一种用于替代明胶制备肠溶性胶囊材料的组合物及其制备方法

摘要

本发明提供了一种用于替代明胶制备肠溶性胶囊材料的组合物及其制备方法，该材料由明胶、淀粉、壳聚糖经交联剂交联得到，该材料具有较强的耐酸性，以及在中性偏碱的条件下可溶的性质，即具备肠溶性，使用该组合物制备肠溶胶囊，可以不添加或很少添加肠溶材料。

说明书

技术领域

本发明公开了一种用于替代明胶制备肠溶性胶囊材料组合物及其制备方法，涉及到生物医药领域。

背景技术

肠溶胶囊就是在人体小肠内才能被溶解吸收的胶囊。目前的肠溶胶囊，大部分是在胶囊的囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，使其在胃液中不溶解，而仅在肠液中崩解溶化。《中国药典》中规定，肠溶胶囊的崩解时限检查中，在盐酸溶液（9→1000）中不加挡板检查2h不得出现裂缝或崩解，在人工肠液（pH=6.8）中加挡板检查，1h内应全部崩解。

现有技术中，肠溶胶囊的主要原材料为：

（1）天然高分子材料，如明胶。明胶是来源于动物皮、骨等胶原结缔组织，经一定化学转化得到的水溶性蛋白质，具有良好的加工性能，无异味，加工操作方便而成为目前胶囊使用的最多应用最广的原料。但明胶吸水性较强，会使得胶囊壳发软，同时还容易与药品发生交联，产生其他难以预料的后果。

（2）半合成高分子材料，如羟丙甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟丙基纤维素等，该类材料的特点是毒性小，粘度大，成盐后溶解度增加，方便加工成型。但此类原料成本较高，且得到的成品胶囊崩解性能不佳，需要添加明胶以改善。

（3）全合成高分子材料，如聚乙烯醇，聚乙二醇，聚酰胺和聚乙烯吡咯烷酮。这类材料成膜性好，但价格较高，同时缺乏足够的临床前数据，使用程度受限。

在现有技术中，明胶-壳聚糖共聚物多用于制造医用纤维，如人造皮肤、创口覆膜等。这类材料具有吸水性好，透气性佳的特性。肖玲教授的研究团队发现（肖玲、万冬、李洁，聚乙烯醇-壳聚糖-明胶不对称海绵的制备及其性能，武汉大学学报（理学版），2005，第51卷第4期，P443-447.），在明胶-壳聚糖共聚物的基础上接枝聚乙烯醇，可以大大改善该材料的吸水率和保水率，并发现当聚乙烯醇：壳聚糖：明胶=1：2：2时保水率和吸水率达到最大。明胶壳聚糖共聚物及其接枝改性衍生物作为吸水、保水剂在医药和卫生领域有着较为广泛的应用。

另外，CN101708171B公开了一种肠溶植物空心胶囊，该发明为解决包衣工序中需要添加有机溶剂、包衣工序繁琐、明胶易受酸碱破坏而使胶囊脆化等问题，提出了一种肠溶植物空心胶囊，该空心胶囊由60-85%的果胶、5-20%增塑剂、5-10助凝剂、5-10%的固化剂构成。然而该方案生产的空心胶囊存在崩解时限过长（见该专利摘要部分“在肠液中崩解时限30-45分钟”）的问题。

综上所述，现有的技术方案以及替代方案并未能解决明胶肠溶性胶囊的技术缺陷，仅使用明胶制成的胶囊无法达到肠溶的效果；采用羟丙甲基纤维素等半合成高分子材料与明胶共混后制备的明胶胶囊，存在质量不稳定、胶囊批内质量差异大的问题，采用全合成高分子材料制成的胶囊，又不及明胶的安全性和成本优势，基本没有大规模应用的价值；若摒弃明胶而采用其他的材料，其性能又比不上现有的肠溶明胶胶囊，亦不具备实用性。

发明内容

本发明公开了一种用于替代明胶制备肠溶性胶囊材料的组合物及其制备方法，具体来说，是一种淀粉改性的明胶壳聚糖共聚物及其制备方法。

本发明要解决的技术问题，就是提供一种替代明胶制备肠溶性胶囊材料的组合物，以解决现有技术生产的明胶肠溶胶囊质量不稳定、胶囊批内质量差异大的问题，并且此种替换能产生比现有明胶肠溶胶囊更优的技术效果，具体为更稳定、更完全的的释放度。

申请人在明胶壳聚糖的医用研究中意外发现，淀粉改性的明胶壳聚糖共聚物比其他的改性明胶壳聚糖共聚物具有更小的透气性和吸水率，这使得该组合物不再适用于人造皮肤、创口覆层、载药海绵等需要透气吸水保水性质的医用纤维的制造。相反的，该组合物在较强的酸性条件下只溶胀不溶解，而在中性偏碱的条件下可以溶解。由此可见，该材料具备肠溶性材料的基本要求，即在较强酸性下不溶解，在中性偏碱的条件下溶解。

本发明通过以下手段实现：

（1）取0.8-1.2份淀粉和0.3-0.4份明胶，加适量水溶解配成25%质量浓度的溶液，加入1-5%的交联剂溶液于75℃搅拌混合得A液；

（2）取0.7-1.1份壳聚糖和0.5-0.7份明胶，加适量1%盐酸水溶液溶解配成25%质量浓度的溶液，加入1-5%的交联剂溶液于70℃搅拌混合得B液；

（3）将A液和B液混合，再投入0.7-1份明胶，0.5-0.8份pH调节剂，于70℃下充分混合得到C液；

（4）将C液趁热倒入不锈钢的扁平托盘，铺平，液层厚度为1-2cm，送入真空烘箱，50℃下干燥4h；

（5）干燥完毕，将托盘取出，将盘内固体剥下，粉碎过筛制成；

上述方案中，所述交联剂选自戊二醛、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)，京尼平中的一种。使用不同的交联剂将带来不同的技术效果：使用戊二醛交联的得到的材料柔软度较好，使用京尼平交联得到的材料具有较佳的硬度，使用EDC交联得到的材料其柔软度和硬度介于前两者之间。需要明确的是，使用上述任意一种交联剂得到的材料均可以用于替代明胶制备肠溶胶囊材料，柔软度和硬度的变化范围均在可接受范围之内。

上述方案中，加入pH调节剂的目的在于增大组合物在水中的溶解度，使得反应更充分和完全。

使用此方法制得的固体组合物，经加水再溶解可以用于制备肠溶性胶囊。由于材料本身具备一定的肠溶性质，因此只需添加很少甚至不需添加肠溶材料，这将由具体的药物制剂需要决定。

本发明的创新与进步之处在于，

①使用淀粉改性的明胶壳聚糖共聚物作为肠溶胶囊的基本材料，充分发挥了各自的优点，该组合物具有良好的可加工性，同时具备较低的吸水性，壳聚糖还有一定的抑菌作用，延长了组合物的保存期。

②选用不同的交联剂进行交联，可以根据具体需要，调整组合物的柔软度和硬度，克服了传统物理混合技术所导致的混合材料性能差的缺陷。

③将组合物材料制成固体颗粒料，便于储存、运输、取用。制备胶囊时，仅需按计算量取用该固体颗粒料，配以适量水，化胶后即可直接使用任意通常胶囊制备技术制备软硬胶囊，具有适应性广的特点。

④本发明提供的组合物本身具备一定的肠溶能力，制备肠溶胶囊时仅需添加很少肠溶材料或无需进行肠溶改性加工，节省了工序和成本。

具体实施方式

以下通过数个具体的实例进一步说明本发明。应当理解，下述的实施例并非任何形式的对本发明方案的进一步限制。

实施例1

（1）取0.8份淀粉和0.4份明胶，加适量水溶解配成25%质量浓度的溶液1000ml，加入5%的戊二醛溶液200ml于75℃搅拌混合得A液；

（2）取1.1份壳聚糖和0.6份明胶，加适量1%盐酸水溶液溶解配成25%质量浓度的溶液1000ml，加入5%的戊二醛200ml溶液于70℃搅拌混合得B液；

（3）将A液和B液混合，再投入0.7份明胶，0.8份氨水，于70℃下充分混合得到C液；

（4）将C液趁热倒入不锈钢的扁平托盘，铺平，液层厚度为1-2cm，送入真空烘箱，50℃下干燥4h；

（5）干燥完毕，将托盘取出，将盘内固体剥下，粉碎过筛制成。

实施例2

（1）取1.2份淀粉和0.3份明胶，加适量水溶解配成25%质量浓度的溶液1000ml，加入3%的EDC溶液于75℃搅拌300ml混合得A液；

（2）取0.8份壳聚糖和0.5份明胶，加适量1%盐酸水溶液溶解配成25%质量浓度的溶液1000ml，加入5%的EDC溶液200ml于70℃搅拌混合得B液；

（3）将A液和B液混合，再投入0.7份明胶，0.5份氢氧化钾，于70℃下充分混合得到C液；

（4）将C液趁热倒入不锈钢的扁平托盘，铺平，液层厚度为1-2cm，送入真空烘箱，50℃下干燥4h；

（5）干燥完毕，将托盘取出，将盘内固体剥下，粉碎过筛制成

实施例3

（1）取1份淀粉和0.4份明胶，加适量水溶解配成25%质量浓度的溶液1000ml，加入2%的京尼平溶液200ml于75℃搅拌混合得A液；

（2）取1份壳聚糖和0.5份明胶，加适量1%盐酸水溶液溶解配成25%质量浓度的溶液1000ml，加入2%的京尼平溶液200ml于70℃搅拌混合得B液；

（3）将A液和B液混合，再投入0.8份明胶，2%的京尼平溶液，0.34份磷酸二氢钠，0.36份磷酸一氢钠，于70℃下充分混合得到C液；

（4）将C液趁热倒入不锈钢的扁平托盘，铺平，液层厚度为1-2cm，送入真空烘箱，50℃下干燥4h；

（5）干燥完毕，将托盘取出，将盘内固体剥下，粉碎过筛制成。

对比实施例1

市售肠溶明胶空心胶囊1000粒（购自浙江新昌康乐胶囊有限公司），并灌装0.2g氨茶碱。

对比实施例2

根据中国专利CN101708171B的实施例1所公开的方法制备肠溶植物空心胶囊1000粒，并灌装0.2g氨茶碱。

分别使用实施例1-3制成的组合物，不添加其他肠溶材料，依照传统空心硬胶囊的制备方法制成硬胶囊1000粒，灌装0.2g氨茶碱。各取6粒胶囊壳，按照中国药典中胶囊剂崩解时限检查法检查，得到结果列表如下：

由此可见，本发明提供的材料即使不额外添加通常肠溶材料，亦可达到肠溶效果，且崩解时限检查结果优于市售肠溶明胶空心胶囊。

另以实施例1-3所述的技术方案制成的组合物，不添加其他肠溶材料，依照传统空心硬胶囊生产工艺分别制成1000粒硬胶囊，并填充0.2g氨茶碱，取对比实施例1所述的市售肠溶明胶空心胶囊1000粒，填充0.2g氨茶碱，将上述4种胶囊参照2010版中国药典二部附录XIX D缓释、控释和迟释制剂指导原则中迟释制剂指导要求，进行体外药物释放度试验。

实验设计主要参照2010版中国药典二部附录X D释放度测定法第二法中的方法I进行:量取0.1mol/L盐酸溶液750ml (模拟人工胃液)注入6个溶出杯，恒温在37℃±0.5℃，取6粒分别投入转篮中，转速150r/min，2h后取样，计算每粒胶囊的酸中释放度；后在上述酸液中加入温度为37℃±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，并用5mol/L盐酸或5mol/L氢氧化钠调pH值为6.8±0.05 (模拟人工肠液)，同法操作，分别于0.5h、1h后取样，计算每粒胶囊在缓冲液(pH6.8)中释放度。

检测结果列于下表：

从以上测试数据可以明显看出，本方案得到的组合物材料所制备的空心胶囊，在释放度方面明显优于现有技术，胶囊之间的质量水平也更稳定和均一，更具有进步性的是，本方案得到的组合物材料所制备的空心胶囊在酸液中能保持4h不释放，更有利于肠胃蠕动力较弱（食物或药物会在胃中停留更多时间）的人群使用。因此本发明方案与现有技术相比，具有实质性的特点和显著的进步性。