2-氯甲基苯甲醛的制造方法、含2-氯甲基苯甲醛的组合物及其保管方法

摘要

本发明提供一种以高收率得到产业上有用的含2-氯甲基苯甲醛的液体组合物的制造方法。详细而言，提供一种2-氯甲基苯甲醛的制造方法，其具有：将1-二氯甲基-2-氯甲基苯、与84.5重量％以上的浓度的硫酸混合的工序(A)；及将由工序(A)得到的混合物、与水混合的工序(B)。

说明书

技术领域

本发明涉及2-氯甲基苯甲醛的制造方法、含2-氯甲基苯甲醛的组合 物及其保管方法。

背景技术

2-氯甲基苯甲醛(以下，有时记为2CMAD)用作医药及电子材料的中 间体(专利文献1～3)。但是，并没有公开与其具体的制法、物性等相关的 详细内容。

仅在专利文献1中记载了可以通过1-二氯甲基-2-氯甲基苯(以下，有 时记为TCOX)的水解来制造2CMAD，但其详细的水解条件不明。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2006-335737号公报

专利文献2：日本特开平6-016685号公报

专利文献3：日本特开昭62-051641号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明人参考类似化合物的水解条件而详细地进行了研究，其结果 确认即使按照上述专利文献1中记载的方案使TCOX与水反应，也无法 仅凭借该方案以良好的收率得到2CMAD，从而确认存在应解决的技术课 题。此外，已知那样操作而得的2CMAD在室温下的稳定性无法令人十分 满意，以其作为原料的反应中的稳定性也无法令人十分满意。就专利文献 1～3的实施例中的实验室内的小规模、短时间反应而言，虽然以中等程 度的收率得到了目标物，但如果在假设工业规模的大量合成的情况下收率 降低、或者如果该目标物在保管中发生分解，则将难以作为工业原料来使 用。

用于解决课题的方法

本发明者进行了深入研究，从而完成本发明。即，本发明如下。

〔1〕一种2-氯甲基苯甲醛的制造方法，其特征在于，具有：

将1-二氯甲基-2-氯甲基苯、与84.5重量％以上的浓度的硫酸混合的 工序(A)；及

将由工序(A)得到的混合物、与水混合的工序(B)。

〔2〕根据〔1〕所述的制造方法，其具有将由所述工序(B)得到的混 合物的有机相中和的工序。

〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的制造方法，其还具有将所得的2-氯甲 基苯甲醛、与选自阻聚剂及抗氧化剂中的至少一种混合的工序。

〔4〕根据〔3〕所述的制造方法，其中，所述选自阻聚剂及抗氧化 剂中的至少一种是选自2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚(BHT)、氢醌、 单甲基氢醌及吩噻嗪中的至少一种。

〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的制造方法，其中，相对于1- 二氯甲基-2-氯甲基苯1摩尔，工序(A)中的84.5重量％以上的硫酸包含0.4 摩尔以上的水。

〔6〕一种组合物，其特征在于，含有2-氯甲基苯甲醛、和选自阻聚 剂及抗氧化剂中的至少一种。

〔7〕根据〔6〕所述的组合物，其中，所述选自阻聚剂及抗氧化剂 中的至少一种是选自2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚(BHT)、氢醌、单 甲基氢醌及吩噻嗪中的至少一种。

〔8〕根据〔6〕或〔7〕所述的组合物，其特征在于，还含有1-二氯 甲基-2-氯甲基苯，以与1-二氯甲基-2-氯甲基苯的摩尔量[M_TCOX]的关 系规定的2-氯甲基苯甲醛的摩尔量[M_2CMAD]的含有比率([η_2CMAD]＝ [M_2CMAD]/([M_2CMAD]+[M_TCOX]))为95％以上。

〔9〕一种组合物的保管方法，在氮气气氛下保管〔6〕～〔8〕中任 一项所述的组合物。

发明效果

根据本发明的制造方法，即使在工业规模的实施中也能够以优异的 收率制造2-氯甲基苯甲醛。而且根据本发明，可以提供稳定性优异的含 2-氯甲基苯甲醛的组合物及其保管方法。

具体实施方式

以下，基于本发明优选的实施方式对本发明进行详细地说明。

(第一实施方式)

本实施方式中的2-氯甲基苯甲醛(2CMAD)的制造方法，其特征在于， 具有：将1-二氯甲基-2-氯甲基苯(TCOX)、与84.5重量％以上的硫酸混合 的工序(A)；及将由工序(A)得到的混合物、与水混合的工序(B)。通过进 行工序(A)及工序(B)，从而TCOX以高转化率转化为2CMAD。以下，有 时将使TCOX转化为2CMAD的反应记为“水解反应”或“水解”。

工序(A)中使用的硫酸为H₂SO₄的水溶液，其浓度为84.5重量％以上， 优选为96重量％以下。硫酸浓度进一步优选为85％重量以上，更优选为 90重量％以上。硫酸的量相对于TCOX1摩尔优选为1摩尔以上，更优 选为2摩尔以上。硫酸的量没有上限，但相对于TCOX1摩尔为4摩尔以 下是符合实际的。

如果硫酸量相对于TCOX1摩尔为1摩尔以上，则使TCOX与84.5 重量％以上的硫酸的反应完成不会耗费过长的时间，因而优选。

工序(A)的反应温度不受特别限定，但15℃以上的温度可维持足够的 反应速度，因而优选。从生成的2CMAD的稳定性的观点考虑，该反应温 度优选为25℃以下。反应时间不受特别制约，但在工业生产中如果考虑 现实的范围，则优选为15小时以下，更优选为8小时以下。下限值没有 特别限定，但为3小时以上是符合实际的。

实施工序(A)的方法没有限制，通常通过在上述浓度的硫酸中滴加1- 二氯甲基-2-氯甲基苯的方法来进行。此外，由于在反应初期存在诱导期， 因此可以采用滴加一部分1-二氯甲基-2-氯甲基苯，并在确认TCOX与84.5 重量％以上的硫酸的反应开始后，添加剩余的1-二氯甲基-2-氯甲基苯的 方法。如果硫酸浓度低于84.5重量％则反应没有完成。就原料所使用的 1-二氯甲基-2-氯甲基苯而言，例如，可以对通过邻二甲苯的光氯化而制造 的产物进行蒸馏来使用。

在本实施方式中，即使在工序(A)中使用的硫酸相对于TCOX1摩尔 而包含小于1摩尔的水的情况下，在后述的工序(B)中，仍可以通过将由 工序(A)得到的混合物与水混合而使水解反应完成。即，水解反应可以在 工序(A)中进行，也可以经由工序(B)而完成。工序(A)中使用的硫酸优选 相对于TCOX1摩尔而包含0.4摩尔以上的水，更优选包含0.8摩尔以上 的水，更进一步优选包含1摩尔以上的水。硫酸中包含的水量的上限没有 特别限定，但相对于TCOX1摩尔为2摩尔以下是符合实际的。

由工序(A)得到的混合物在反应液内以均匀地混合的状态存在，通过 进行将该混合物与水混合的工序(B)，从而可以得到2CMAD，此外，分 离取得包含2CMAD的有机化合物成分，可以将该有机化合物成分和水及 溶解于水中的成分分离。在此，在所述有机化合物成分中，有时作为原料 化合物的1-二氯甲基-2-氯甲基苯(TCOX)、和作为产物的2-氯甲基苯甲醛 (2CMAD)共存。两种有机化合物成分的分离通常并不容易，由于2CMAD 为易于分解的化合物，因此进行利用加热的精制处理等的方案并不符合实 际。换言之，在上述2CMAD的生成反应的阶段中，以高收率取得2CMAD 是极为重要的。

在本发明中，只要没有特别说明，则“水”用作包括水及水性介质(将 可溶于水的物质溶解在水中而得的水溶液)的含义。

就工序(B)中使用的水量而言，从良好地进行分液、将2CMAD分离 的观点考虑，优选以使硫酸浓度达到70重量％以下的方式来添加。水的 使用量没有上限，但以所需以上来使用的情况在经济性方面不利。就添加 水时的温度而言，考虑到产物的稳定性，而优选在30℃以下进行，如果 考虑水的凝固点，则进一步优选5℃以上且30℃以下之间的较低的温度。 就硫酸浓度达到70重量％以下、而对有机层和水层进行分液时的温度而 言，从分液性的观点考虑，优选在15℃～30℃下进行。

如上所述，以高收率得到的2CMAD表示作为原料化合物的TCOX 少。根据本实施方式，由于2CMAD的收率高，因此为后续所希望的化学 产品的合成提供高浓度的2CMAD。在本实施方式中，优选提高该2CMAD 浓度[η_2CMAD]、即2CMAD的摩尔量[M_2CMAD]相对于TCOX的摩尔量 [M_TCOX]和2CMAD的摩尔量[M_2CMAD]的总量的比率[η_2CMAD]＝[M_2CMAD] /([M_2CMAD]+[M_TCOX])。优选使2CMAD浓度[η_2CMAD]为95％以上， 更优选使其为98％以上。上限没有特别限定，但如果例如考虑延长反应 时间，则可以规定为100％以下。这样，由于得到高浓度的2CMAD，因 此可以制成将TCOX抑制在少量的良好的原料，通过后述的稳定化，其 优点得到进一步发挥。优选2CMAD的浓度为95％以上的情形，更优选 在95～99％的范围并实施稳定化的情形。

(第二实施方式)

如上所述，在上述第一实施方式中，优选通过进行工序(A)及工序(B) 而分离为有机相和水相这样的两层。此时进行分液操作，通常对分离取得 的有机相进行水洗，但其溶液(有机相)的pH显示强酸性，有时无法经受 长期的保存。其原因在于，2-氯甲基苯甲醛非常容易受到氧化，在酸性条 件下容易变化为苯酞(phthalide)。这导致难以在工业上对2-氯甲基苯甲 醛大量地进行处理。本发明人们发现，通过进行将2-氯甲基苯甲醛、与 选自阻聚剂及抗氧化剂中的至少一种(以下，有时记为稳定剂)混合的工序， 从而可以使2-氯甲基苯甲醛的稳定性提高。由此，能够实现通常的制造 日程(例如2天左右)下的2-氯甲基苯甲醛的保管，将可以大量地作为下一 工序的原料来使用。作为稳定剂，例如，可以列举出2，6-双(1，1-二甲基乙 基)-4-甲基苯酚(以下，有时记为BHT)、氢醌、单甲基氢醌、吩噻嗪、甲 醇、Quino Power(注册商标)、MnCl₂、CuCl₂、TEMPO等，但优选为选自 2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚(BHT)、氢醌、单甲基氢醌及吩噻嗪中 的至少一种，更优选为吩噻嗪、BHT，进一步优选为BHT。稳定剂的使 用量相对于2CMAD以重量基准计优选为50～500ppm(稳定剂/2CMAD)， 更优选使用100～200ppm。在其使用量少于50ppm或多于500ppm的情 况下，有时2-氯甲基苯甲醛的稳定性与未混合稳定剂的2CMAD的稳定 性相比没有提高。特别是过多的添加反而引起杂质的增加，因此优选不达 到该量。

观测到2CMAD的自分解反应是因空气中的氧气所引起的氧化而生 成苯酞。因此，优选在氮气环境下进行保管、反应。

(第三实施方式)

对作为本发明的第三实施方式的、对包含2CMAD的混合液进行中 和而稳定化的处理进行说明。具体而言，可以列举出：通过将经由工序(A) 及工序(B)而得的包含2CMAD的混合液、与碱性的水溶液(优选为包含碱 缓冲剂的水溶液)混合来进行中和的操作。此时，优选对包含2CMAD的 有机相及水相的混合液的pH进行测定，并调整至pH6～8。

此时，添加至水中的碱的种类没有限制，但更优选为磷酸氢二钠。 磷酸氢二钠具有缓冲效果，即使使用量稍有变化也可以保持pH。如果使 用氢氧化钠水溶液等碱，则通过该碱与2CMAD的混合而将液体精确地管 理在pH6～8有时需要相当大的劳动，优选使用上述这样的具有缓冲效果 的调节剂。而且，通过添加上述所示的稳定剂，可以进一步提高长期保存 性。需要说明的是，在本发明中，只要没有特别说明，则pH是指通过实 施例所示的方法测定而得的值。

根据如上所述的本发明的优选的实施方式，1-二氯甲基-2-氯甲基苯 (TCOX)在室温下水解，并且以良好的收率和纯度转化为2-氯甲基苯甲醛 (2CMAD)(第一实施方式)。此时，生成的2-氯甲基苯甲醛的浓度[η_2CMAD] 的优选范围如上所述。而且，根据上述第二实施方式及第三实施方式，2- 氯甲基苯甲醛即使在通常的生产日程(例如2天左右)的保存中也不会发生 分解，可以供于下一工序的反应。

在未能在上述的反应中以高收率得到2CMAD的情况下，将因未反 应而残留的TCOX分离是很烦杂的，直接得到高浓度的2CMAD在工业 上十分有利。如上所述，2CMAD为分解性。因此，可实现利用水的添加 及分离这样的非加热的温和条件下的操作、来进行稳定化的处理的实施方 式的意义重大。实现含有2CMAD的高品质原料组合物的大量生产，而且 有助于能源消耗的降低。

具体而言，就未进行上述第二实施方式及第三实施方式中示出的处 理的2-氯甲基苯甲醛而言，即使通过第一实施方式得到高浓度的2CMAD， 其纯度也会在室温下的保存中、在48小时以内因自氧化反应而降低20％ 左右。这表示以2-氯甲基苯甲醛作为中间原料的下一工序的反应必须无 时间差地直接实施，这在工业生产中极不合理。在因反应现场的时间调整、 事故而必须进行中间体的保存的情况下，则显示出进一步引起纯度降低。 作为其应对，在氮气环境下阻止自氧化反应的方法是有效的。但是，在工 业规模下完全阻断空气而保管在氮气环境下，需要特殊的设备应对，应考 虑空气进入的危险性。这样，在不可避免地与空气发生接触的情况下，上 述第二实施方式及第三实施方式是有效的。根据本实施方式，2-氯甲基苯 甲醛即使在室温以下的长期保存中也不会发生分解，可以供于下一工序的 反应。

如上操作而得的含2-氯甲基苯甲醛的组合物可用作农药、医药、卟 啉等工业材料等原料，通过使用本组合物，有时可实现比现有方法缩短工 序的制造路线。根据本发明，如上所述能够以高浓度且优选稳定化地得到 上述液体组合物中的2CMAD，因此能够以高品质且廉价地制造上述化学 产品。

实施例

以下，利用实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于此 并被解释。

<实施例1>

硫酸浓度给1-二氯甲基-2-氯甲基苯的水解带来的影响

根据情况，使用水对96重量％浓度的硫酸进行稀释，制备出下表1 中记载的浓度的硫酸。其中，添加1-二氯甲基-2-氯甲基苯，一边保持15～ 25℃的温度一边搅拌规定的时间。之后，用0.5重量倍(以体积计约为0.4 倍量)(相对于TCOX)的水进行稀释。稀释混合液分离为有机相和水相，分 离取得该有机相，得到目标液体组合物。通过气相色谱法对构成该有机相 的液体组合物进行分析，并在以下示出结果。在下表1中，所得的液体组 合物中的2CMAD的含有比率[η_2CMAD]，可以使用2CMAD的生成量％ [％_2CMAD]除以原料TCOX的残留率％[％_TCOX]和2CMAD的生成量％ [％_2CMAD]之和的比率([％_2CMAD]/([％_2CMAD]+[％_2CMAD]))的形式来 进行评价。

表1

TCOX：1-二氯甲基-2-氯甲基苯

2CMAD：2-氯甲基苯甲醛

由以上的结果可知，根据本发明可以将TCOX作为原料以高收率得 到2CMAD，可以得到高浓度的含2CMAD的液体组合物(参照实施例 1-1～1-5)。需要说明的是，即使相对于TCOX的水的绝对量不足以发生 水解，但仍显示出在硫酸浓度高的情况下在规定的反应时间后用水稀释时 立即进行水解的情况(参照实施例1-1)。反之，可知即使水的绝对量充分， 但在硫酸浓度过低的情况下，在反应时及后处理时的任一者中TCOX均 未水解而残留(参照比较例1-1、1-2)。

<实施例2>2-氯甲基苯甲醛的合成工序

在500mL烧瓶中投入96重量％浓度的硫酸146.1g(1.43mol)和水 9.9g(0.55mol)，将温度冷却至25℃后，添加1-二氯甲基-2-氯甲基苯 115.2g(0.55mol)，在25℃下搅拌5小时。以将该烧瓶内容物的内温保持在 30℃以下的方式，向所得的混合物中滴加水48.3g，进行分液处理。用水 85.0g洗涤所得的油层，进行分液处理，由此得到2-氯甲基苯甲醛的粗产 物83.7g。其pH显示约为1。通过高速液相色谱绝对校准曲线法对该粗产 物进行分析，结果，2-氯甲基苯甲醛的含量为88.7重量％(2CMAD的含有 比率[η_2CMAD]超过99％。)。将该样品设为A。需要说明的是，关于2CMAD 的制备，实施例2与实施例1-3相当，以上是对其内容进行的重复说明。

收率：87.3％(1-二氯甲基-2-氯甲基苯基准)

GC-MS：m/z118(基峰)、118、154(M⁺)，156(M⁺+2)

通过与上述样品A的制备相同的方法合成2-氯甲基苯甲醛，向其中 添加2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚(简记为BHT)100ppm。其pH约 为1。将该样品设为B。

重复所述样品A的制备工序，合成2-氯甲基苯甲醛，使用10重量％ 磷酸氢二钠水溶液83.7g调整至pH＝6～8，进行分液处理后，添加BHT 0.008g(相对于2-氯甲基苯甲醛的粗产物为100ppm)。将该样品设为C。

[2-氯甲基苯甲醛的稳定性试验]

改变氧气的有无、稳定剂的有无，在20℃下，经过一定时间分别对 样品A、B、C进行观察。

表2

2CMAD：2-氯甲基苯甲醛

分析值为HPLC总面积％

需要说明的是，在空气中，使BHT为500ppm的样品的稳定性结果 与100ppm的结果相比没有变化。

由表2的结果可知，使用了特定的稳定剂的样品(样品B)即使在空气 保存下仍显示出高稳定性，是工业上有用的高纯度液体组合物。

为了确认pH的影响，将添加了BHT100ppm的试样保存于氮气环境 下。将结果示于下述表3。

表3

＊含量通过2CMAD的绝对校准曲线法算出

由上述表3的结果可知，将pH调整至中性区域的液体组合物进一步 提高了其保存稳定性。需要说明的是，pH使用Nikko Hansen株式会社制 pH计EcoScan pH5在室温(约25℃)下测定。

产业上的可利用性

已知2-氯苯甲醛用作医药及电子材料的中间体。本发明作为2-氯苯 甲醛化合物的新型制造方法等而可以在产业上加以利用。