一种合成6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的方法

摘要

本发明公开了一种合成6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的方法，以6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌为原料，以过氧乙酸为氧化剂，氯仿为溶剂，反应温度30℃，结束后对产物进行洗涤纯化即可。与现有技术相比，本发明的合成6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮方法具有的突出优点包括：采用廉价、低浓度的过氧乙酸为氧化剂，该反应得率高，选择性强，操作简单，制备成本低，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效益。

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种合成6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的方法。

背景技术

醌类化合物是一类广泛存在于自然界的天然有机化合物，除可用于染料工业外，其生物活性在药学和医学领域都具有广泛的应用。醌类化合物的分子内具有不饱和的环己二酮结构，具有容易发生氧化还原的特性，是生物代谢过程中电子传递的重要连接物，这使其具有多种生物活性，有着广泛的药理作用。目前，以月桂稀和对苯醌或者1，4-萘醌通过Diels-Alder方法合成的对苯二酚衍生物对P-388鼠类白血病、A-549人类肺癌、HT-29和H-460人结肠癌、MEL-28恶性黑色素瘤、乳腺癌MCF-7乳腺癌等细胞系均具有较高的抑制活性。

6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌，深黄色油状液体，分子式C16H15O2，分子量240.12，密度（20℃）3.078g/cm3，熔点184.71℃，沸点483.69℃，难溶于水，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿等，主要以月桂稀和对苯醌为原料，经Diels-Alder反应后再经芳构化反应制备。对6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌结构修饰主要包括：芳构化、环氧化反应、裂解、氧化或者还原等。

在Aurora Molinari等人合成萘醌类衍生物的研究中，选用间氯过氧苯甲酸做氧化剂，选用二氯甲烷作为溶剂，经环氧化反应合成的环氧产物得率为76%，该反应氧化剂间氯过氧苯甲酸价格高，而且产物得率较低。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种合成6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的方法，使其制备方法简单，成品得率高。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种合成6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的方法：在反应容器中加入6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌和溶剂，搅拌，滴加过氧乙酸；控温10～50℃，反应4～8h，结束后依次用硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，除去过氧乙酸，分液，取有机相，用无水硫酸钠干燥，产物旋转蒸除去溶剂；用柱层析纯化，石油醚-丙酮为淋洗剂，得到的目标组分经过真空干燥，得到深黄色固体产物；其中，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌与过氧乙酸的mol比为1:1～5；溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿；

所述的反应为6h。

所述的6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌与过氧乙酸的mol比为1:4。

所述的溶剂为氯仿。

所述的控温为30℃。

在滴加过氧乙酸的同时，加入酸接受体，所述的酸接受体选自Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃；6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌与酸接受体的mol比为1：1.0～1.6。

所述的酸接受体为NaHCO₃，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌与NaHCO₃的mol比为1：1.2～1.3。

有益效果：与现有技术相比，本发明的合成6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的方法，采用廉价、低浓度的过氧乙酸为氧化剂，选择性强，操作简单，制备成本低，当氧化剂为过氧乙酸（18%-20%），n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1:4(mol/mol)，50mL氯仿，反应温度30℃，n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（碳酸氢钠）=1:1.2-1:1.3(mol/mol)时，6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮得率为94.3%。具有很好的实用性，能产生较好的经济效益和社会效应。

附图说明

图1是6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的红外谱图；

图2是6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的质谱图；

图3是6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮主要离子碎片和碎裂过程图；

图4是6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的1H NMR图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

以下实施例所使用的仪器和试剂如下：

过氧乙酸（市售18%-20%）、无水碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、石油醚、丙酮、硫代硫酸钠、氯化钠、层析硅胶（38μm-63μm）、硅胶板（GF-254）等。美国安捷伦公司7890A气相色谱仪；安捷伦5975C质谱仪；Nicolet380FT-IR红外光谱仪；Avance AV-500核磁共振波谱仪。

实施例1

6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌的制备，参考中国专利ZL201110219585.2或文献1（罗金岳，高飞飞，海维.5,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氢蒽二酚二乙酸酯的合成研究[J].南京师范大学学报（自然科学版），2012，35(2):61-65）或文献2（高飞飞，罗金岳.6-(4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二氢-1,4-萘二酚的合成研究[J].林产化学与工业，2012,32（4）：102-106）进行。

在装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入2.40g（10mmol)6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌和50mL溶剂，搅拌，并用恒压滴液漏斗滴加过氧乙酸，同时加入酸接受体。反应结束后依次用硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，除去过氧乙酸，分液，取有机相，用无水硫酸钠干燥，产物旋转蒸除去溶剂。用柱层析纯化，石油醚-丙酮（3:1，v/v）为淋洗剂，得到的目标组分经过真空干燥，得到深黄色固体。6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌与溶剂之间的用量关系可以为每加入萘二醌2.4g（10mmol），溶剂用量为50mL。

产物的分析鉴定：红外光谱采用液膜法。采用气相色谱仪、质谱仪联用对产物进行分析，分析条件为：HP-5毛细管柱（30m×0.25mm×0.25μm），初温80℃，保留2min，10℃/min升温至260℃，保留10min。载气为氦气，流速1mL/min，进样口温度为280℃，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为250℃，进样量0.4μL，面积归一法定量。1H NMR分析条件为：四甲基硅(TMS)为内标，氘代三氯甲烷(CDCl₃)为溶剂，质子共振频率500MHz。

使用Nicolet380FT-IR红外光谱仪对实验产物进行红外分析鉴定，分析结果如图1所示，由图1可知，2959.07cm^-1、2919.10cm^-1为饱和烷烃基团的C-H伸缩振动；1671.53cm^-1为羰基伸缩振动；1598.49cm^-1为芳环的骨架振动；1381.41cm^-1为甲基的C-H面外弯曲振动；1300.00cm^-1为C-O-C对称伸缩振动；820.60cm^-1为C-O-C不对称伸缩振动；1041.21cm^-1、1141.71cm^-1为C-H面内弯曲振动。

对产物进行GC-MS分析，结果如图2所示，其中分子离子峰为m/z=256，基峰为m/z=198。主要的离子碎片及碎裂过程如图3所示。

为进一步确证实验产物的结构，采用核磁共振分析手段，得到了实验产物的1H-NMR谱图，如图4所示，¹H NMR的数据如下：δ6.99(1H，1，2号上萘醌环上的氢）；δ7.96（s，1H，3号苯环上的氢）；δ8.0（d，1H，4号苯环上的氢）；δ7.63（d，1H，5号苯环上的氢）；δ2.92，3.0（t，2H，6号烷烃上的氢）；δ1.94（m，2H，7号烷烃上的氢）；δ2.78（t，1H，8号烷烃上的氢）；δ1.30（s，3H，9号—CH₃连接的氢）；δ1.23（s，3H，10号—CH3连接的氢）；δ1.61（溶剂DMSO中的水峰）。

最终确定，产物的结构式如下：

实施例26-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮合成

制备6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的反应是在过氧乙酸（市售18%-20%）下的环氧化反应。由于在反应过程中，生成的6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮，在不同条件下会发生酸性开环反应，因此在反应中需要加入酸接受体，中和酸，并且在滴加过氧乙酸的同时加入酸接受体，这样可以防止滴加时由于[H+]局部过高，而发生开环反应。本发明分别对时间、过氧乙酸用量、溶剂类型、温度、酸接受体种类及用量等因素进行分析，反应过程如下：

（1）反应时间对产物得率的影响

加入6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌2.40g(10mmol)，氧化剂为过氧乙酸，氧化剂用量为n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1：3（mol/mol），50mL二氯甲烷，反应温度≤10℃，无水碳酸1.39g(13mmol)。不同反应时间对产物得率及反应选择性影响如表1所示。

表1反应时间对环氧化反应的影响

反应时间/h反应转化率/%反应选择性/%得率/%4.072.071.251.35.073.578.958.06.075.187.465.67.081.172.058.48.089.865.158.5

由表1可见，在一定温度下，随着反应时间的不断延长，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌的转化率逐渐增大。但是，当反应进行到6小时后，随着反应时间的延长，环氧产物的选择性开始不断降低，这是因为环氧产物的开环反应随着时间的延长而加快。因此，反应时间为6h较为适宜。

（2）过氧乙酸用量对产物得率的影响

加入6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌2.40g(10mmol)，氧化剂为过氧乙酸，50mL二氯甲烷，反应时间6h，反应温度≤10℃，无水碳酸1.39g(13mmol)。过氧乙酸用量对产物得率及反应选择性影响如表2所示。

表2过氧乙酸用量对环氧化反应的影响

结果表明，当过氧乙酸用量达到1:4(mol/mol)以上时，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌才能几乎完全转化，远远大于其理论值。由表2可见，随着过氧乙酸用量的不断增加，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌的转化率也逐渐提高，但当过氧乙酸用量达到1:4(mol/mol)时，继续增加过氧乙酸用量，环氧产物的选择性开始急剧降低。因此，n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1:4(mol/mol)较适宜。

（3）溶剂类型对产物得率的影响

加入6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌2.40g(10mmol)，氧化剂为过氧乙酸，n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1：4(mol/mol)，50mL溶剂，反应时间6h，反应温度≤10℃，无水碳酸1.39g(13mmol)。不同溶剂对产物得率及反应选择性影响如表3所示。

表3不同溶剂对环氧化反应的影响

溶剂反应转化率/%反应选择性/%得率/%甲苯54.460.933.1二氯甲烷96.681.778.8乙酸乙酯44.877.334.6氯仿95.387.383.2

由表3可见，不同溶剂对环氧化反应影响比较大。以甲苯和乙酸乙酯作溶剂时，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌的转化率都不太理想；以二氯甲烷和氯仿作溶剂时，两者的转化率都差不多，但氯仿作溶剂时，反应的转化率略高，并且氯仿的沸点比二氯甲烷高，不易挥发。因此，选择氯仿作溶剂较为合适。

（4）反应温度对产物得率的影响

加入6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌2.40g(10mmol)，氧化剂为过氧乙酸，n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1:4(mol/mol)，50mL氯仿，反应时间6h，反应温度≤10℃，无水碳酸1.39g(13mmol)。不同反应温度对产物得率及反应选择性影响如表4所示。

表4反应温度对环氧化反应的影响

由表4可见，在一定温度范围内，随着温度的提高，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌的转化率和环氧产物的选择性也不断提高，但当温度升到40℃时，转化率和选择性都开始下降。故选定30℃作为环氧化反应的适宜温度。

（5）酸接受体类型对产物得率的影响

加入6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌2.40g(10mmol)，氧化剂为过氧乙酸，n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1:4(mol/mol)，50mL氯仿，反应时间6h，反应温度30℃，无水碳酸1.39g(13mmol)。不同酸接受体种类对产物得率及反应选择性影响如表5所示。

表5酸接受体种类对环氧化反应的影响

由表5可见，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌的转化率基本不发生变化，但反应体系中不加酸接受体，环氧产物的选择性较低，加入酸接受体以后，选择性都明显提升。加入NaHCO₃和KHCO₃后环氧产物的选择性最高，两者效果相差不是很大，考虑到NaHCO₃更为廉价，所以选用NaHCO₃作为酸接受体。

（6）酸接受体用量对产物得率的影响

加入6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌2.40g(10mmol)，氧化剂为过氧乙酸，n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1:4(mol/mol)，50mL氯仿，反应时间6h，反应温度30℃，酸接受体为碳酸氢钠。酸接受体用量对产物得率及反应选择性影响如表6所示。

表6酸接受体用量对环氧化反应的影响

由表6可见，随着碳酸氢钠用量的增加（在1:1.0-1.1:1.3范围内），环氧产物的转化率不断提高，但继续增加碳酸氢钠的用量时，转化率和选择性都明显降低。因此，碳酸氢钠的适宜用量为n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（碳酸氢钠）=1:1.2-1:1.3(mol/mol)。

实施例3

根据实施例2的结果，6-(2-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)乙基)萘-1,4-二酮的合成反应适宜的制备工艺条件为：氧化剂为过氧乙酸（18%-20%），n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（过氧乙酸剂）=1:4(mol/mol)，50mL氯仿，反应温度30℃，n（6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌）：n（碳酸氢钠）=1:1.2-1.3(mol/mol)。参照实施例2的方法，在此条件下的稳定性实验，其结果如表7所示。在此条件下，6-(4-甲基-3-戊烯基)萘-1,4-二醌的转化率大于99%，反应选择率也在94%以上，四次实验结果都比较稳定。

表7试验次数对实验稳定性的影响

试验次数反应转化率/%反应选择性/%得率/%199.494.193.5299.994.794.6399.195.294.3499.894.894.6