顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用

摘要

本发明公开了一种顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用，所述合成方法是以3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸为原料，依次经过甲基化、还原、氧化、缩合、脱羧和脱甲基反应最终合成顺式苯烯莫德，所制备出的高纯度产品顺式苯烯莫德纯度达95-99%，能够在反式苯烯莫德的合成中作为标准品用于检测顺式苯烯莫德的含量；克服了现有技术中因顺式苯烯莫德含量低、性质不稳定而难以分离的缺点，并且建立了反式苯烯莫德制备过程中的一种重要杂质的分析与检测方法。本发明适用于顺式苯烯莫德的合成，所制产品用于在反式苯烯莫德合成过程中作为标准品，用于顺式苯烯莫德的含量检测。

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种二苯乙烯类化合物的合成及应用，具体地说是一种顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用。

背景技术

化学合成药的原药和制剂中杂质的毒性，尤其是遗传性毒性，是影响药物安全性的重要因素。药物中的杂质多数具有潜在的生物活性，药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中存在的杂质有很大关系。有些杂质可与药品相互作用，直接影响药物安全性和有效性，甚至产生毒性作用。药物杂质的控制对于保证药物的效能，降低药物的不良反应起着关键性的作用。杂质的研究是药物研究的重要方面，它贯穿于整个药物研究的始终。药物中的杂质能否得到合理、有效的控制，直接关系到药物的质量可控性与安全性。

苯烯莫德（Benvitimod）是新一代消炎药物，可用于治疗多种重大自身免疫性疾病，如牛皮癣、湿疹、发浓性结肠炎和多种过敏性疾病。苯烯莫德为二苯乙烯类化合物，包含顺反异构体，反式苯烯莫德具有较强的生理活性，且物理化学性质稳定，而顺式苯烯莫德主要为反式苯烯莫德合成过程中的副产物，传统的合成苯烯莫德的方法如Wittig反应中顺式异构体杂质是不可避免的。

作为反式苯烯莫德合成中的主要杂质，不管是进行药物检测，还是反应过程中的监测，顺式苯烯莫德的合成与分析方法的确立具有很重要的意义。传统的苯烯莫德合成方法中该杂质的含量非常低，且顺式化合物性质极其不稳定，易转化成反式结构，所以按照之前的合成方法，该顺式化合物很难分离出来。其合成方法在之前的文献中没有报道过。因此，寻找一条顺式苯烯莫德的合成途径至关重要。

顺式二苯乙烯类化合物的合成方法，在现有技术中，已经有很多报道，但是，现有技术中合成顺式产物的方法反应原料和试剂来源困难，所使用的催化剂比较昂贵，成本较高，操作困难，不利于大规模生产，例如：

①Gaukroger K, John A. Hadfield. Novel syntheses of cis and trans isomers of combretastatin A-4[J].J. Org. Chem, 2001, (66): 8135-8138，以取代的苯乙烯基溴及取代的苯硼酸为原料，在钯催化下的Suzuki偶联反应，得到顺式化合物，反应过程如下式：

该方法产率高且结构的选择性好，但反应原料来源困难，催化剂比较昂贵，限制了该方法的使用。

②Felix N, Ngassa, Erick A, Lindsey, Brandon E, Haines.The first Cu- and amine-free Sonogashira-type cross-coupling in the C-6 -alkynylation of protected 2’-deoxyadenosine [J]. Tetrahedron Letters, 2009,(65): 4085-4091，采用取代的苯乙炔易被催化剂Pd/CaCO₃,Fe₂(CO)₉,Pd(OAc)₂等催化还原生产顺式化合物。反应过程如下式：

该方法优点是炔烃在催化剂作用下立体专一性还原,克服了Wittig反应中的顺反异构现象，但由于反应需要在-78℃下，不利于操作，并且试剂来源困难，价格较高，增加成本，不利于大规模生产。

③Belluci G, Chiappe C, Moro G Lo. Crown ether catalyzed stereospecific synthesis of Z-and E-stilbenes by Wittig reaction in a solid-liquid two-phases system[J].Tetrahedron Letters, 1996, (37): 4225-4228，采用Pd(PPh₃)₄作为催化剂，有机锌试剂与卤化物偶合生成顺式化合物， 反应过程如下式：

该方法的优点是选择性好，得到顺式收率高；不足之处是操作困难，催化剂价格昂贵。

    ④王志新，张学景，周玥，邹永顺、反式—3，4’，5三羟基二苯乙烯的合成.中国药学，2005,14(4)；204-208，报道了将反式化合物溶解在DMSO中，配成一定浓度的溶液，在365nm紫外照射下反应，转换为顺式化合物，反应过程见下式： 

  但该方法对溶液浓度配制、反应时间要求比较严格。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种顺式苯烯莫德的合成方法，以3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸为原料，依次经过甲基化、还原、氧化、缩合、脱羧和脱甲基反应最终合成顺式苯烯莫德，所制备出的顺式苯烯莫德纯度达95-99%；

本发明的另外一个目的，是提供上述方法所制顺式苯烯莫德的一种应用，它能够在反式苯烯莫德的合成中作为标准品，用于检测顺式苯烯莫德的含量；克服了现有技术中因顺式苯烯莫德含量低、性质不稳定而难以分离的缺点，并且建立了反式苯烯莫德制备过程中的一种重要杂质的分析与检测方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

一种顺式苯烯莫德的合成方法，它以3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸为原料，依次经过甲基化反应合成3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸酯，还原反应合成3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，氧化反应合成3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，缩合反应合成3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸，脱羧反应合成3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯，最后经过脱甲基反应合成顺式苯烯莫德。

作为本发明的一种限定，上述合成方法的反应路线如下：

。

作为上述限定的进一步限定，所述合成方法按照以下步骤顺序进行：

（1）甲基化反应

将3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸、无水碳酸钾以摩尔比1：3～5混合，加入到DMF中，在室温下搅拌；然后，在冰盐浴的冷却下，缓慢滴加碘甲烷；滴加完毕后升至室温，反应2-3h；反应完毕后加水搅拌，乙酸乙酯萃取，浓缩，得3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸酯，收率为90-95%，纯度为95-99%；其中：

3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸与碘甲烷的摩尔比为1：3～5；

3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸与DMF的重量体积比为1：20～30g/mL；

（2）还原反应

将四氢呋喃、摩尔比为1：4～6的3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸酯与硼氢化钠室温混合搅拌，加热至回流，缓慢滴加甲醇，反应4～6h后，加水3～5L搅拌，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得白色固体，即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，收率为94-98%，纯度为95-99%；其中：

3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸酯、甲醇与四氢呋喃的用量比为1：1～3：10～20g/mL/mL；

（3）氧化反应

将3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇、DMSO和醋酸酐混合搅拌，室温反应2-3h后，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，收率为90-95%，纯度为95-99%；其中：

3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇、DMSO与醋酸酐的用量比为1：10～15：2～3g/mL/mL；

本发明采用DMSO为氧化剂，反应条件温和，操作安全简单，收率较高。

本发明采用了多种氧化剂进行试验，但是，采用PCC、CrO3/浓硫酸和Collins试剂，因为毒性较大，危害环境和实验者，并且反应过程中粘壁严重，反应不完全，后处理十分困难；采用重铬酸钾作为氧化剂时，由于氧化性较强，所形成的相应醛产物较少，直接被氧化成酸；采用活性二氧化锰、异丙醇铝作为氧化剂时，收率较低，后处理较困难；由此可见，并不是现有技术中所有的能够将醇氧化成醛的氧化剂都能够用于本发明中，并且其用量对反应结果影响也很大，采用3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇、DMSO与醋酸酐的重量体积比为1：10～15：2～3g/mL/mL，超出比例上限DMSO和醋酸酐过量，在后处理过程中难以除干净，增加后处理的困难，浪费试剂，超出比例下限会产生反应不完全的现象，并且收率较低。

（4）缩合反应

将摩尔比为1：1的3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛和苯乙酸混合，加入醋酸酐中，搅拌溶解，加入醋酸钠，加热升温至135℃，反应6-8h后，降至室温后加稀酸调节pH为2-3，乙酸乙酯萃取，浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7～8，搅拌2-3h后，二氯甲烷萃取，水相加稀盐酸调pH为2～3，过滤黄色固体，即3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸，收率为94-98%，纯度为80-85%；其中：

3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与醋酸钠的摩尔比为1：2～4；

3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与醋酸酐的重量/体积比为1：20～30g/mL；

此步骤为本发明的关键步骤，控制好顺式产物的比例尤为关键，本发明所提供的反应条件使得顺式产物的含量最大化，并且保证收率较高。

现有技术中大都采用甲苯为溶剂，加入少量的醋酸酐，在110℃下回流反应，但是采用甲苯为溶剂，收率较低为60-90%，本发明中采用醋酸酐为溶剂，收率可达94%以上。

本发明采用无水醋酸钠为碱性催化剂，后处理简单易行，收率较高。

本发明采用了多种碱性催化剂进行试验，但是，采用三乙胺作为碱性催化剂时，收率较低；采用无水碳酸钾和无水氟化钾，反应过程中粘壁严重，反应液为黑色黏胶状液体，后处理十分困难；采用无水醋酸钾为碱性催化剂时，虽然后处理相对简单，但是收率较低；由此可见，并不是现有技术中所有的碱性催化剂都能够用于本发明中，并且其用量对反应结果影响也很大，采用3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与醋酸钠的的摩尔比为1：2-4，3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与醋酸酐的重量体积比为1g：20～30mL时，反应完全，收率较高。超出比例上限醋酸酐过量，在后处理过程中难以除干净，增加后处理的困难，浪费试剂；超出比例下限反应不完全，收率较低。

（5）脱羧反应

将摩尔比为1：6～8的3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸和铜粉加入到喹啉中，180℃反应3-5h后，降至室温，加乙酸乙酯搅拌，过滤，滤液用稀盐酸洗涤至水层无色，水相再用乙酸乙酯反相萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤至中性，旋干，即得3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯，收率为90-95%，纯度为75-80%；其中：

3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸与喹啉的重量/体积比为1：15～20g/mL；

控制好顺式产物不被转化为稳定的反式产物，是本步骤的关键，因此反应摩尔比、温度、反应时间及后处理等因素的控制非常重要。

传统的脱羧方法为210-230℃反应，但是高温容易加剧顺式苯烯莫德的反转，最终以反式苯烯莫德为主，因此，本发明在使用较佳的脱羧试剂铜粉和喹啉的基础上，严格控制反应温度，最终使得顺式苯烯莫德的含量为75-80%。

本发明采用铜粉和喹啉为脱羧试剂，后处理简单易行，收率较高。

本发明采用了多种脱羧试剂进行试验，但是，采用醋酸和硫酸在110℃下回流反应，收率比较低；采用氯化钠和DMSO在180℃下脱羧，或者DMSO和水在回流条件下脱羧时，后处理时DMSO很难蒸除干净，并且收率也不高；采用60%硫酸回流条件下脱羧，收率较低；采用浓盐酸在室温条件下脱羧，温和条件难以脱羧，收率较低；采用对甲苯磺酸和水在100℃下反应，毒性较大，并且收率也不高；采用氯化锂、DMSO和水在130℃下反应，氯化锂价格昂贵，成本较高，而且后处理时DMSO难以除去；由此可见，并不是现有技术中所有的脱羧试剂都能够用于本发明中，并且其用量对反应结果影响也很大，采用3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸和铜粉的摩尔比为1：6-8，3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸与喹啉的重量/体积比为1g：15-20mL，超出比例上限铜粉和喹啉过量，后处理难以将其除干净，增加后处理的困难，浪费试剂，超出比例下限则反应不完全，收率较低。

（6）脱甲基反应

    将3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯置于甲苯中，冰浴中搅拌，降温至0℃，溶解后缓慢加入N,N-二甲基苯胺，分批加入无水三氯化铝，搅拌0.5h后，升至室温，加热至100℃反应2-3h后，降温至60℃，趁热分出甲苯层，向水相中加入稀盐酸搅拌调节pH值为2-3，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩，即得目标产品顺式苯烯莫德，收率为92-98%，纯度70-80%，经分离后收率为65-75%，纯度为95-99%；其中： 

3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯与甲苯的重量/体积比为为1：15～20g/mL；

3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯与N,N-二甲基苯胺、无水三氯化铝的摩尔比为1：5～7：5～7。

通常的脱甲基方法为110℃下回流反应，温度过高，容易加剧顺式苯烯莫德的反转，最终以反式苯烯莫德为主，因此，本发明在选择较佳的脱甲基试剂N,N-二甲基苯胺和无水三氯化铝的基础上，严格控制反应物之间的配比和反应温度，最终使得顺式苯烯莫德的含量为70-80%，经分离后纯度高达95-99%。

本发明采用N,N-二甲基苯胺、无水三氯化铝为脱甲基试剂，操作简单，收率较高。

本发明采用了多种脱甲基试剂进行试验，但是，采用必定盐酸盐和吡啶氢溴酸盐作为脱甲基试剂，毒性较大，危害环境和实验者，并且反应温度较高，产物构型基本为反式构型；采用BBr₃/二氯甲烷作为脱甲基试剂时，由于BBr₃极易挥发，必须在低温-70～80℃滴加，反应条件苛刻，操作困难；采用三甲基硅烷作为脱甲基试剂时，由于三甲基硅烷容易挥发，不易存储，操作比较困难，并且收率较低；采用浓HI溶液作为脱甲基试剂时，增加成本，并且收率也不高；采用40%HBr/醋酸作为脱甲基试剂时，收率较低；采用十二烷基硫醇钠/DMF作为脱甲基试剂时，需在190℃反应，反应温度较高，产物基本为反式构型；由此可见，并不是现有技术中所有的脱甲基试剂都能够用于本发明中，并且其用量对反应结果影响也很大，采用3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯与甲苯的重量/体积比为为1g：15-20mL；3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯与N,N-二甲基苯胺、无水三氯化铝的反应摩尔比为1：5～7：5～7。超出比例上限则增加后处理的难度，且浪费试剂，超出比例下限则反应不完全，收率较低。

本发明还提供了上述合成方法所制顺式苯烯莫德的一种应用，它能够在反式苯烯莫德的合成中作为标准品，用于检测顺式苯烯莫德的含量。

作为本发明的一种限定，检测顺式苯烯莫德的含量是采用HPLC的方法：色谱柱为 Nucleosil 5 C18；柱温为20℃；检测波长为318nm；流动相由体积比为50 ：50的乙腈和水组成；流速为0.6mL/min，进样量为5μL。

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：

本发明以3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸为原料，依次经过甲基化、还原、氧化、缩合、脱羧和脱甲基反应最终合成顺式苯烯莫德，所制备出的顺式苯烯莫德纯度达95-99%；制备出的高纯度产品，能够在反式苯烯莫德的合成中作为标准品，用于检测顺式苯烯莫德的含量。本发明的合成方法克服了现有技术中因顺式苯烯莫德含量低、性质不稳定而难以分离的缺点，并且建立了反式苯烯莫德制备过程中的一种重要杂质的分析与检测方法。

本发明适用于顺式苯烯莫德的合成，所制产品用于在反式苯烯莫德合成过程中作为标准品，用于顺式苯烯莫德的含量检测。

本发明下面将结合说明书附图与具体实施例作进一步详细说明。

附图说明

图1为本发明实施例1中顺式苯烯莫德的¹HNMR图；

图2为本发明实施例1中反式苯烯莫德的¹HNMR图；

图3为本发明实施例1中顺式苯烯莫德的HPLC图；

图4为本发明实施例1中反式苯烯莫德的HPLC图；

图5为本发明实施例1中顺反苯烯莫德混合物的HPLC图。

具体实施方式

实施例１   一种顺式苯烯莫德的合成方法及所制顺式苯烯莫德的应用

该顺式苯烯莫德的合成方法，按照以下路线进行反应：

具体制备过程按照以下步骤顺序进行：

（1）甲基化反应

将195.12g（1mol）的3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸、414.57g（3mol）无水碳酸钾混合后加入5000ml的DMF，在室温下搅拌，然后在冰盐浴的冷却下，缓慢滴加425.85g（3mol）的碘甲烷，滴加完毕后升至室温，反应2h，反应完毕后加水搅拌，乙酸乙酯萃取，浓缩，得3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸酯；收率为93%，纯度为99%。

（2）还原反应

将3000ml的四氢呋喃与240g（1mol）的3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸酯、151.40g（4mol）的硼氢化钠室温混合搅拌，加热至回流，缓慢滴加400ml的甲醇，反应4h后，加3L水搅拌，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得白色固体，得3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇；收率为96%，纯度为99%。

（3）氧化反应

将212g（1mol）的3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇、800ml的DMSO和500ml的醋酸酐混合搅拌，室温反应2h后，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；收率为94%，纯度为99%。

（4）缩合反应

将209.18g（1mol）的3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛和136.15g（1mol）的苯乙酸的混合物加入5000ml的醋酸酐中，搅拌溶解，加入246.09g醋酸钠，加热升温至135℃，反应6h后，降至室温后加稀酸调节pH为2，乙酸乙酯萃取，浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7，搅拌2h后，二氯甲烷萃取，水相加稀盐酸调pH为2，过滤黄色固体，即得3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸；收率为96%，纯度为80%。

（5）脱羧反应

将327g（1mol）的3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸和384g（6mol）的铜粉加入到5000ml的喹啉中，180℃反应3h后，降至室温，加乙酸乙酯搅拌，过滤，滤液用稀盐酸洗涤至水层无色，水相再用乙酸乙酯反相萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤至中性，旋干即得3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯；收率为92%，纯度为77%。

（6）脱甲基反应

将282.32g（1mol）的3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯置于4000ml的甲苯中，冰浴中搅拌，降温至0℃，溶解后缓慢加入605.9g（5mol）的N,N-二甲基苯胺，分批加入666.7g（5mol）的无水三氯化铝，搅拌0.5h后，升至室温，加热至100℃反应2h后，降温至60℃，趁热分出甲苯层，向水相中加入稀盐酸搅拌调节pH值为2，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩，即得顺式苯烯莫德；粗品收率为95%，纯度为74%。后经过柱层析进行分离，采用300-400目的硅胶，分离得顺式苯烯莫德纯品，收率为68%，纯度为98.5%。所制得的顺式苯烯莫德的核磁图如图1所示，核磁数据如下：

¹H NMR (CDCl₃, 500 Hz, δ: ppm), 7.255 (m, 5H), 6.558 (d, 1H), 6.402 (d, 1H), 6.218 (s, 2H), 4.872 (s, 2H), 3.423 (m, 1H), 1.359 (q, 6H)。偶合常数J=12。

反式苯烯莫德的核磁图如图2所示，核磁数据如下：

¹H NMR (CDCl₃, 500 Hz, δ: ppm), 7.477 (d, 2H), 7.360 (t, 2H), 6.969 (q, 2H), 6.501 (s, 1H), 4.722 (s, 2H), 3.486 (m, 1H), 1.380 (t, 6H)。偶合常数J=16。

顺式苯烯莫德纯品的HPLC条件：色谱柱为 Nucleosil 5 C18；柱温为20℃；检测波长为318nm；流动相由体积比为50 ：50的乙腈和水组成；流速为0.6mL/min，进样量为5μL；顺式苯烯莫德在保留时间为18.423min出峰，含量为96.39%，见附图3。反式苯烯莫德在保留时间为17.630min出峰，含量为99.8%，见附图4。两者混合后，反式苯烯莫德在保留时间为17.664min出峰，顺式苯烯莫德在保留时间为18.458min出峰，见附图5。

检测制备出的顺式苯烯莫德的稳定性和探究其贮存条件，进行了以下稳定性考察实验：

1、按照药典进行的稳定性实验（中国药典2010版）

注：上表中的值为顺式苯烯莫德的含量（%）。

2、光照条件实验

注：上表中的值为顺式苯烯莫德的含量（%）。

3、温度条件实验

注：上表中的值为顺式苯烯莫德的含量（%），且在避光条件下贮存。

4、长期稳定性实验

注：上表中的值为顺式苯烯莫德的含量（%），且在避光条件下贮存。

根据上述试验可知，本实施例所制得的顺式苯烯莫德具有稳定性，制得的顺式苯烯莫德的贮存条件应为：0℃以下，避光保存。

实施例2-6    顺式苯烯莫德的合成方法

实施例2-6分别为一种顺式苯烯莫德的合成方法，其合成过程与实施例1相似，不同之处仅在于其中所涉及的技术参数，具体如下表所示：

实施例7    条件试验

本实施例对实施例1-6中的技术参数进行了选择性的筛选，发现所用试剂的类型与用量对反应影响很大。

1、反应步骤（3）中的氧化剂及其用量进行了选择，并不是现有技术中所有的氧化剂都能够使其条件温和的反应，并且收率较高，具体内容见下表：

最终确定DMSO/醋酸酐为氧化剂，后对其用量进行试验，发现两者的配比关系与用量对反应的影响因素较大，具体如下表所示：

从上表中可以看出，采用3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇、DMSO与醋酸酐的重量体积比为1：10～15：2～3g/mL/mL，超出比例上限DMSO和醋酸酐过量，在后处理过程中难以除干净，增加后处理的困难，浪费试剂，超出比例下限会产生反应不完全的现象，并且收率较低。

2、对缩合反应所使用的碱性催化剂进行选择，并不是现有技术中所有的碱性催化剂都能够使其条件温和的反应，并且收率较高，具体内容见下表：

从上表中可以看出，选择无水醋酸钠作为缩合反应中的碱性催化剂，后处理相对简单，且反应收率较高。

最终确定无水醋酸钠为碱性催化剂，后对其用量进行试验，发现两者的配比关系与用量对反应的影响因素较大，具体如下表所示：

从上表中可以看出，从上表中可以看出，采用3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与醋酸钠的的摩尔比为1：2-4，3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与醋酸酐的重量体积比为1g：20～30mL时，反应完全，收率较高。超出比例上限醋酸酐过量，在后处理过程中难以除干净，增加后处理的困难，浪费试剂；超出比例下限反应不完全，收率较低。

同时还对反应温度和反应时间进行了选择，具体如下表所示：

从上表中可以看出，缩合反应的反应温度选择135℃可到达较高的反应收率，且顺式产物的含量也较高。

从上表中可以看出，缩合反应的反应时间选择6-8h可到达较高的反应收率，且顺式产物的含量也较高。

3、对脱羧反应所使用的脱羧试剂进行选择，并不是现有技术中所有的脱羧试剂都能够使其条件温和的反应，并且收率较高，具体内容见下表：

从上表中可以看出，脱羧反应的试剂选择铜粉/喹啉可到达较高的反应收率且后处理简单。

最终确定铜粉/喹啉为脱羧试剂，后对其用量进行试验，发现两者的配比关系与用量对反应的影响因素较大，具体如下表所示：

从上表中可以看出，从上表中可以看出，采用3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸和铜粉的摩尔比为1：6-8，3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯酸与喹啉的重量/体积比为1g：15-20mL，超出比例上限铜粉和喹啉过量，后处理难以将其除干净，增加后处理的困难，浪费试剂，超出比例下限则反应不完全，收率较低。

同时还对反应温度和反应时间进行了选择，具体如下表所示：

 

从上表中可以看出，脱羧反应的反应温度选择180℃可到达较高的反应收率，且顺式产物的含量也较高。

从上表中可以看出，脱羧反应的反应时间选择3-5h可到达较高的反应收率，且顺式产物的含量也较高。

4、对脱甲基反应所使用的脱甲基试剂进行选择，并不是现有技术中所有的脱甲基试剂都能够使其条件温和的反应，并且收率较高，具体内容见下表：

从上表中可以看出，脱甲基试剂选择N,N-二甲基苯胺/无水AlCl₃可到达较高的反应收率，操作简单，且顺式产物的含量也较高。

最终确定N,N-二甲基苯胺/无水AlCl₃为脱甲基试剂，后对其用量进行试验，发现两者的配比关系与用量对反应的影响因素较大，具体如下表所示：

从上表中可以看出，从上表中可以看出，采用3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯与甲苯的重量/体积比为为1g：15-20mL；3, 5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯与N,N-二甲基苯胺、无水三氯化铝的反应摩尔比为1：5～7：5～7。超出比例上限则增加后处理的难度，且浪费试剂，超出比例下限则反应不完全，收率较低。

同时还对反应温度和反应时间进行了选择，具体如下表所示：

从上表中可以看出，脱甲基反应的反应温度选择100℃可到达较高的反应收率，且顺式产物的含量也较高。

从上表中可以看出，脱甲基反应的反应时间选择6-8h可到达较高的反应收率，且顺式产物的含量也较高。

5、对顺式苯烯莫德的HPLC方法进行了条件试验，最终确定：色谱柱为 Nucleosil 5 C18；柱温为20℃；检测波长为318nm；流动相由体积比为50 ：50的乙腈和水组成；流速为0.6mL/min，进样量为5μL。

在配制检测溶液时，如果采用甲醇配样，由于顺式产物在甲醇中十分不稳定，在很短时间内即可转化成反式产物，而如果用乙腈/水配样时，则顺式产物相对稳定，因此选择乙腈/水作为流动相确保检测的结果更佳准确。

具体筛选过程如下：

从上表中可以看出，顺反式苯烯莫德HPLC分离条件选择乙腈/水=50：50，流速0.6mL/min，可达到顺反苯烯莫德较好的分离。