通过吡唑酸与邻氨基苯甲酸酯反应制备四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种通过吡唑酸与邻氨基苯甲酸酯反应制备式(I)的四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物的方法

说明书

本发明涉及通过使含有亚甲基四唑基团的N-芳基取代的和N-杂芳基取 代的吡唑酸与邻氨基苯甲酸酯和胺反应而制备式(I)的四唑取代的邻氨基苯 甲酸二酰胺衍生物的方法

文献中已经记载了四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物可以通 过使四唑取代的N-芳基和N-杂芳基取代的吡唑酸与邻氨基苯甲酰胺反 应而制备(参见WO2010／069502)。还可以通过使四唑取代的苯并噁嗪 酮与胺反应而获得四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物(WO 2010／069502)。两种方法均提供良好的——但是在某些情况下仅为中等 的——收率；具体地，其中四唑环Q连接在两个不同位置的的区域异构 体的比例可改变。因此，本发明的目的在于提供一种新的用于制备更高 纯度和高质量的式(I)的四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物的经济 的方法，具体地所述方法提供了恒定比例的所述两种可能的区域异构 体。

所述目的根据本发明通过制备通式(I)的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生 物的方法而实现

其中

R¹、R³各自独立地代表氢，或代表各自任选地被相同或不同的卤素或 硝基取代基单取代或多取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、 C₂-C₆炔基或C₃-C₆环烷基，优选代表(C₁-C₅)烷基，特别优选代表甲基、乙 基或叔丁基，非常特别优选代表甲基，

R²代表C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代环烷 基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、C₂-C₆炔基、C₂-C₆卤代炔基、C₁-C₄烷 氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基 磺酰基、C₁-C₄卤代烷硫基、C₁-C₄卤代烷基亚磺酰基、C₁-C₄卤代烷基磺 酰基、卤素、氰基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或C₃-C₆三烷基甲硅烷基，优选代表卤素或C₁-C₆烷基，特别优选代表氟或氯，非常 特别代表氯，

R⁴代表氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、 SF₅、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、C₁-C₄卤代 烷硫基、C₁-C₄卤代烷基亚磺酰基、C₁-C₄卤代烷基磺酰基、C₁-C₄烷基氨 基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₃-C₆环烷基氨基、(C₁-C₄烷氧基)亚氨基、 (C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷氧基)亚氨基、(C₁-C₄卤代烷基)(C₁-C₄氰基、硝基、烷 氧基)亚氨基或C₃-C₆三烷基甲硅烷基，优选代表氢、氯或氰基，特别优选 代表氯或氰基，非常特别优选代表氰基，

Q代表被R⁵单取代的四唑环，优选代表被R⁵单取代并且选自以下 的四唑环

特别优选代表Q-1，还特别优选代表Q-2，

R⁵代表可以被卤素单取代至三取代的C₁-C₅烷基，优选代表C₁-C₃全氟 烷基，特别优选代表CF₃或C₂F₅，非常特别优选代表CF₃，

Z代表CH或N，优选代表N，

通式(I)化合物还包括N-氧化物和盐，

其特征在于式(II)的四唑取代的吡唑酸与式(III)的邻氨基苯甲酸酯 反应以得到式(IV)化合物

其中R²、Q和Z具有以上给出的含义，

其中

R代表烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、硫代烷基、烷基硫 代烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、卤代烷基、硝基烷基或芳基，优 选代表甲基、乙基、(C₅-C₁₂)烷基或芳基，特别优选代表甲基、乙基、 戊基、己基或2-乙基己基，

R³、R⁴具有以上给出的含义，

其中R、R²、R³、R⁴、Q和Z具有以上给出的含义，

并且通式(IV)的这些化合物与通式(V)的胺反应以得到式(I)的邻氨基苯 甲酰胺，

R¹NH₂(V)

其中R¹具有以上给出的含义，

其中R¹、R²、R³、R⁴、Q和Z具有以上给出的含义。

本发明方法提供了纯度＞90％，优选91％-97％，特别优选95％至97％ 的式(I)的化合物，其中两种可能的区域异构体的异构体比例保持恒定为 90∶10至96∶4(主要异构体A，其中Q代表Q-1：次要异构体B，其中Q代 表Q-2)。

主要异构体A

次要异构体B

本发明方法可以通过以下方案(I)进行阐述：

其中R、R¹、R²、R³、R⁴、Q和Z具有以上所指出的-般含义。

方案(I)

—般定义：

在本发明上下文中，除非另有定义，术语卤素(X)包括选自氟、 氯、溴和碘的元素，优选为氟、氯和溴并且特别优选为氟和氯。取代的 基团可以为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可以相 同或不同。

被一个或多个卤素原子(-X)取代的烷基(=卤代烷基)为例如选自三 氟甲基(CF₃)、二氟甲基(CHF₂)、CCl₃、CFCl₂、CF₃CH₂、ClCH₂、CF₃CCl₂。

在本发明上下文中，除非另有定义，烷基为直链或支链烃基。在本 发明上下文中，烷基可以被另外的基团单取代或多取代；例如，氰基烷 基选自氰基甲基、氰基乙基等；硝基烷基选自硝基甲基、硝基乙基等。 烷氧基烷基为被烷氧基取代的烷基；具体地，其包括例如甲氧基甲基、 乙氧基甲基、丙氧基乙基等含义。

定义烷基和C₁-C₁₂烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、 3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基 的含义。

在本发明上下文中，除非另有定义，环烷基为环状饱和烃基。

在本发明上下文中，除非另有定义，芳基为可以具有一个、两个或 多个选自O、N、P和S的杂原子并且可以任选地被另外的基团取代的 芳族烃基。

在本发明上下文中，除非另有定义，芳基烷基和芳基烷氧基分别为 被芳基取代并且可以具有亚烷基链的烷基和烷氧基。具体地，定义芳基 烷基包括例如苯甲基和苯基乙基的含义；定义芳基烷氧基包括例如苯甲 氧基的含义。

在本发明上下文中，除非另有定义，烷基芳基(烷芳基)和烷基芳 氧基分别为被烷基取代并且可以具有C_1-8亚烷基链并且在芳基骨架或 芳氧基骨架中具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子的芳基和芳 氧基。

如果合适，本发明化合物可以以各种可能的异构体形式的混合物存 在，特别是以立体异构体(如E型和Z型、苏式和赤式)，以及光学 异构体，并且如果合适，互变异构体的混合物存在。公开了E异构体和 Z异构体，以及苏式和赤式异构体，以及光学异构体，这些异构体和可 能的互变异构形式的任意混合物。

步骤1

式(IV)的化合物通过使式(II)的四唑取代的吡唑酸与式(III)的邻氨 基苯甲酸酯反应而获得。

式(III)的邻氨基苯甲酸酯是已知的(参见WO2008／070158)。式(II) 的吡唑酸同样是已知的(参见WO2007／144100)。式(II)的吡唑酸可以 由例如式(VI)的卤代甲基吡唑酯和式(VII)的全氟烷基四唑以两步a和b 而制备(参见方案(II)和制备实施例)。在此，形成的式(VIII)的化合物 通过碱性水解(步骤b)而转化为式(II)的吡唑酸。

方案(II)

式(VI)的卤代甲基吡唑酯同样是已知的并且可以如WO 2011／7073101所述制备。式(VII)的全氟烷基四唑是已知的；其中某些甚 至是市售可得的，或其可以通过已知的方法而获得(参见例如 WO2004／020445；William P.Norris，J.Org.Chem.，1962，27(9)， 3248-3251；Henry C.Brown，Robert J.Kassal，J.Org.Chem.，1967，32 (6)，1871-1873；Dennis P.Curran，Sabine Hadida，Sun-Young Kim， Tetrahedron，1999，55(29)，8997-9006；L.D.Hansen，E.J.Baca，P. Scheiner，Journal of Heterocyclic Chemistry，1970，7，991-996，JACS  V.27，p.3248)。

步骤1

作为一项基本原则，步骤1在碱的存在下进行。合适的碱是例如氢氧化 钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠。优选有机碱，例如三烷基胺、吡啶、 烷基吡啶、磷腈和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯(DBU)。特别优选吡啶、 烷基吡啶如β-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,3-二甲 基吡啶。当根据本发明进行方法步骤1时，优选每摩尔式(II)吡唑使用1.5 mol至4mol，特别优选1.5至3当量的碱。步骤1在缩合剂的存在下进行。适于 此目的的为常规用于此类偶联反应的所有试剂。可以提及的实例为酰卤形成 剂(acid halide former)，例如光气、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、氧 氯化磷或亚硫酰氯；酸酐形成剂，例如氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异 丙酯、氯甲酸异丁酯或甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯；碳二亚胺，例如N，N′- 二环己基碳二亚胺(DCC)，或其他常规缩合剂，例如五氧化二磷、多磷 酸、1，1′-羰基二咪唑、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、 三苯基膦／四氯化碳、溴化三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐、双(2-氧代-3- 噁唑烷基)次膦酰氯或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷 酸盐。还可以使用聚合物负载的试剂，例如聚合物结合的环己基碳二亚 胺。特别合适的是甲基磺酰氯(甲磺酰氯)和光气。当根据本发明进行 方法步骤1时，优选每摩尔式(II)吡唑使用1mol至3mol，特别优选1.5至 2.Smol的缩合剂。

本发明的方法步骤优选在0℃至+80℃的温度范围内，特别优选在10℃至 +50℃的温度下进行。

当进行本发明方法步骤时，每摩尔式(II)吡唑酸使用等摩尔量的式(III) 化合物。

本发明的方法步骤(1)通常在大气压力下进行。然而，还可以替代地 在减压或加压下操作。

反应时间不是关键的并且可以在一小时至多个小时的范围内选择，取决 于批料大小，取代基R⁵和温度。

合适的溶剂是例如脂族烃、脂环族烃或芳族烃，例如石油醚、正己烷、 正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；和卤代烃，例如 氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类， 例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷、四 氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙 腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺； 亚砜类，例如二甲基亚砜，或砜类，例如环丁砜；醇类，例如甲醇、乙 醇、异丙醇，或溶剂混合物。特别优选使用丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔 丁基醚、THF。特别合适的为乙腈、THF、DMF和NMP。

步骤2

将步骤1中形成的式(IV)化合物转化为式(I)邻氨基苯甲酸二酰胺衍 生物：

出人意料地，目前已经发现式(IV)化合物选择性地反应并且在非常 温和的条件下得到式(I)邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物。非常温和的条件应 理解为是指例如以下条件，但是不限于此：

反应通常在大气压力下进行。然而，也可以替代地在加压下操作(例 如在高压釜中与MeNH₂反应)。

取决于批料大小和温度，反应时间可以在1小时至多个小时的范围 内选择。

反应步骤优选在溶剂中进行。合适的溶剂为例如选自：水；醇类， 例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；脂族烃和芳族烃，例如可被氟原子和 氯原子取代的正己烷、苯或甲苯，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯 苯；醚类，例如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二氧 杂环己烷、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)或THF； 腈类，例如甲基腈、乙腈、丁基腈或苯基腈；酰胺类，例如二甲基甲酰 胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，或所述溶剂的混合物，特别合适的 为水、乙腈、二氯甲烷和醇(乙醇)。特别优选为THF、乙腈、醇。

使用的为其中R¹优选代表(C₁-C₆)烷基的式(V)化合物。

交换还可以通过加入碱或酸而加速。合适的碱为碱金属氢氧化物， 例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐例如Na₂CO₃、 K₂CO₃，和碱金属乙酸盐例如NaOAc、KOAc、LiOAc；和碱金属醇盐， 例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu；和有机碱，例如三烷基胺、 烷基吡啶、磷腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯(DBU)。优选有机碱如吡 啶、烷基吡啶。

合适的酸为CH₃COOH、CF₃COOH、p-TSA、HCl、H₂SO₄。

本发明的方法步骤(2)优选在0℃至+100℃的温度范围内，特别优选 在10℃至+80℃，非常特别优选在10-60℃的温度下进行。

本发明的方法步骤(2)通常在大气压力下进行。然而，还可以替代地 在减压或在高压釜中在加压下操作。

取决于批料大小和温度，反应时间可以在1小时至多个小时的范围 内选择。

制备实施例

以下制备实施例说明本发明，而不限制本发明。

实施例1

1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑 -5-羧酸甲酯(主要异构体)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-1H-四 唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(次要组分)的异构体混合物。

将2.86g(0.01mol)3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸 甲酯和1.6g(0.01mol)5-(三氟甲基)四唑-2-钠盐和0.15g KI(在50ml 丙酮)在56℃下加热9小时。滤除盐并且在减压下移除丙酮。这样得到 4.59g产物，其为两种异构体9∶1的混合物。

分析表征

主要异构体

¹H NMR(CD₃CN)δ∶8.52(1H，d)；7.95(1H，d)，7.45(1H，dd)；7.10 (1H，s)；6.05(2H，s)；3,75(3H，s)ppm。

¹⁹F NMR-64.05ppm。

次要组分

¹⁹F NMR-61.46ppm。

¹H NMR(CD₃CN)δ∶8.50(1H，d)；7.90(1H，d)，7.45(1H，dd)；6.95 (1H，s)；5.80(2H，s)；3.70(3H，s)ppm。

实施例2

1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑 -5-羧酸(主要异构体)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1- 基]-1H-吡唑-5-羧酸(次要组分)的异构体混合物

将4.59g实施例1的混合物溶解于40ml甲醇中，并且加入2g NaOH，以10％浓度的水溶液形式加入。将混合物在室温下搅拌3小时。

加入10％浓度的HCl以将溶液的pH调节至3，并且产物用甲基叔 丁基醚萃取。移除溶剂后，残留物(4g)进一步反应而无需纯化。

分析表征主要异构体92％

¹H NMR(CD₃CN)δ∶13.5(bs)，8.52(1H，d)；8.2(1H，d)，7.6(1H， dd)；7.2(1H，s)；6.25(2H，s)ppm。

¹⁹F NMR-64.25ppm。

实施例3

2-({[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡 唑-5-基]羰基}氨基)-5-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯和2-({[1-(3-氯吡啶-2- 基)-3-{[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-5- 氰基-3-甲基苯甲酸甲酯的异构体混合物

将3.73g(10mmol)的比例为9∶1的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲 基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-[5-(三氟 甲基)-1H-四唑-1-基]-1H-吡唑-5-羧酸的混合物首先加入20ml乙腈中并 且冷却至0℃，并且在该温度下首先加入1.97g(27mmol)吡啶并且然后 加入1.93g(17mmol)甲基磺酰氯。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在 0℃下加入1.9g(10mmol)的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯和0.79g (10mmol)吡啶。

将反应混合物加热至50℃并且在50℃下搅拌总计12小时。加入30 ml水，并且将混合物冷却至10℃。将沉淀滤出并且用水洗涤。这样得到 4.63g(85％)的产物，其为两种区域异构体比例为93∶7的混合物。

分析表征：

实施例4

2-({[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡 唑-5-基]羰基}氨基)-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯和2-({[1-(3-氯吡啶-2- 基)-3-{[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)一5一 氰基-3-甲基苯甲酸乙酯的异构体混合物

按照实施例1的操作；但是，使用2一氨基-5-氰基一3一甲基苯甲酸乙 酯。

收率81％。

实施例5

1-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-苯 基]-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰胺(主要异构 体)和1-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯 基]-3-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(次要组分)比例 为93∶7的异构体混合物。

将5.45g的2-({[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基] 甲基}-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-5-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯和2-({[1-(3- 氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-基]羰基} 氨基)-5-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯溶解于30ml乙腈中。然后加入1当量的 甲胺(作为溶于THF的溶液)。将混合物在30℃下搅拌4小时并且用 30ml水稀释，并且将沉淀滤出。这样得到5.1g(93％)的产物，其为异 构体比例为93∶7的白色固体。

分析表征

主要异构体94％

H／C δH／ppm Mult. rel.No.H δC／ppm Mult. rel.No.C 1 - - - 118.7 Q 1 2 - - - 156.1 Q 1 3 6.34 S 2 51.3 T 1 4 - - - 145.6 S 1 5 7.40 S 1 108.5 D 1 6 - - - 138.8 S 1 7 - - - 156.3 S 1 8 10.55 S 1 - - - 9 - - - 137.6 S 1 10 - - - 138.7 S 1 11 - - - 166.2 S 1 12 8.38 Q 1 - - -

H／C δH／ppm Mult. rel.No.H δC／ppm Mult. rel.No.C 13 2.66 D 3 26.3 Q 1 14 7.75 D 1 129.7 D 1 15 - - - 109.4 S 1 16 - - - 118.3 S 1 17 7.87 D 1 135.2 D 1 18 - - - 138.0 S 1 19 2.20 S 3 18.0 Q 1 20 - - - 149.1 S 1 21 - - - 128.0 S 1 22 8.16 DD 1 139.4 D 1 23 7.60 DD 1 126.7 D 1 24 8.48 DD 1 147.3 D 1

次要组分

H／C δH／ppm Mult. rel.No.H δC／ppm Mult. rel.No.C 1 - - - 118.1 Q 1 2 - - - 145.9 Q 1 3 6.11 S 2 47.0 T 1 4 - - - 145.9 S 1 5 7.35 S 1 107.7 D 1 6 - - - 138.8 S 1 7 - - - 156.2 S 1 8 10.54 S 1 - - - 9 - - - 137.6 S 1 10 - - - 135.2 S 1 11 - - - 166.2 S 1 12 8.37 Q 1 - - - 13 2.66 D 3 26.3 Q 1 14 7.75 D 1 129.7 D 1

H／C δH／ppm Mult. rel.No.H δC／ppm Mult. rel.No.C 15 - - - 109.3 S 1 16 - - - 118.3 S 1 17 7.87 D 1 135.4 D 1 18 - - - 138.0 S 1 19 2.19 S 3 17.9 Q 1 20 - - - 149.1 S 1 21 - - - 128.1 S 1 22 8.14 DD 1 139.4 D 1 23 7.58 DD 1 126.7 D 1 24 8.47 DD 1 147.2 D 1

实施例6

1-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯 基]-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰胺(主要异构 体)和1-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯 基]-3-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(次要组分)比例 为93∶7的异构体混合物

按照实施例3的步骤；但是，使用2-({[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三 氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-5-氰基-3-甲基苯 甲酸乙酯和2-({[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]甲 基}-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯的异构体混合 物。