得到额外增加的情况下将该结构体对血流的阻挡保持得较低。 

所述盲孔的平均尺寸为所述开放孔的平均尺寸的0.01至1.0，从而确保提高的毛细血管压力，首先促进了血流流体力学的改善，并由此对生长中的组织更好的营养供给。 

同时应该注意，对于某些应用而言，所要求保护的多孔结构体的强度可能不足。对于这些应用情形，可以为其设置增强元件，其优选为以钛线编成或捻成的三维结构体的形式。此类具有增强元件的结构体对所要求保护的多孔结构体的性质(在组织与多孔结构体接触表面额外增加的情况下结构体对血流的低阻挡、早至初期的粘附强度的增加、不阻碍血流通过结构体的)没有影响，其借助于增加多孔结构体的强度并额外提供在缝合组织时缝合材料牢固衔接的机会(例如，齿龈与多孔结构体)。 

对于牙科植入物设定的任务由于用于齿龈软组织向内生长的头部由所要求保护的三维结构体制成而得以完成，所述牙科植入物包括用于形成牙科假体的桥基并且与骨组织表面的接触，其具有用于骨组织向内生长的生物相容性金属多孔区和用于齿龈软组织向内生长的头部，所述头部为安置在所述牙科假体的桥基与所述生物相容性金属多孔区之间的聚四氟乙烯多孔三维结构体的形式。 

用于齿龈软组织向内生长的头部的高度对应于齿龈软组织的厚度。这可以由以下事实得以解释：发生上皮细胞向所述聚四氟乙烯头部的多孔三维结构体内的完全向内生长，且形成了植入物与软组织的密闭连接，从而创建了对于病原性微生物从口腔渗透至植入区域内的可靠屏障，并且有助于坐落在下颌骨上的所述植入物更牢固的固定和强度。 

对于由具有给定直径的管状体形式的多孔聚四氟乙烯制成的血管植入物设定的任务由于以下事实而得以完成：指定的材料是第二实施方式中要求保护的多孔三维结 构体，并且设置有屏障层的表面是管状体的内表面。 

对于聚四氟乙烯制成的用于软组织置换整形术的组织植入物设定的任务由于以下事实而得以完成：其由第一实施方式或第二实施方式所要求保护的多孔三维结构体制成。 

所要求保护的发明的实质由非限制性附图进行说明，其中： 

图1、2分别说明了多孔结构体的第一和第二实施方式； 

图3是比例为1000:1的所要求保护的多孔结构体的片段的截面图，其中，Di：开放孔的平均尺寸，di：封端孔(dead-end pore)的平均尺寸； 

图4示意性说明了具有所要求保护的多孔三维结构体的牙科植入物的一般视图，图5示意性说明了血管植入物的横截面，该血管植入物体现为如第二实施方式所要求保护的多孔三维结构体的圆柱体的形式； 

图6说明了在将牙科植入物从临床研究过程中的实验动物的下颌取出后的牙科植入物，放大率：×6.3； 

图7A至7G显示了组织学试样的显微照片，说明了齿龈组织与多孔聚四氟乙烯的相互作用，放大率：A-×50，B-×100，C、D-×400。 

多孔结构体1基于要求(例如，接骨术)而体现为各种尺寸和形状(见图1-2)。关键因素是三维度和可公度性(commensurability)(即结构体在三个轴的尺寸应具有相同的维度)以及不存在处在血流路径上的形式为芯或基质的不可渗透性屏障。结构体的所有开放孔2都是贯穿且同向的。另外，盲孔3(见图3)开放至孔2的内表面。盲孔3的平均尺寸(di)是开放孔2的平均尺寸(Di)的0.01至1.0。该种类的结构体可以通过各种技术获得，例如通过使聚合物溶液发泡和热固定。获得所述结构体的另一选择是将聚合物粉末压缩和烧结。通过以下方式实现了开放孔2表面上的封端孔3的形成及其尺寸和体积的比例：调节制造工艺的特性，和调节制成所要求保护的多孔结构体的自由流动型聚四氟乙烯(颗粒尺寸为100微米至300微米)和约束流动型聚四氟乙烯(颗粒尺寸为最大20微米)的量之比。 

所要求保护的多孔结构体的第二实施方式如图2所示，且区别在于屏障层4的存在，在该实例中屏障层4处于结构体1的上表面上。屏障层4是其中所有孔均为封闭的多孔聚四氟乙烯层。这类化合物例如在通过压缩和烧结聚合物粉末的方法来制造结构体的过程中形成。其形成于结构体的上表面上和下表面上，该结构体可以水平分割 为两个产品，每一个都具有屏障层。必要时，可以将屏障层从结构体的一个表面或两个表面除去。 

如图1和2中的实例所示，所要求保护的多孔结构体设置有增强元件，其形式为以例如钛线编织的三维结构体5。 

所要求保护的牙科植入物的实施形式之一如图4所示。牙科植入物由如钛等生物相容性材料制成，且形状为具有近端和远端的圆柱体。在本说明的范围内，术语“近”是指“在植入期间朝向下颌骨中的洞”，而术语“远”是指“在植入期间朝向口腔”。所提出的牙科植入物含有生物相容性金属区，该生物相容性金属区与骨组织接触并且代表了圆柱体形状的三维多孔结构体6，所述结构体在近端以半球形式圆化体(rounding)。三维多孔结构体6利用例如流体静压法[7]以钛粉末制造，由钛海绵形成，并压至框架7上。牙科植入物具有用于齿龈软组织向内生长的头部8，该头部8被制成位于金属三维多孔结构体6与用于形成牙科假体的桥基9之间的箍圈(collar)形式。在本实例中，头部8由如第二实施方式中所要求保护的聚四氟乙烯多孔三维结构体1制造。该结构体被定位来使得作为屏障层4的表面是头部8的上表面。在将此类植入物安置于下颌的适当槽位后，将齿龈软组织修剪至头部8的末端，并且其上表面(屏障层4)不会允许微生物渗透到头部内侧并进而到达金属三维多孔结构体6，并且创建了其中的骨组织向内生长的屏障。 

本发明所要求保护的具有增强元件的多孔结构体的实施方式使得能够将多孔结构体在植入物上额外加固、安排血流沿解剖学方向通过孔、增加组织与多孔结构体的粘附强度。在海绵状骨组织向内生长至金属三维多孔结构体6的孔内并且齿龈组织向内生长至多孔三维结构体的头部8的孔内以及植入物经可靠地固定之后，将牙科假体安装在桥基9上(例如，螺栓或带螺纹箍圈)。 

本发明中所要求保护的血管植入物的实施形式之一如图5所示。要求保护的植入物体现为具有给定直径的管状体的形式。制成血管植入物的材料是第二实施方式中所要求保护的多孔三维结构体，而且，设置有屏障层的表面是管状体的内表面。多孔结构体的材料具有完全的生物相容性的特点。当通过已知方式将植入物安置在受损的血管内时，多孔外表面抵靠着血管内表面紧密地适配。如上文所述的情形中那样，要求保护的多孔结构体确保了血管内壁的细胞向多孔结构体的植入。同时，植入物的内表面(屏障层4)防止血液元素在其上的沉积，并防止动脉硬化斑块和血栓的形成。 

本发明中要求保护的用于软组织置换整形术的组织植入物可以以图1或2所示的结构体的形式来制造。在此，多孔结构体被设为大致与在随后的手术期间被去除的区域相对应的形状和尺寸，且其基于X射线照片而确定。然后在切开软组织后，将受损的区域移除；将多孔结构体植入并固定。将伤口多层缝合。 

所要求保护的技术结果的实现通过处于临床试验过程中的牙科植入物的实例而得以验证。对两只3岁和4岁体重各为25kg和30kg的杂种狗进行研究。狗是健康的；其口腔没有炎症迹象。从伦理委员会获得了进行所述手术的相关许可。 

在对手术视野进行全麻的情况下，在切除齿龈软组织后，使上颌和下颌的区域中的植入位点显露。在植入床内植入7颗牙科植入物。被制成环绕植入物的颈部的本发明所述的多孔结构体的环形式的头部，通过分开缝合固定于齿龈组织。 

在实验开始后50天，在手术室条件和全麻下将3颗植入物取出。对3颗牙科植入物进行宏观和微观检查。在其移除过程中，牢固地固定在环绕植入物颈部的聚四氟乙烯环区域的软组织碎片与所述植入物一起被移除。与该环粘结的组织的体积在较大范围内不同。在所研究的样品之一中，环的轮廓可见，在另一样品中，相邻组织10的厚度超过了环的厚度约2倍(图6)。植入物的其余片段不带有组织。 

齿龈组织与所要求保护的多孔结构体的相互作用的结果如图7A-7G中所示的组织学制备物的纤维照片所说明，其中的数字表示：1–聚四氟乙烯(不发现着色剂)，2–纤维结缔组织，3–多层扁平非鳞状上皮。显微照片以下列放大率制成：A-×50；B–×100；C、D–×400。 

组织学检查确证，致密纤维结缔组织与牙颈部周围的环相互作用。其邻接环的表面并深入至制成环的材料的孔内(图7A、7B)。在用苏木精和曙红染色的组织学制备物上，在较大放大率时能清楚地看到胶原纤维束以及大量的成纤维细胞(图7C)。在所研究的样品中，揭示出与牙科植入物的聚四氟乙烯插入物相互作用的多层非鳞状上皮片段的存在(图7D)。 

在齿龈组织的植入后，总会发展出反应性炎症。在组织学检查时，在所研究的样品之一中保留了活性炎症过程的迹象。从各方面看，其原因在于从口腔经所要求保护的多孔结构体的第一实施方式的开放孔表面渗透的微生物体。本发明中要求保护的多孔结构体的第二实施方式的应用消除了微生物体从环境的渗透，并因此消除了炎性过程的发生，这是由于实施了形式为其中所有的孔均体现为封闭的屏障层的上表面。 

所要求保护的设计的多孔结构体在心脏内科、血管外科、创伤科和矫形外科、牙科中的应用使得能够增加再生组织与植入物的特定接触表面、增加向内生长组织的特性、加速组织向内生长至结构体内以及减小退缩的可能性和患者的恢复时间。 

参考文献 

1.WO2005/107829，于2005年11月17日公开 

2.US20050112397，于2005年5月26日公开 

3.WO97/24084，于1997年7月10日公开 

4.WO2010/139041，于2010年12月9日公开 

5.美国专利第76911141号，于2010年4月6日公开 

6.A.Medvedev Comparative evaluation of polypropylene and polytetrafluoroethylene implants during the planned removal of groin hernia.论文摘要，2009 

7.Vityaz P.A等，Porous powder materials and the products thereof.Minsk,"Vysheyshaya Shkola"(Higher School),1987,第115页 。