用西仑吉肽在载体中的悬浮液治疗癌症和癌症转移

摘要

本发明涉及寡肽，优选地为环状寡肽的药用组合物，所述组合物在水的存在或不存在下进一步包含一种或多种作为主要成分的亲脂性和/或两亲性的化合物；涉及亲脂性和/或两亲化合物用于制备所述寡肽的药用组合物的用途，和涉及制备所述药用组合物的方法。

说明书

本发明涉及治疗疾病的方法，所述方法包括给予寡肽，优选地为环状寡肽的药用组合物，所述组合物优选地在水存在下，进一步包含一种或多种作为主要成分之一的亲脂性和/或两亲化合物，涉及亲脂性和/或两亲性的化合物用于制备所述寡肽的药用组合物的用途，和涉及制备所述药用组合物的方法。

然而活性成分或药物在疾病治疗方面主要给出的高性能或效力可能由于生物利用度不佳、半衰期短或者给予途径复杂或不方便而受到阻碍。如果要给予的剂量高和/或各活性成分的溶解性低，这甚至更是如此。

因此，在许多情况下，活性成分或药物的临床和/或商业成功完全与合适的制剂相关联，这种制剂使得能够方便给予和/或给予的患者有利地暴露于所述活性成分。例如，效力和副作用与效力之间的平衡可能受到各活性成分或药物在各自的制剂和/或各自的给予途径中的药效学行为的强烈影响。

活性药用成分(API)的溶解性对于制剂设计者代表一个主要问题，因为水溶性不足可能阻碍非肠道例如IV、IM或SC给予的开发。许多新的治疗化合物具有不佳的溶解性，具有溶解性不足的这类化合物在发现和开发期间带来较高的失败风险，因为溶解性不足可能危害化合物的药代动力学和药效学性能两方面。常用的赋形剂例如通过改变蛋白质结合和血细胞/血浆分布，对于药物-赋形剂相互作用具有明显的潜在可能性。结果，制剂媒介物对于药物剂量的处理可为重要的决定因素。因此，溶解性可能会影响化合物的整体商业可展性。

肽的溶解性可在低微克每ml-几百毫克每ml的范围内，并且通常对于各类肽是非常特定的。甚至相当小的结构差异可导致各类肽特性的显著变化，包括溶解性的相当引人注目的变化。所要求的剂量和给予途径可能需要比可能在单一制剂中的更高的浓度，挑战临床或商业上可行的产品的开发。一个重要挑战是，肽和蛋白质一般地由于通过其它传递生物利用度不佳而经注射给予，这限制赋形剂的类型和浓度。处于优势的是，对于皮下和肌内传递途径，与如对于静脉内给予情况已知的体积和浓度限制相对比，仅给予小体积是合适的，以符合患者的依从性和易于传递。对于皮下传递，可考虑约1.5 mL为可接受的，优选地作为低粘度的澄明溶液呈现。这需要含有最多数百mg/mL肽或蛋白质的制剂。此外，毒理学研究可评定比对于临床研究计划的那些高约10倍的剂量，以建立一个安全窗口。这对于非临床制剂比对于临床制剂需要甚至更高的浓度。

在制剂开发期间，加入赋形剂以增强API的溶解性(增溶剂)和/或稳定性(缓冲剂、抗氧化剂和螯合剂)，以及确保安全性(抗微生物防腐剂)，使注射时的疼痛和刺激减至最小(张度剂)，并且控制或延长药物传递(聚合物)。在不好的一面，加入赋形剂比如表面活性剂可增强溶解性，但是可能对药物产品的注册审批、毒性和/或整体稳定性具有负面影响。

属于肽化合物类的活性药用成分通常在许多类型的制剂中另外面临稳定性问题。在具有约中性pH值的制剂中，在许多溶剂和/或赋形剂，甚至在具有相当高极性的溶剂和/或赋形剂例如水存在下，肽趋向于显示令人满意的稳定性，但是显示相当低或者甚至非常低的溶解性。然而，在显示比中性pH值更低或更高的制剂中，所述肽化合物的溶解性通常急剧增加，但是在大多数情况下肽结构的降解也急剧增加。

作为一个选择方案，已成功地开发并商业化了含有至少一部分作为固体颗粒的活性成分或API的液体药用制剂(通常称为混悬剂)，例如具有活性成分或API的控制/持续释放的混悬剂。以混悬剂形式存在的这种药用制剂的突出实例为液体胰岛素或激素制剂。通常地，这样的混悬剂允许皮下、肌内、关节内、玻璃体内等注射。一般地，这些药用混悬剂为基于油或水的(流体)系统。

对于混悬剂的物理-化学稳定性，必要的是经保质期存在任何或几乎没有任何颗粒生长-在文献中称为Ostwalt熟化，定义为由于不同大小颗粒的溶解性差异，在损失较小颗粒的情况下大颗粒生长。作为一个直接后果，众所周知仅有溶解不佳的药物才可配制为物理学稳定的混悬剂，即在各种基于水或油的(流体)系统中药物溶解度远低于1 mg/mL。

药用活性寡肽通常不适合于口服给予，主要是由于再吸收不佳、半衰期短和/或缺乏对代谢降解的稳定性。因为这样的寡肽通常具有在水中远高于1 mg/mL，主要是远高于10 mg/mL，但是通常远低于100 mg/mL的溶解度，它们通常配制为水溶液，例如用于(局部)眼部使用的溶液剂和用于全身给予的静脉内(i.v.)输液剂，并给予患者。然而，如果治疗患者时要求或期望高药物负载或高剂量全身给予所述寡肽，对于所述寡肽唯一可能的给予途径为静脉内输注相当高体积的所述水溶液。

改善溶解性或者通常提高药用活性寡肽在各种制剂中的浓度的措施鲜为人知和/或具有严重缺点。例如，把制剂的pH值调节至比生理条件下更高或更低的pH时，通常改善药用活性寡肽的溶解性，但是导致严重的缺点，比如加速化学降解和张度不佳。

如果药用活性寡肽的制剂打算可给予每周几次或者甚至每天几次，必须满足另外的功能要求，比如耐受性高，化学稳定性高、物理稳定性高、易于使用和/或可靠性高。另外，高度渴望制备药用活性寡肽的这种制剂的便利方法。

本领域仍然存在为开发新药物的日益增长的需求，这种新药物包括用于治疗癌症和/或其转移的化合物和非化合物的有利制剂。优选地，所述新药物应考虑到便利和/或有效的全身应用或给予。

因此本发明的一个目的是开发这样一种新药物，优选地为新的和有利的制剂。应优选地可应用于全身治疗，优选地降低剂量和/或优选地增加要施用的药物的效力和/或考虑到更便利的给予和/或给药方案。

因此，存在高的医疗需要以提供更有效、更好耐受的治疗患者的方法，所述患者优选地为哺乳动物患者，更优选地为人患者，并且尤其是可能患有各种癌症和/或其转移的人癌症患者，因此优选地也导致提高无进展生存期(PFS)、改善生活质量(QOL)和/或增加生存中值。

最近的研究结果显示，抑制整联蛋白，尤其是通常在各种癌细胞中表达的αvβ3和/或αvβ5，可显著减小对化学治疗剂和/或化疗或放疗抗性癌细胞的电离辐射的抗性和/或可引起癌细胞对化学治疗剂和/或电离辐射的敏感性增加。

因此，特异性的整联蛋白配体，尤其是对依据本发明的αvβ3和/或αvβ5整联蛋白特异性的整联蛋白配体，可成功地应用于改善各种癌症辅助治疗剂的效力。

例如，在对各种脑瘤的剂量递增研究中，I期临床研究使用西仑吉肽治疗(NABT 9911)。在该项研究中的一些GBM患者，观察到反应的指征。西仑吉肽(= cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其与目前使用的大多数癌症疗法形成非常鲜明的对比，具有非常无害的副作用概况-在人中没有已知的MTD-并且很好地耐受。

除了在GBM患者基本上100%的死亡率(2年存活率约25%)，由于神经系统并发症的死亡率也迅速降低生活质量(QOL)。

例如，与放疗和替莫唑胺有关的多形性成胶质细胞瘤的标准治疗，与单纯放疗相比较，仅增加了切除患者的平均生存时间2.5个月(12.1→14.6个月) (Stupp et al., 2005)。然而，结合环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val，该标准治疗显示关于增加中位数生存时间和生活质量的效力显著改善。在该段落中引用的文献通过参照明确地结合到本申请的公开中。

头部和颈部的鳞状细胞癌(或头颈部鳞状细胞癌) (两者也称为SCCHN)的每年世界范围内发病率，据估计在500,000名患者；在美国和欧洲，每年诊断118.000名新患者。SCCHN在男性更加显著，男性:女性的比例为2:1-4:1。在吸烟习惯、酒精消耗与头颈癌之间存在正向关系。在所有的头颈部恶性肿瘤中约90%具有鳞状细胞组织学(SCCHN)。大多数患者在50-70岁的年龄被诊断患有SCCHN。

大多数患者(75%)在诊断时患有局部晚期疾病。那些患者主要用放疗，并且在一些情况中用手术治疗。更新的策略比如诱导化学疗法或放射化学疗法可提供更好的生存；然而，5年存活率保持约30%，并且60%的患者将在开始治疗2年内经历局部区域或远处复发。

患有复发性疾病和/或患有新诊断的远端转移的患者组具有非常异质性疾病的特点。然而，它们的中位数存活时间伴随生活质量不佳的情况下保持约6-8个月。这种惨淡的预后在过去30年内没有改变。

肺癌为全世界癌症死亡的主要原因。仅在美国每年发生约170,000名肺癌新病例和160,000名由于这种疾病死亡。NSCLC占所有肺癌的约80%。

在诊断时，约30%的NSCLC患者呈现局部晚期和40%呈现转移性疾病。与其它肿瘤类型相比较，前期的手术结果不佳(在I-II期复发率约为40%)。在转移性疾病中，化疗是治疗的选择，但是生存益处不大，导致一年期存活为40%，和5年期存活为少于15%。

人们普遍认为，晚期疾病(伴有恶性肿瘤性胸腔积液的IV和IIIb期)的标准治疗由基于铂(顺铂或卡铂)的化学疗法组成。然而，在这些患者的处理方面存在许多许多悬而未决的问题，比如包括多于两种药物的联合治疗方案、基于非铂疗法和新的靶向治疗方法的作用。

目前，在转移性NSCLC的治疗中已观察到约20%-30%的反应率和6-11个月的中位数存活时间。使用几种化学疗法联合具有可比较的效力。因此，在该领域也是对于改善的治疗方法的高度未满足的医疗需求。

小细胞肺癌(SCLC)占世界上所有肺癌病例的15-20%，相当于每年约80,000名新的患者。监测、流行病学及最终结果数据库的一项最近分析证实，在美国，可能是由于戒烟计划的实施，小细胞肺癌患者的比例在1998年已自约20%减少至13.8%。然而，这一成功在某种程度上被世界其它地区高的和不断上升的吸烟患病率超过。

SCLC一般地在呈现时传播，约60%-70%的患者在呈现时疾病已经传播(广泛期)。因此，手术很少是一个选项，并且仅用于患有局限性(限制性)疾病的患者。由于SCLC的复发和死亡甚至在用手术切除治疗的患者中为迫在眉睫的。除了手术不用其它疗法，对于患有广泛期SCLC的患者存活2个月，和对于患有局限期SCLC的患者存活3个月(Green, Am J Med 1969)。

系统性联合化疗仍然是SCLC (其疾病的局限期和广泛期两者)的治疗支柱。对于多于20年，考虑依托泊苷和顺-/卡铂为在西方世界与患有SCLC的患者一线治疗联合使用的目前标准药物。在临床试验中用多于两种药物的联合疗法已经导致更高的反应率，但是毒性也更高，并且不造成临床上相关的总体生存益处。疾病进展时间短，大多数患者在完成化疗的3个月内病情发展。生存中值为7-11个月。少于5%的患者存活长于2年。

术语乳腺癌或恶性乳腺肿瘤通常用作起源于乳腺组织，最常见地起源于乳导管的内衬或供给导管乳汁的小叶的癌症的通用名称。起源于导管的癌症通常称为导管癌；起源于小叶的那些癌症通常称为小叶癌。然而，存在许多不同类型的具有不同阶段(传播)、攻击性和基因组成的乳腺癌；存活极大地取决于这些因素而变化。乳腺癌在女性比男性更加常见约100倍，尽管男性由于诊断延迟而趋向于具有更差的结果。

乳腺癌(BRCA)为在世界各地的妇女最常见的癌症，占所有女性癌症的~30%。其代表了重大的公共卫生问题，这主要是由于其发病率高、超额死亡率和治疗的挑战。全世界每年超过110万的女性被诊断患有BRCA，并且多于400.000死于这种疾病。所有新诊断的患者中约75%为患有早期BRCA的女性。

通常地，治疗选项包括手术、基于药物的疗法，包括但不限于激素疗法和/或化学疗法，以及辐射。一些乳腺癌需要激素比如雌激素和/或孕酮来生长，并且具有那些激素的受体。在手术后，那些癌症用干扰那些激素和/或切断所述激素在卵巢或别处产生的药物治疗。这样的药物通常称为激素拮抗剂或激素阻滞剂。

然而，尽管手术和使用辅助治疗比如化学疗法、激素疗法、放射疗法和靶向药物，这些患者中的许多将由于局部或远处复发而死亡。转移性乳腺癌的5年存活率在25%的范围内。

如自以上可见的那样，处理BRCA一直是困难的，并且仍然的困难的。

因此，即使鉴于在最近几年内获得的结果，对于大多数癌症疾病患者的诊断依然十分严峻。因此，需要改善的药物、治疗方法和治疗方案。

根据本发明，这种医疗需要通过提供治疗疾病的新方法来满足，所述方法包括给予患者新的和有利的制剂。所述制剂为肽化合物，优选地为寡肽，更优选地为环状寡肽，并且尤其是本文描述的环状寡肽的有利制剂，并且包括作为制剂配对物的化合物，后者对所述肽的期望制剂具有有利的作用。

优选地，当应用于相应的患者时，所述制剂提供所述肽的更稳定的制剂，所述制剂中的所述肽的浓度更高，给予所述制剂的改善的途径或形式，所述制剂的改善的药理学分布，在可比较的剂量或者甚至在更低剂量下的改善的效力和/或优化的效力。

在这种背景下，应开发尤其是用作药用组合物或制剂的，含有寡肽的RGD类，并且尤其是含有环状寡肽的RGD类比如环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的寡肽的合适配方。这种配方或药用制剂应满足各种需求。例如，其应使得能够比静脉内输注例如皮下给予、肌内给予等更便利地给予。因此，作为这种制剂的目标产品特性，其应满足以下标准中的一种或多种，其中优选地：

- 使得能够便利地给予，比如肌内、皮下等

- 使得能够自身给予

- 使得能够长期或半长期给予

- 使得能够每天给予，优选地以多个每日剂量(优选地最多3个或更多)

- 使得能以高药物浓度，优选地超过50 mg/mL和更优选地超过100 mg/mL

- 使得能够控制释放和优选地持续释放药物，和

- 使得能够具有药用制剂的合适保质期

- 如果需要，应使得能够具有持续释放特性。

此外，所应用的原料、赋形剂和药物传递技术应优选地符合通过所打算的长期和/或多个每日给予预先确定的相应毒理学和临床需求。

对于寡肽西仑吉肽(EMD121974)，已经分离了可溶于水性制剂，范围在约8 mg/mL-约20 mg/mL内的各种盐和/或多晶型物。在EP 0770622 A1、US 6001961 B1、WO 2000/053627 A1、由同一申请者在2009年5月20日递交的EP 09006790.1和/或PCT/EP2010/003100中描述了这样的盐和/或多晶型物中的许多种以及用于得到它们的方法，其公开通过引用以其全部包括在本文中。通常地，由于颗粒的预期生长(参见以上)，这样的以上描述的水溶解性不允许开发物理学稳定的药用混悬剂。

在配制实验期间，已经实施了对于EMD 121974的多晶型物A1-无水物在油或油性体系(比如大豆油、芝麻油或Miglyol? 812)中的溶解度筛选研究。这些油或油性体系，在下文也称为亲脂性化合物，出人意料地显示，如通过合成和纯化得到的典型粗质A1-无水结晶(典型粒度分布为d(10)=13 μm, d(50)=61 μm和d(90)=241 μm)，当刚刚接触所述油性体系时，经历进一步的粒度减小和微粉化。例如，在室温下以磁力搅拌器适度搅拌这种粗质，非碾磨或非微粉化的A1-无水结晶，使得大的药物颗粒随着时间推移而消失，同时作为交换得到非常细颗粒的完全同质的乳白色混悬液。依所采用的颗粒的粒度或粒度分布和搅拌速度而定，该过程通常在24-36小时内完成，并且得到非常细颗粒的以上描述的乳白色混悬液。一般地，因此得到的同质乳白色混悬液不含有任何最初加入的粗质药物颗粒，但是这些粗质药物颗粒在不引入如自球磨或喷射研磨已知的任何相关机械能下，在液相中被“碾磨”和/或“微粉化”。依相应的油性体系而定，一般地药物粒度随着时间推移自发减小(即没有碾磨和/或研磨过程)至d(10)=1-5 μm, d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm)。甚至在室温下储存几周后保持这种粒度分布而没有任何明显的颗粒重新生长，因此表明形成物理稳定的混悬液。尽管肉眼可见的药物颗粒在液相存在下的这种自发微粉化的根本机制不完全理解，确信药物粒度将收敛成优选的离散粒度分布。

基于由于在油性体系中“自发的”药物粒度减小的寡肽稳定混悬液的上述形成，测试具有类脂赋形剂的基于水的体系。结果，这样的类脂赋形剂，下文也称为两亲化合物，出人意料地显示在基于水的体系中“自发的”药物粒度减小，并且因此也使得寡肽能够在所述类脂赋形剂存在下稳定悬浮于水或基于水的体系中。因此确信由于具有或由与在这种亲脂性化合物或油类中存在的基团、部分或结构单元相似或具有类似性质和特性的基团、部分或结构单元组成，这样的两亲化合物以与所述亲脂性化合物类似的方式与寡肽相互作用。更具体地讲，磷脂已被选作尤其优选的类脂赋形剂或两亲化合物，因为它们含有也存在于所述亲脂性化合物或油类中的各种脂肪酸。甚至更具体地讲，测试了甘油磷脂及其衍生物比如DOPG、DMPC、DMPG、DPPG、DSPG、DSPE和大豆卵磷脂，因为它们在人体普遍存在，并且为生物膜的主要成分。含有甘油磷脂的水性体系也显示，如通过合成和纯化得到的典型粗质A1-无水结晶(典型粒度分布为d(10)=13 μm, d(50)=61 μm和d(90)=241 μm)，当刚刚接触含有所述甘油磷脂的所述水性体系时，经历进一步的粒度减小和微粉化。同样在此，在室温下以磁力搅拌器适度搅拌，使得这种粗质非微粉化的药物颗粒随着时间推移而消失(通常在24-36小时内完成)，同时作为交换得到非常细颗粒的完全同质的乳白色混悬液。一般地，所得到的同质乳白色混悬液不含有任何最初加入的粗质药物颗粒，但是这些粗质药物颗粒在不引入如自球磨或喷射研磨已知的任何相关机械能下，在液相中被碾磨和微粉化。潜在地依所应用的水性体系和磷脂而定，药物粒度随着时间推移“自发地”(即没有碾磨和/或研磨过程)减小至d(10)=1-5 μm, d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm)或至d(10)=1-10 μm, d(50)=10-25 μm和d(90) = 25-60 μm (多于24小时)。甚至在室温下储存几周后保持这种粒度分布而没有任何明显的颗粒重新生长，因此表明在一种或多种两亲化合物存在下形成寡肽也在基于水的体系中的物理稳定的混悬液。尽管肉眼可见的药物颗粒在液相存在下的这种自发微粉化的根本机制仍不完全理解，确信如果如本文描述的那样加入合适的赋形剂即类脂赋形剂或两亲化合物，药物粒度将不仅在先前描述的油性体系中，而且在水性体系中收敛成优选的离散粒度分布。另外，通过在与由亲脂性化合物和/或两亲化合物组成或含有它们的液相接触之前碾磨相应的寡肽颗粒或者优选地使寡肽颗粒微粉化，可优选地促进和/或加速以上讨论的稳定混悬液的形成。

因此得到的混悬液显示有利的性质，这使得它们成为非常合适的药用组合物或者至少为药用组合物的非常合适的基质。这在以下进行更详细的讨论。

因此，通过使一种或多种肽并且尤其是一种或多种寡肽与一种或多种亲脂性和/或两亲化合物接触，可获得肽的有利制剂或组合物。有利地，可形成其可优选地表征为混悬液的新型组合物。通常地，这些组合物包含含有主要量的所述一种或多种亲脂性和/或两亲化合物的连续液相，和含有主要量的所述一种或多种肽的非连续相。这些有利的制剂可为基于水的或者为基本上不含水的，尤其取决于所述制剂中使用的亲脂性和/或两亲化合物的量。

本发明的主题因此为一种如以下描述的新制剂、组合物或药用组合物。如以下描述的新制剂、组合物或药用组合物优选地显示本文描述的一种或多种有利性质。

附图简述

图1显示形式A1的DSC扫描(Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/分钟, 氮气吹扫气体50 ml/分钟)。

图2显示形式A1的扫描(Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/分钟, 氮气吹扫气体50 ml/min)。

图3显示晶形A1的粉末X-射线衍射图。

图4显示形式A1的单晶结构。

图5显示形式A1的FTIR光谱。

图6显示形式A1的FT拉曼光谱。

图7显示形式A1的水蒸汽吸附等温线(25℃)。

(SMS DVS Intrinsic (本质的))

图8由图1 A-D组成，并且显示MDA-231细胞在体外(A-C)和在骨转移(D)中的整联蛋白表达。MDA-MB-231细胞用识别αv链(17E6；A)、αvβ3 (LM609)；B)或αvβ5 (P1F6；C)整联蛋白复合物的抗体染色，并通过流式细胞计量术(开放曲线)评价表达，由于第二层试剂的染色最小(封闭曲线)。原始数据曲线为了演示进行了平滑处理。来自对照组动物的软组织组分的免疫组织学切片(D)对于αvβ3 (红色)、αvβ5 (绿色)和DAPI (蓝色)染色。显示合并图像(αvβ3，αvβ5，DAPI)以及αvβ3和αvβ5的单通道。Bar，100 μm。539 x 396mm (72 x 72 DPI)。(参见实施例19)。

图9由图2A, B组成，并且显示来自实验性骨转移的溶骨性病变和软组织肿瘤的体积分析(A)以及平均相对参数A和kep的定量(B)：在未经治疗的和西仑吉肽治疗的大鼠之间的比较。数值以百分数给出，并且作为相对于癌细胞接种之后30天(此时开始西仑吉肽疗法)时测定的初始值的平均值呈现。Y-轴，以百分数表示的平均相对值(乘以100)；X-轴，癌细胞接种之后的天数；误差条形图，SEM；*，p<0.05；**，P<0.01。

452 x 173mm (72 x 72 DPI)。(参见实施例19)。

图10由图3A-C组成，并且显示媒介物处理的和西仑吉肽治疗的实验性骨转移的形态特征。通过分析在癌细胞注射后30、35、45和55天时分别经VCT和MRI获得的图像，测定溶骨性病变(A, C)和软组织肿瘤(B)的体积。用西仑吉肽的疗法在30天时成像之后开始。比较媒介物处理的(A, B:上列)以及导致抑制骨质溶解和骨形成的西仑吉肽治疗的动物(A, B: 上列; C)之间的骨丢失和软肿瘤负担的差异。代表性的VCT图像：3D骨表面重建，和MRI：来自T2-加权成像的轴向切片。箭头，后腿的近端胫骨。323 x 402 mm (72 x 72 DPI)。(参见实施例19)。

图11由图4A, B组成，并且显示描绘骨转移振幅的功能参数A (A)和交换速率常数Kep (B)的DCE-MRI-获得的彩色映像表(colour maps)：在癌细胞接种后30、35、45和55天时，在未经处理的和西仑吉肽治疗的大鼠之间进行比较。在30天时成像之后开始西仑吉肽治疗。带有MDA-MBE-231骨转移的大鼠在30天时成像，并然后跟踪对照组(上列)和西仑吉肽(下列)治疗。通过使用DynaLab软件计算这些彩色映像表，红色表示给定参数的数值高(h)，蓝色表示低(l)值。相同的标度范围用于产生实验和对照组动物的这些图像。440 x 351 mm (72 x 72 DPI)。(参见实施例19)。

图12由图5A-D组成，并且显示未经处理的和西仑吉肽治疗大鼠的实验性乳腺癌骨转移的组织学分析。苏木精/伊红染色对照组大鼠的溶骨性病变的切片(A; t, 肿瘤细胞; b, 骨; 箭头, 破骨细胞)和治疗大鼠的新骨形成(B; b, 箭头, 破骨细胞)。来自对照组动物(C)和西仑吉肽治疗大鼠(D)的软组织组分的免疫组织学切片。绿色显示胶原蛋白IV染色，而红色表示平滑肌肌动蛋白的结构染色；蓝色，细胞核。在较大血管的箭头点具有平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白IV的部分共定位，而双箭头表示没有绿色和红色染色的明确共定位的较小血管。以下显示突出显示结构的放大图像(A’, B’, C’, C’’, D’, D’’)。A-D，条100 μm；A’-D’’，条50 μm。478 x 371 mm (72 x 72 DPI)。(参见实施例19)。

图13由图6A, B组成，并且显示组织学分析的定量化。对平滑肌肌动蛋白(SMA)和胶原蛋白IV (Col. IV)染色的分数平均面积值作为所检查的总面积百分数表示(A)，而用米数表示的血管作为以μm表示的平均值呈现(B)。误差条形图，SEM；*，p<0.05；**，p<0.01。548 x 152 mm (72 x 72 DPI)。(参见实施例19)。

图14和15显示研究003: 4T1常位模型(orthotopic model)的结果(参见实施例20)。

图16显示研究006: 4T1生存模型的结果(参见实施例21)。

图17显示在裸大鼠的U251 MG异种移植常位脑模型西仑吉肽与辐射联合的协同效应：在放射疗法存在下用西仑吉肽放大的细胞死亡反应(参见实施例23)。

图18显示用U251植入并处理的大鼠脑的代表性MRI切片，来自A. 对照组，d49 T1+ Gd；B. 单独西仑吉肽, d17；C. 单独RT d18；D. 西仑吉肽+ RT d68(T2)。对照组在处死时(A)显示明显的质量效应和不规则的对比度增强。注意单独西仑吉肽的动物(B)在17d时成像，在生存终点没有，但是可见对比度增强肿瘤。单独RT的动物也早期成像(C)，但是西仑吉肽+ RT动物(D)在68天时成像，并且甚至经T2-MRI可见没有肿瘤，尽管可见注入区域(injection tract) (参见实施例23)。

图19：Kaplan Meir生存图。U251对照组(n=10)，单独西仑吉肽(n=4)，单独RT (n=8)，西仑吉肽+ RT (n=9)；纵轴显示幸存概率，横轴显示以天表示的时间。(参见实施例23)。

图20：在Her2+乳腺癌模型BT474与曲妥单抗联合的西仑吉肽；治疗方案的图形显示；结果的列表显示(参见实施例24)。

因此，本发明的主题为：

[1] 一种治疗疾病的方法，所述方法包括给予患者一种组合物，优选地为药用组合物，其中所述组合物包括包含以下的组合物

a) 8-80%并且优选地为12-90 %的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-90%，优选地为0.01-80%，更优选地为0.01-70%，并且尤其是0.1-60%的一种或多种亲脂性和/或两亲化合物，其具有在200 g/mol-2000 g/mol，优选地为300 g/mol-1500 g/mol，更优选地为500 g/mol-1000 g/mol，并且尤其是700 g/mol-900 g/mol范围内的摩尔量，

和任选地

c) 0-89 %的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的40%或更多，优选地为50%或更多，更优选地为70%或更多，甚至更优选地为90%或更多，并且尤其是95%或更多。

[2] 优选的为一种用于治疗本文描述的并且尤其是如段落[1]和/或那里涉及的段落描述的疾病的方法，其中所述方法包括给予患者组合物，优选地为本文描述的并且尤其是如在段落[1]描述的药用组合物。

[3] 尤其优选的为一种用于治疗本文描述的并且尤其是如在段落[1], [2]和/或那里涉及的段落描述的疾病的方法，其中所述方法包括给予哺乳动物患者，更优选地为给予人患者，并且尤其是给予人患者组合物，优选地为如本文描述的并且尤其是如在段落[1]描述的药用组合物。

所述环状寡肽的溶解性优选地如本文描述的那样进行测定。

依据本发明的两亲化合物在最宽泛的意义上优选地为包含极性(亲水性的)部分或基团和非极性(疏水性或亲脂性的)部分或基团两者的分子；优选地，依据本发明的两亲化合物显示界面活性和/或表面活性。例如，它们优选地为表面活性试剂和/或表面活性剂，或者优选地能够起表面活性试剂和/或表面活性剂的作用。

依据本发明的亲脂性化合物在最宽泛的意义上优选地为这样的分子，其

i) 仅由一个或多个非极性(疏水性或亲脂性的)部分或基团组成，但是不含有极性(疏水性或亲脂性的)部分或基团；或

ii) 主要由一个或多个非极性(疏水性或亲脂性的)部分或基团组成，并且仅含有微小程度的极性(疏水性或亲脂性的)部分或基团，以致其不溶或几乎不溶于水，但是非常溶于油；优选地，依据本发明的亲脂性化合物显示没有界面活性和/或没有表面活性。

[4] 用于治疗如本文描述的并且尤其是如在编号[1], [2], [3]的段落描述的和/或优选地也如在那里涉及的段落描述的疾病的方法的组合物，优选地为药用组合物，其中至少一种依据b)的亲脂性和/或两亲化合物包含：

α) 甘油部分，

β) 一个或多个脂肪酸部分，和/或

γ) 一个或多个脂肪醇部分；和更优选地

α) 甘油部分，和/或

β) 一个或多个脂肪酸部分。

更优选地，依据b)的两亲化合物包含：

α) 甘油部分，

和至少一个选自以下的部分

β) 一个或多个脂肪酸部分和

γ) 一个或多个脂肪醇部分。

甚至更优选地，依据b)的两亲化合物包含：

α) 甘油部分，和

β) 一个或多个脂肪酸部分。

依据本发明的甘油部分优选地为衍生自甘油或可衍生自甘油的部分。更具体地讲，所述甘油部分优选地选自以下方格中的结构及其所有的盐和/或立体异构体：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵相互独立地选自H、甲基、乙基和亲水性部分，更优选地选自H和亲水性部分；

优选地条件是R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中仅有一或两个为亲水性部分，并且更优选地R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中仅有一个为亲水性部分。

所述甘油部分优选地选自以下方格中的结构及其所有的盐和/或立体异构体：

其中R⁶选自甲基、乙基和亲水性部分，更优选地选自甲基和亲水性部分。

亲水性部分就这一点而言优选地选自：

其中n为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2；和/或

γ) 乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分、磷脂酰胆碱部分、硫苷脂和硫苷脂胆碱部分；

及其盐或其它盐。

亲脂性化合物中的甘油部分优选地不包含如以上描述的亲水性残基(其结合于甘油部分的碳骨架)。

脂肪酸部分在本发明的情况下优选地为衍生自脂肪酸或可衍生自脂肪酸的部分。更优选地，脂肪酸部分为脂肪酸，优选地为如以下定义的脂肪酸的部分，其经化学键合于另一部分，例如酯化于为所述亲脂性和/或两亲化合物的部分的另一部分。

术语脂肪酸的含义为本领域熟知的，并且优选地在此以其最广泛的范围进行理解。更优选地，脂肪酸在本发明的情况下为脂肪族饱和的或(烯属)不饱和的，分支或未分支的，具有4-35个碳原子，更优选地为6-30个碳原子，并且尤其是8-25个碳原子的羧酸。甚至更优选地，脂肪酸在本发明的情况下为脂肪族饱和的或者一次、两次、三次或四次(烯属)不饱和的，分支或未分支的，优选地为未分支的，具有4-35个碳原子，更优选地为6-30个碳原子，并且尤其是8-25个碳原子的羧酸。甚至更优选地，脂肪酸在本发明的情况下为脂肪族饱和的或者一次或两次(烯属)不饱和的，分支或未分支的，优选地为未分支的，具有4-35个碳原子，更优选地为6-30个碳原子，并且尤其是8-25个碳原子的羧酸。

因此，依据本发明的脂肪酸部分优选地为在以下方格中给出的结构之一，而圆形中的结构作为一个整体构成脂肪酸：

因此，尤其优选地，依据本发明的脂肪酸部分为相应脂肪酸的酰基部分或酰基残基。

甚至更优选的脂肪酸部分选自下式：

其中m为2-33，更优选地为4-28，和甚至更优选地为6-23；

其中

p为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4 -15，并且尤其是6-13，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6-12，并且尤其是6、7或8，

优选地条件是p和r之和为4-30，更优选地为5-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q和r之和为5-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21；

其中

p为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4 -15，并且尤其是6-13，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6-12，并且尤其是6、7或8，和

s为1-20，更优选地为1-15，甚至更优选地为1-10，并且尤其是1-5，

优选地条件是p、r和s之和为4-30，更优选地为5-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q、 r和s之和为5-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21；

和/或

其中

p为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6 -12，并且尤其是6、7或8，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4-15，并且尤其是6-12，和

s为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

t为1-20，更优选地为1-15，甚至更优选地为1-10，甚至更优选地为3-8，并且尤其是4、5、6、7或8，

优选地条件是p、r和t之和为4-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q、 r、s和t之和为5-30，更优选地为7-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21。

甚至更优选地，在不饱和脂肪酸部分的情况下，所述脂肪酸部分选自：

及其所有的立体异构体。

甚至更优选地，脂肪酸部分选自肉豆蔻酰(对应于肉豆蔻酸)、油酰(对应于油酸)、棕榈酰(对应于棕榈酸)、硬脂酰(对应于硬脂酸)、十七烷酰(margaroyl) (对应于十七烷酸)、二十烷酰(arachidoyl) (对应于花生酸(二十烷酸)或花生酸(二十烷酸))、山嵛酰(对应于山嵛酸(二十二烷酸))、芥酰(对应于芥酸)、亚油酰(对应于亚油酸)和亚麻酰(对应于亚麻酸)。

甚至更优选地，脂肪酸部分选自肉豆蔻酰、油酰、棕榈酰和硬脂酰。

甚至更优选地，脂肪酸部分选自肉豆蔻酰、棕榈酰和硬脂酰。

尤其优选地，脂肪酸部分为肉豆蔻酰。

在本发明的上下文中，脂肪醇部分优选地为衍生自脂肪醇或可衍生自脂肪醇的部分。更优选地，脂肪醇部分为脂肪醇，优选地为如以下定义的脂肪醇，其化学键合于另一部分，例如酯化于为所述亲脂性和/或两亲化合物的部分的另一部分。

术语脂肪醇的含义为本领域熟知的，并且优选地在此以其最广泛的范围进行理解。更优选地，在本发明的上下文中，脂肪醇为脂肪族饱和的或(烯属)不饱和的，分支或未分支的醇，其具有4-35个碳原子，更优选地为6-30个碳原子，并且尤其是8-25个碳原子。甚至更优选地，在本发明的上下文中，脂肪醇为脂肪族饱和的或者一次、两次、三次或四次(烯属)不饱和的，分支或未分支的醇的，其优选地为未分支的，具有4-35个碳原子，更优选地为6-30个碳原子，并且尤其是8-25个碳原子。甚至更优选地，在本发明的上下文中，脂肪醇为脂肪族饱和的或者一次或两次(烯属)不饱和的，分支或未分支的醇，其优选地为未分支的，具有4-35个碳原子，更优选地为6-30个碳原子，并且尤其是8-25个碳原子。一般地，这种脂肪醇衍生自、可衍生自或可例如通过还原相应的脂肪酸得自相应的醇。

因此，依据本发明的脂肪醇部分优选地为在以下方格中给出的结构，而圆形中的结构作为一个整体构成脂肪醇：

因此，尤其优选地，依据本发明的脂肪醇部分为相应脂肪醇的烷基部分或烷基残基。

甚至更优选的脂肪醇部分选自下式：

其中m为2-33，更优选地为4-28，和甚至更优选地为6-23；

其中

p为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4 -15，并且尤其是6-13，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6-12，并且尤其是6、7或8，

优选地条件是p和r之和为4-30，更优选地为5-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q和r之和为5-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21；

其中

p为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4 -15，并且尤其是6-13，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6-12，并且尤其是6、7或8，和

s为1-20，更优选地为1-15，甚至更优选地为1-10，并且尤其是1-5，

优选地条件是p、r和s之和为4-30，更优选地为5-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q、 r和s之和为5-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21；

和/或

其中

p为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6 -12，并且尤其是6、7或8，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4-15，并且尤其是6-12，和

s为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

t为1-20，更优选地为1-15，甚至更优选地为1-10，甚至更优选地为3-8，并且尤其是4、5、6、7或8，

优选地条件是p、r和t之和为4-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q、 r、s和t之和为5-30，更优选地为7-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21。

甚至更优选地，所述脂肪醇部分选自：

甚至更优选地，脂肪醇部分独立地为选自以下的脂肪醇的烷基残基：油醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇、十七烷醇、二十烷醇、二十二烷醇、芥醇、亚油醇和亚麻醇。

[5] 优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的并且尤其是如在编号[1]、[2]、[3]、[4]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的组合物，其中

依据b)的亲脂性和/或两亲化合物中的至少一种包含亲水性部分，并且尤其是其中

依据b)的两亲化合物中的至少一种包含亲水性部分。合适的亲水性部分为技术人员已知的。

[6] 优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的并且尤其是如在编号[5]的段落中描述的组合物，其中所述亲水性部分包含乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分和/或硫苷脂部分，和/或其盐，或者更优选地为乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分和/或硫苷脂部分，和/或其盐。

[7] 优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的并且尤其是如在编号[5]和/或[6]的段落中描述的组合物，其中所述亲水性部分包含磷酸乙醇胺部分、磷脂酰胆碱部分、磷脂酰甘油部分和/或硫苷脂甘油部分，和/或其盐，或者更优选地为磷酸乙醇胺部分、磷脂酰胆碱部分、磷脂酰甘油部分和/或硫苷脂甘油部分，并且尤其是磷脂酰甘油部分，和/或其盐。

至于其盐，碱性亲水性部分可作为盐比如酸加成盐存在，或者可例如通过使等当量(equivalent quantities)的包含碱性亲水性部分的化合物与酸在惰性溶剂比如乙醇中反应，然后经蒸发浓缩，用酸转化为盐，比如转化为相关的酸加成盐。对于这样的盐的合适酸，特别是为产生生理学上无害的盐的那些酸。因此，可使用无机酸例如硫酸、硝酸、氢卤酸比如盐酸或氢溴酸、磷酸比如正磷酸以及氨基磺酸，并且另外还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸和十二烷基硫酸。或者，酸性亲水性部分可作为盐比如碱加成盐存在，或者可用碱转化为盐，例如转化为相关的碱加成盐。就这一点而言，酸性亲水性部分的钠、钾、镁、钙和铵盐为特别优选的。也优选的是取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐、单乙醇-、二乙醇-或二异丙基铵盐、环己基-和二环己基铵盐，以及二苄基乙二铵盐，并且还有例如与精氨酸或赖氨酸所成的盐。

在这方面尤其优选的是钠盐、钾盐、铵盐和盐酸盐。在这方面尤其优选的是钠盐。

亲脂性化合物，并且尤其是天然和/或合成的油为技术人员已知的。优选的是具有在200 g/mol-2000 g/mol，优选地在300 g/mol-1500 g/mol，更优选地在500 g/mol-1000 g/mol，并且尤其是在700 g/mol-900 g/mol范围内的摩尔量的天然和/或合成的油。优选地，天然和/或合成的油在约室温(约25℃)下为液体，并且尤其是在生理条件和/或生理温度(约37℃)下为液体。因此，所述天然和/或合成的油的熔点，并且优选地也为其混合物的熔点，为+20℃或者更低，优选地为+10℃或者更低，并且甚至更优选地为+0℃或者更低。然而，一般地低于以上给出值，但是高于-50℃，高于-40℃，高于-30℃，高于-20℃或者甚至高于-10℃的熔点是足够的。

为天然和/或合成油类的优选的亲脂性化合物包括，但不限于

i) 一-、二-、三-和多元醇的脂肪酸一-、二-、三-或多酯，

ii) 二-、三-或多元醇的脂肪酸二酯，

iii) 三-或多元醇的脂肪酸三酯，和/或

iv) 一-、二-、三-和多元醇的脂肪醇一-、二-、三-或多酯，

v) 二-、三-或多元醇的脂肪醇二醚，

vi) 三-或多元醇的脂肪醇三醚，

并且优选地也为其混合物。

在这方面尤其优选的是二醇的脂肪酸二酯和/或三醇的脂肪酸三酯，其中脂肪酸或脂肪酸部分优选地如本文那样定义和/或其中二醇和三醇优选地如本文那样定义。

甚至更优选的是为三醇的脂肪酸三酯的天然和/或合成的油，其中脂肪酸部分如本文那样定义和/或三醇部分为如本文描述的甘油部分。

优选地，所述天然和/或合成的油，并且尤其是三醇的脂肪酸三酯不包含如本文描述的亲水性部分。

天然油类的优选实例选自植物油，并且更优选地选自芝麻油、菜籽油、大豆油、葵花油和橄榄油，及其混合物。

合成油类的优选实例选自药学上可接受的油，例如在药典中描述的药学上可接受的油，并且更优选地选自药学上可接受的甘油三酯，优选地为中等大小链的甘油三酯，比如Miglyols^?，优选地为Miglyol^? 810、Miglyol^? 812、Miglyol^? 818、Miglyol^? 829和Miglyol^? 840，并且尤其是Miglyol^? 812，及其混合物。

所述Miglyols优选地选自辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol^? 810, Miglyol? 812)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(Miglyol^? 818)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯(Miglyol^? 829)和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Miglyol^? 840)，并且更优选地选自辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol^? 810, Miglyol^? 812)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(Miglyol^? 818)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯(Miglyol^? 829)。

然而，药学上可接受的并具有在本文给出范围内的熔点的所有三酰基甘油酯或三醇的脂肪酸三酯被认为是合适的依据本发明亲脂性化合物。

因此，优选的是如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[4]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于依据本发明的方法的组合物，优选地为药用组合物，所述组合物包含

a) 12-90%，优选地为20-80%，更优选地为20-60%，并且尤其是20-40%的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，更优选地为如本文描述的至少一种寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 10-90%，优选地为20-80%，更优选地为40-80%，并且尤其是60-80%选自以下的至少一种亲脂性化合物：天然油类和合成油类及其混合物，优选地为药学上可接受的天然油类和/或合成油类及其混合物，并且尤其是三醇的脂肪酸三酯，其中脂肪酸部分如本文所述和三醇部分为如本文描述的甘油部分，和任选地

c) 0-30%,，优选地为0-20%，更优选地为0-10%，并且尤其是0.01-5%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

在这方面优选的是包含Arg-Gly-Asp-子序列的寡肽或环状寡肽。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[4]的段落中的一个或多个描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于依据本发明的方法的组合物，这种组合物包含

a) 7-80%或12-90%，优选地为20-80%，更优选地为20-60%，并且尤其是20-40%的选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，并且优选地选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的溶剂合物和/或盐的环状寡肽，优选地所述环状寡肽在20℃下，具有1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地为2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地为5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地为2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地为5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地为3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地为6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 10-90%，优选地为20-80%，更优选地为40-80%，并且尤其是60-80%选自以下的至少一种亲脂性化合物：天然油类和合成油类及其混合物，优选地为药学上可接受的天然油类和/或合成油类及其混合物，并且尤其是三醇的脂肪酸三酯，其中脂肪酸部分如本文描述的那样和三醇部分为如本文描述的甘油部分，和任选地

c) 0-30%,，优选地为0-20%，更优选地为0-10%，并且尤其是0.01-5%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[4]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于本发明方法的组合物，这种组合物包含

a) 12-90%，优选地为20-80%，更优选地为20-60%，并且尤其是20-40%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物，并且尤其是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，

b) 10-90%，优选地为20-80%，更优选地为40-80%，并且尤其是60-80%选自以下的至少一种亲脂性化合物：天然油类和合成油类及其混合物，优选地为药学上可接受的天然油类和/或合成油类及其混合物，并且尤其是三醇的脂肪酸三酯，其中脂肪酸部分如本文描述的那样和三醇部分为如本文描述的甘油部分，和任选地

c) 0-30%,，优选地为0-20%，更优选地为0-10%，并且尤其是0.01-5%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[4]的段落中的一个或多个描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于本发明方法的组合物，这种组合物包含

a) 12-90%，优选地为20-80%，更优选地为20-60%，并且尤其是20-40%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物，并且尤其是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，其优选地在20℃下，具有1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 10-90%，优选地为20-80%，更优选地为40-80%，并且尤其是60-80%选自以下的至少一种亲脂性化合物：天然油类和合成油类及其混合物，优选地为药学上可接受的天然油类和/或合成油类及其混合物，并且尤其是三醇的脂肪酸三酯，其中脂肪酸部分如本文描述的那样和三醇部分为如本文描述的甘油部分，和任选地

c) 0-30%,，优选地为0-20%，更优选地为0-10%，并且尤其是0.01-5%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[4]的段落中的一个或多个描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于依据本发明的方法的组合物，这种组合物包含

a) 12-90%，优选地为15-80%，优选地为15-60%，更优选地为15-50%，并且尤其是20-40%的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，更优选地为至少一种本文描述的寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地为2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地为5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地为2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地为5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地为3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地为6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-60 %，优选地为0.01-30%，更优选地为0.01-15%，甚至更优选地为0.05-10%，甚至更优选地为0.05-5%，并且尤其是0.1-5%的一种或多种两亲化合物，

c) 10-89.99%，优选地为20-89.99%，更优选地为30-84.99%，甚至更优选地为40-84.99%，甚至更优选地为50-84.95%，并且尤其是60-79.95%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95或更多%，并且尤其是95-99.9%。

两亲化合物并且尤其是两亲性类脂为技术人员已知的。两亲化合物在本发明的情况下优选地包含一个或多个亲脂性部分和一个或多个亲水性部分。优选的是具有200 g/mol-2000 g/mol，优选地为300 g/mol-1500 g/mol，更优选地为500 g/mol-1000 g/mol，并且尤其是700 g/mol-900 g/mol范围内的摩尔量的两亲化合物并且尤其是两亲性类脂。优选地，两亲性类脂在本发明的情况下包含优选地作为亲脂性部分的一部分的至少一个脂肪酸部分或至少一个脂肪醇部分，和/或优选地作为亲水性部分的一部分的一-、二-、三-或多元醇，优选地为二醇或三醇。优选地，所述一-、二-、三-或多元醇，优选地为二醇或三醇，另外包含如本文描述的亲水性部分。

[8] 更优选地，两亲性类脂在本发明的上下文中包含优选地作为亲脂性部分的一部分的至少一个或两个脂肪酸部分和/或优选地作为亲水性部分的一部分的三醇，优选地为甘油。因此，优选的是具有磷脂酰-多元醇或硫苷脂-多元醇部分作为亲水性部分的两亲性类脂，及其衍生物、盐和/或醇化物，并且更优选地为其盐。甚至更优选的是具有磷脂酰-甘油或硫苷脂-甘油部分作为亲水性部分的两亲性类脂，及其衍生物、盐和/或醇化物，并且更优选地为其盐。

因此，甚至更优选的是具有以下的两亲性类脂

α) 优选地作为亲水性部分的磷脂酰-甘油或硫苷脂-甘油部分，和

β) 优选地作为亲水性部分的一或两个，优选地为两个脂肪酸部分，

及其衍生物、盐和/或醇化物，并且更优选地为其盐。

优选地，依据b)的两亲化合物可选自：

磷脂酰多元醇的脂肪酸单酯、及其衍生物、盐和醇化物；

磷脂酰多元醇的脂肪酸二酯、及其衍生物、盐和醇化物；

及其盐和醇化物；

磷脂酰多元醇的脂肪酸三酯、及其衍生物、盐和醇化物；

磷脂酰多元醇的脂肪酸多酯、及其衍生物、盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪酸单酯、及其衍生物、盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪酸二酯、及其衍生物、盐和醇化物；

及其盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪酸三酯、及其衍生物、盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪酸多酯、及其衍生物、盐和醇化物。

或者优选地，依据b)的两亲化合物可选自：

磷脂酰多元醇的脂肪醇单醚、及其衍生物、盐和醇化物；

磷脂酰多元醇的脂肪醇二醚、及其衍生物、盐和醇化物；

及其盐和醇化物；

磷脂酰多元醇的脂肪醇三醚、及其衍生物、盐和醇化物；

磷脂酰多元醇的脂肪醇多醚、及其衍生物、盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪醇单醚、及其衍生物、盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪醇二醚、及其衍生物、盐和醇化物；

及其盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪醇三醚、及其衍生物、盐和醇化物；

硫苷脂多元醇的脂肪醇多醚、及其衍生物、盐和醇化物。

依据本发明的磷脂酰多元醇优选地包含一磷脂酰多元醇和多磷脂酰多元醇(pyrophosphatidylpolyoles)，包括但不限于：一磷脂酰多元醇、二磷脂酰多元醇、三磷脂酰多元醇、四磷脂酰多元醇和高级多磷脂酰多元醇。优选地，依据本发明的磷脂酰多元醇选自一磷脂酰多元醇、二磷脂酰多元醇和三磷脂酰多元醇和/或其盐。

依据本发明的硫苷脂多元醇优选地包含一硫苷脂多元醇和多硫苷脂多元醇(pyrosulfatidylpolyoles)，包括但不限于：一硫苷脂多元醇、二硫苷脂多元醇、三硫苷脂多元醇、四硫苷脂多元醇和高级多硫苷脂多元醇。优选地，依据本发明的硫苷脂多元醇选自一硫苷脂多元醇、二硫苷脂多元醇和三硫苷脂多元醇和/或其盐。

优选用于依据本发明方法中使用的组合物中的是磷脂酰多元醇和/或硫苷脂多元醇，其中所述多元醇-子结构优选地源于或选自二醇、三醇、四醇、五醇和六醇，包括但不限于：乙二醇、丙二醇包括但不限于丙-1,3-二醇和丙-1,2-二醇、二乙二醇、甘油、丁二醇包括但不限于丁-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、丁-1,4-二醇、丁-2,2-二醇、丁-2,3-二醇、丁三醇包括但不限于2-羟甲基-丙-1,3-二醇、2-甲基-丙-1,2,3-三醇、丁-1,2,3-三醇和丁-1,2,4-三醇，以及1,2,3,4-丁1,2,3,4-四醇，包括但不限于赤藓糖醇和苏糖醇。

用于在依据本发明方法中使用的组合物中的更优选的是磷脂酰多元醇和/或硫苷脂多元醇，其中所述多元醇-子结构优选地源于或选自二醇、三醇和四醇，并且尤其是选自三醇，优选地为如以上描述的三醇。

通常地，优选多元醇的脂肪酸酯超过多元醇的脂肪醇醚。

[11] 优选地，磷脂酰-或硫苷脂-多元醇选自

a) 多磷脂酰甘油、三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油和单磷脂酰甘油，

和/或

b) 多硫苷脂甘油、三硫苷脂甘油、二硫苷脂甘油和单硫苷脂甘油，

和/或其盐。

更优选地，磷脂酰-或硫苷脂-多元醇选自

a) 三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、单磷脂酰甘油，尤其是单磷脂酰甘油，和/或

b) 多硫苷脂甘油、三硫苷脂甘油、二硫苷脂甘油和单硫苷脂甘油，尤其是单硫苷脂甘油，

和/或其盐。

如果没有另外明确提到，单磷脂酰甘油和单硫苷脂甘油优选地也分别称为磷脂酰甘油和硫苷脂甘油。

尤其优选地，脂肪酸在每一种情况下独立地选自肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、十七烷酸、二十烷酸或花生酸、山嵛酸、芥酸、亚油酸和亚麻酸。甚至更优选地，脂肪酸在每一种情况下独立地选自肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸。

因此，在包含多于一个脂肪酸的脂肪酸酯中，脂肪酸可为全部相同或不同的。例如，在脂肪酸二酯中，两个脂肪酸部分可为相同的，例如两个油酰或两个棕榈酰，或者为不同的，例如一个油酰和一个棕榈酰。作为选择，脂肪酸二酯或三酯可以以混合物例如统计学混合物的形式包含两个或更多个不同的脂肪酸部分。

因此，优选的依据本发明的两亲化合物优选地选自下式中的一或多种化合物及其盐和/或立体异构体，并且优选地为其盐：

其中

α) R¹、R²、R³、R⁴和R⁵相互独立地选自H、甲基、乙基和亲水性部分，更优选地选自H、甲基和乙基；

优选地条件是R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中仅有一个或两个不为氢，并且更优选地R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中仅有一个不为氢；

β) R^a、R^b和R^c相互独立地选自H和R⁶，

其中每一个R⁶独立地选自

i) 脂肪酸部分和脂肪醇部分，优选地为如本文描述的脂肪酸部分和脂肪醇部分，并且尤其是如本文描述的脂肪酸部分，和

ii) 亲水性部分，优选地为如本文描述的亲水性部分；

条件是R^a、R^b和R^c中的一个或多个，优选地为R^a、R^b和R^c中的两个或更多个，并且尤其是R^a、R^b和R^c中全部为R⁶，

和进一步条件是仅有一个或两个，优选地为仅有一个R⁶为亲水性部分。

因此，更优选的依据本发明的两亲化合物优选地选自下式及其盐和/或立体异构体，并且优选地为其盐：

其中

R^a、R^b和R^c相互独立地选自H和R⁶，

其中每一个R⁶独立地选自

i) 脂肪酸部分和脂肪醇部分，优选地为如本文描述的脂肪酸部分和脂肪醇部分，并且尤其是如本文描述的脂肪酸部分，和

ii) 亲水性部分，优选地为如本文描述的亲水性部分；

条件是R^a、R^b和R^c中的一个或多个，优选地为R^a、R^b和R^c中的两个或更多个，并且尤其是R^a、R^b和R^c中的全部为R⁶，

并且进一步条件是仅有一个或两个，优选地仅有一个R⁶为亲水性部分。

因此，甚至更优选的依据本发明的两亲化合物优选地选自下式及其盐和/或立体异构体，并且优选地为其盐：

其中

a) R^a和R^b两者相互独立地选自酸部分和脂肪醇部分，优选地为如本文描述的脂肪酸部分和脂肪醇部分，并且尤其是如本文描述的脂肪酸部分，和R^c为亲水性部分，优选地为如本文描述的亲水性部分，

b) R^a和R^c两者相互独立地选自酸部分和脂肪醇部分，优选地为如本文描述的脂肪酸部分和脂肪醇部分，并且尤其是如本文描述的脂肪酸部分，和R^b为亲水性部分，优选地为如本文描述的亲水性部分，或

c) R^b和R^c两者相互独立地选自酸部分和脂肪醇部分，优选地为如本文描述的脂肪酸部分和脂肪醇部分，并且尤其是如本文描述的脂肪酸部分，和R^a为亲水性部分，优选地为如本文描述的亲水性部分。

关于R^a、R^b和/或R^c，亲水性部分优选地选自：

i) -PO₃H、-PO₃Na、-PO₃K、-PO₃^-；

ii) -(PO₂-O)_v-PO₃H、-(PO₂-O)_v-PO₃Na、-(PO₂-O)_v-PO₃K、-(PO₂-O)_v-PO₃^-

iii) -SO₃H、-SO₃Na、-SO₃K、-SO₃^-；

iv) -(SO₂-O)_w-SO₃H、-(SO₂-O)_w-SO₃Na、-(SO₂-O)_w-SO₃K、-(SO₂-O)_w-SO₃^-

v) -(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-Ona、-(CH₂)_n-OK、-(CH₂)_n-O^-、-(CH₂)_n-NH₂、-(CH₂)_n-NH₃⁺、-(CH₂)_n-N(CH₃⁾₃⁺、-(CH₂)_n-PO₃H、-(CH₂)_n-PO₃Na、-(CH₂)_n-PO₃K、-(CH₂)_n-PO₃^-、-(CH₂)_n-O-PO₃H、-(CH₂)_n-O-PO₃Na、-(CH₂)_n-O-PO₃K、-(CH₂)_n-O-PO₃^-

vi) -(CH₂)_n-(PO₂-O)_x-PO₃H、-(CH₂)_n-(PO₂-O)_x-PO₃Na、-(CH₂)_n-(PO₂-O)_x-PO₃K、-(CH₂)_n-(PO₂-O)_x-PO₃^-，

vii) -(CH₂)_n-(SO₂-O)_y-SO₃H、-(CH₂)_n-(SO₂-O)_y-SO₃Na、-(CH₂)_n-(SO₂-O)_y-SO₃K、-(CH₂)_n-(SO₂-O)_y-SO₃^-，

其中

n为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2，

v为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2，

w为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2，

x为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2，和

y为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2；

和/或

γ) 乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分、磷脂酰胆碱部分、硫苷脂和硫苷脂胆碱部分；

及其盐或其它盐。

关于R^a、R^b和/或R^c，亲水性部分甚至更优选地选自：

i) -PO₃H、-PO₃Na、-PO₃K、-PO₃^-；

ii) -(PO₂-O)_v-PO₃H、-(PO₂-O)_v-PO₃Na、-(PO₂-O)_v-PO₃K、-(PO₂-O)_v-PO₃^-

iii) -(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-ONa、-(CH₂)_n-OK、-(CH₂)_n-O^-、-(CH₂)_n-NH₂、-(CH₂)_n-NH₃⁺、-(CH₂)_n-N(CH₃⁾₃⁺、-(CH₂)_n-PO₃H、-(CH₂)_n-PO₃Na、-(CH₂)_n-PO₃K、-(CH₂)_n-PO₃^-、-(CH₂)_n-O-PO₃H、-(CH₂)_n-O-PO₃Na、-(CH₂)_n-O-PO₃K、-(CH₂)_n-O-PO₃^-，

其中

n为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2，和

v为1、2、3或4，优选地为1、2或3，并且尤其是1或2，

和/或

iv) 乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分、磷脂酰胆碱部分、硫苷脂和硫苷脂胆碱部分；

及其盐或其它盐。

关于R^a、R^b和/或R^c，脂肪酸部分优选地选自：

其中m为2-33，更优选地为4-28，并且甚至更优选地为6-23；

其中

p为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4-15，并且尤其是6-13，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6-12，并且尤其是6、7或8，

优选地条件是p和r之和为4-30，更优选地为5-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q和r之和为5-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21；

其中

p为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4-15，并且尤其是6-13，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6-12，并且尤其是6、7或8，和

s为1-20，更优选地为1-15，甚至更优选地为1-10，并且尤其是1-5，

优选地条件是p、r和s之和为4-30，更优选地为5-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q、 r和s之和为5-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21；

和/或

其中

p为1-20，更优选地为3-15，甚至更优选地为6 -12，并且尤其是6、7或8，

q为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

r为1-20，更优选地为3-18，甚至更优选地为4-15，并且尤其是6-12，和

s为0-6，更优选地为1-5，更优选地为1、2、3或4，并且尤其是1、2或3，

t为1-20，更优选地为1-15，甚至更优选地为1-10，甚至更优选地为3-8，并且尤其是4、5、6、7或8，

优选地条件是p、r和t之和为4-30，更优选地为6-25，甚至更优选地为8-22，并且尤其是10-20和/或条件是p、q、 r、s和t之和为5-30，更优选地为7-25，甚至更优选地为9-23，并且尤其是11-21。

关于R^a、R^b和/或R^c，脂肪酸部分甚至更优选地选自：

并且在不饱和脂肪酸部分的情况下，选自其所有的立体异构体。

关于R^a、R^b和/或R^c，脂肪酸部分甚至更优选地选自：

脂肪酸部分选自肉豆蔻酰、油酰、棕榈酰(对应于棕榈酸)、硬脂酰、十七烷酰、二十烷酰、山嵛酰、芥酰、亚油酰和亚麻酰。

关于R^a、R^b和/或R^c，脂肪酸部分选自肉豆蔻酰、油酰、棕榈酰和硬脂酰。

尤其优选的依据本发明的两亲化合物优选地选自二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰甘油磷酸胆碱(DOPC)、二棕榈酰甘油磷酸甘油(DPPG)、二硬脂酰甘油磷酸乙醇胺(DSPE)、蛋磷脂酰胆碱(EPC)和大豆磷脂酰胆碱(SPC)，更优选地为二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰甘油磷酸胆碱(DOPC)、二棕榈酰甘油磷酸甘油(DPPG)，甚至更优选地为二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰甘油磷酸甘油(DPPG)，甚至更优选地为二油酰磷脂酰甘油(DOPG)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)，并且尤其是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)；和/或其盐，优选地为本文描述的盐，并且尤其是其碱和/或铵盐。也优选的是所述两亲化合物和/或其盐的混合物，优选地包括相同化合物的不同盐的混合物和不同化合物的不同盐的混合物。

或者优选的依据本发明的两亲化合物为包含两个不同脂肪酸，如本文描述的脂肪酸的两亲化合物。更优选地，这些两亲化合物选自

肉豆蔻酰硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、肉豆蔻酰棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、肉豆蔻酰油酰磷脂酰胆碱(MOPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱(SOPC)，

棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(MSPG)、棕榈酰油酰磷脂酰甘油(MOPG)、

肉豆蔻酰棕榈酰磷脂酰甘油(MPPG)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、棕榈酰油酰磷脂酰甘油(POPG)、硬脂酰油酰磷脂酰甘油(SOPG)，

肉豆蔻酰硬脂酰甘油磷酸胆碱(MSPC)、肉豆蔻酰油酰甘油磷酸胆碱(MOPC)、肉豆蔻酰棕榈酰甘油磷酸胆碱(MPPC)、棕榈酰硬脂酰甘油磷酸胆碱(PSPC)、棕榈酰油酰甘油磷酸胆碱(POPC)、硬脂酰油酰甘油磷酸胆碱(SOPC)， 

肉豆蔻酰硬脂酰甘油磷酸乙醇胺(MSPE)、肉豆蔻酰油酰甘油磷酸乙醇胺(MOPE)、肉豆蔻酰棕榈酰甘油磷酸乙醇胺(MPPE)、棕榈酰硬脂酰甘油磷酸乙醇胺(PSPE)、棕榈酰油酰甘油磷酸乙醇胺(POPE)和硬脂酰油酰甘油磷酸乙醇胺(SOPE)；

和/或其盐，优选地为本文描述的盐，并且尤其是其碱和/或铵盐。也优选的是所述两亲化合物和/或其盐的混合物，优选地包括相同化合物的不同盐的混合物和不同化合物的不同盐的混合物。

尤其优选的依据本发明的两亲化合物和/或其盐可优选地也用其化学文摘编号(CAS-编号)进行定义：

DOPG (钠盐): 67254-28-8

DMPC: 18194-24-6

DMPG (钠盐): 67232-80-8

DSPG (钠盐): 108347-80-4

DOPC: 4235-95-4

DPPG (钠盐): 42367232-81-9

DSPE: 1069-79-0

SPC: 97281-47-5。

尤其优选的依据本发明的两亲化合物和/或其盐可优选地也用其化学文摘编号(CAS-编号)进行定义：

DOPG (钠盐): 67254-28-8，和/或

DMPG (钠盐): 67232-80-8

从毒理学角度来看，荷负电或不荷电的两亲化合物可为优选的超过荷正电的两亲化合物(使用脂质体药物传递系统在肿瘤脉管系统靶向方面的最新进展(Recent advances in tumor vasculature targeting using liposomal drug delivery systems) Amr S Abu Lila, Tatsuhiro Ishida, Hiroshi Kiwada, Expert Opinion on Drug Delivery, DOI 10.1517/17425240903289928。

荷负电的两亲化合物的实例包括但不限于：

二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰甘油磷酸甘油(DPPG)。

中性两亲化合物的实例包括但不限于：

二硬脂酰甘油磷酸乙醇胺(DSPE)。

荷正电的两亲化合物的实例包括但不限于：

二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰甘油磷酸胆碱(DOPC)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)。

一种优选的依据本发明和/或用于依据本发明的两亲化合物为二油酰磷脂酰甘油(DOPG)和/或其钠盐，优选地如用CAS-编号67254-28-8进行定义。

一种尤其优选的依据本发明和/或用于依据本发明的两亲化合物为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和/或其钠盐，优选地如用CAS-编号67232-80-8进行定义。

[9a] 如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[8]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的组合物，这种组合物包含

a) 7-80%或12-90%，优选地为12-60%，更优选地为15-40%，并且尤其是20-40%的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，更优选地为如本文描述的至少一种寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-60%，优选地为0.01-40%，更优选地为0.01-20%，甚至更优选地为0.01-10%，甚至更优选地为0.05-10%，甚至更优选地为0.05-5%，并且尤其是0.1-10%或0.1-5%的一种或多种两亲化合物，优选地为一种或多种本文描述的两亲化合物，和

c) 10-94.99%，优选地为30-89.99%，更优选地为40-84.99%，甚至更优选地为60-79.99%，并且尤其是60-79.9%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

[9b] 一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[8]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的组合物，其中所述组合物包含

a) 7-79.99%，优选地为7-49.99%，甚至更优选地为7-39.99%，并且尤其是7-30.99%的至少一种寡肽，

b) 0.01-20%，优选地为0.01-15%，更优选地为0.01-10%，并且尤其是0.01-5%的一种或多种两亲化合物，

c) 20-92.9%，优选地为50-92.9%，更优选地为60-92.9%，并且尤其是69-92.9%的水，

条件是a)、b)和c)之和总计高达总组合物的90%或更多，更优选地最多为总组合物的95%或更多，并且尤其是最多为总组合物的95-100%。在所述组合物中，至少一种寡肽优选地选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为在20℃下具有在1 mg/ml-15 mg/ml之间的水中溶解度的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，并且尤其是以多晶型物A1存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。在所述组合物中，一种或多种两亲化合物包含或基本上由一种或多种选自二油酰磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和/或其盐的化合物组成。所述方法在治疗人患者方面为尤其优选的。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[9]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的组合物，这种组合物包含

a) 12-90%，优选地为15-80%，优选地为15-60%，更优选地为15-50%，并且尤其是20-40%的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，更优选地为如本文描述的至少一种寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-60%，优选地为0.01-30%，更优选地为0.01-15%，甚至更优选地为0.05-10%，甚至更优选地为0.05-5%，并且尤其是0.1-5%的一种或多种两亲化合物，

c) 10-89.99%，优选地为20-89.99%，更优选地为30-84.99%，甚至更优选地为40-84.99%，甚至更优选地为50-84.95%，并且尤其是60-79.95%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95或更多%，并且尤其是95-99.9%。

在这方面优选的是包含Arg-Gly-Asp-子序列的寡肽或环状寡肽。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[9]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于依据本发明的方法的组合物，这种组合物包含

a) 12-90%，优选地为12-60%，更优选地为15-40%，并且尤其是20-40%的选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，并且优选地选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的溶剂合物和/或盐的环状寡肽，优选地所述环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-60%，优选地为0.01-40%，更优选地为0.01-20%，甚至更优选地为0.01-10%，甚至更优选地为0.05-10%，甚至更优选地为0.05-5%，并且尤其是0.1-10%或0.1-5%的一种或多种两亲化合物，优选地为一种或多种本文描述的两亲化合物，和

c) 10-94.99%，优选地为30-89.99%，更优选地为40-84.99%，甚至更优选地为60-79.99%，并且尤其是60-79.9%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[9]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于依据本发明的方法的组合物，这种组合物包含

a) 12-90%，优选地为12-60%，更优选地为15-40%，并且尤其是20-40%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物，并且尤其是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，优选地所述环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-60%，优选地为0.01-40%，更优选地为0.01-20%，甚至更优选地为0.01-10%，甚至更优选地为0.05-10%，甚至更优选地为0.05-5%，并且尤其是0.1-10%或0.1-5%的一种或多种两亲化合物，优选地为一种或多种本文描述的两亲化合物，和

c) 10-94.99%，优选地为30-89.99%，更优选地为40-84.99%，甚至更优选地为60-79.99%，并且尤其是60-79.9%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

[10] 备选地，优选的是用于如本文描述的依据本发明方法的组合物，优选地为药用组合物，其包含

a) 12-90%，优选地为12-60%，更优选地为15-40%，并且尤其是20-40%的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，更优选地为如本文描述的至少一种寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-60%，优选地为0.01-40%，更优选地为0.01-20%，甚至更优选地为0.01-10%，甚至更优选地为0.05-10%，甚至更优选地为0.05-5%，并且尤其是0.1-10%或0.1-5%的一种或多种选自以下的两亲化合物

b1) 磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪酸一-、二-或多酯，及其衍生物、盐和/或醇化物，和

b2) 磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪醇一-、二-或多醚，及其衍生物、盐和/或醇化物，

c) 10-94.99%，优选地为30-89.99%，更优选地为40-84.99%，甚至更优选地为60-79.99%，并且尤其是60-79.9%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，并且尤其是98-99.9%。

优选地，如本文描述的所述寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，所述寡肽或环状寡肽优选地在20℃下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度。

甚至更优选地，如本文描述的所述寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，所述寡肽或环状寡肽优选地在20℃下，具有5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地为5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地为6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度。

[11] 如本文描述的并且尤其是如在编号[8]和/或[10]的段落中描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于如本文描述的依据本发明方法的组合物，其中所述磷脂酰-或硫苷脂-多元醇选自

a) 多磷脂酰甘油、三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、单磷脂酰甘油，

和/或

b) 多硫苷脂甘油、三硫苷脂甘油、二硫苷脂甘油和单硫苷脂甘油，

和/或其盐。

[12] 如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[11]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于如本文描述的依据本发明的方法的组合物，其中

i) 脂肪酸独立地选自油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、十七烷酸、花生酸、山嵛酸、芥酸、亚油酸和亚麻酸，和

ii) 脂肪醇独立地选自油醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇、十七烷醇、花生醇、山嵛醇、芥醇、亚油醇和亚麻醇，

iii) 脂肪酸部分独立地选自依据i)的脂肪酸的酰基残基，和/或

iv) 脂肪醇部分独立地选自依据ii)的脂肪醇的烷基残基。

[13] 如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[11]的段落中的一个或多个段落描述的，和/或优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于如本文描述的依据本发明的方法的组合物，其中两亲化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二-或多酯选自二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰甘油磷酸胆碱、二棕榈酰甘油磷酸甘油、二硬脂酰甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱，及其药学上可接受的衍生物、盐和/或醇化物。

一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[13]的段落中的一个或多个段落描述的，和/或优选地也如在那里涉及的段落描述的，用于如本文描述的依据本发明的方法的组合物，其中两亲化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二-或多酯选自二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰甘油磷酸胆碱、二棕榈酰甘油磷酸甘油、二硬脂酰甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱，更优选地为二油酰磷脂酰甘油和/或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，并且尤其是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，及其药学上可接受的衍生物、盐和/或醇化物。

[14] 一种如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[13]的段落中的一个或多个段落描述的，和/或优选地也如在那里涉及的段落描述的方法，其中在所述组合物中，两亲化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二-或多酯选自二油酰磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，及其药学上可接受的衍生物、盐和/或醇化物。

如果如本文描述的用于依据本发明的方法的组合物包含除a)、b)和c)以外的化合物和/或赋形剂，所述化合物和/或赋形剂优选地选自其它的活性成分，优选地为其它的药用活性成分，及其它的赋形剂和/或助剂，优选地为药学上可接受的赋形剂和/或助剂。赋形剂和/或助剂并且尤其是药学上可接受的赋形剂和/或助剂为本领域已知的，可从例如Europ?isches Arzneibuch, 6. Ausgabe, CD-ROM法定德国版(CD-ROM Official German Edition)、美国药典29、欧洲药典和/或德国药典，优选地以各自的当前版本或更新版本得知。

优选地，如本文描述的用于依据本发明的方法的组合物不包含除了如本文定义的寡肽以外的活性成分。

更优选地，如所描述的用于依据本发明的方法的组合物不包含除了如本文定义的寡肽以外的其它药用活性成分。

优选的赋形剂包括，但不限于张度剂和/或防腐剂。防腐剂在这方面优选地为抗微生物防腐剂。

防腐剂，优选地为药学上可接受的防腐剂的实例为本领域已知的，例如自Swarbrick, Pharmaceutical Technology (制药技术)得知。

在下表中给出药学上可接受的防腐剂的实例。

表1常用防腐剂及其优选的给予途径：

防腐剂优选的给予途径苯扎氯铵IM、吸入、鼻、眼、耳、局部苄索氯铵IM、IV、眼、耳苯甲酸IM、IV、冲洗、口服、直肠、局部、阴道苄醇注射、口服、局部、阴道溴硝丙二醇局部尼泊金丁酯注射、口服、直肠、局部溴棕三甲铵局部、眼洗必泰局部、眼三氯叔丁醇IM、IV、SC、吸入、鼻、耳、眼、局部氯甲酚局部甲酚IM、皮内、SC、局部尼泊金乙酯口服、局部咪脲局部尼泊金甲酯IM、IV、SC、眼、口服、耳、直肠、局部、阴道苯酚注射苯氧乙醇局部苯乙醇鼻、眼、耳醋酸/硼酸苯汞眼硝酸苯汞IM、眼、局部尼泊金丙酯IM、IV、SC、吸入、眼、口服、耳、直肠、局部、阴道苯甲酸钠牙、IM、IV、口服、直肠、局部丙酸钠口服山梨酸口服、局部硫柳汞IM、IV、SC、眼、耳、局部

优选的防腐剂，尤其优选的用于s.c.制剂的防腐剂选自苄醇、苯酚、甲酚和甲酚衍生物，例如氯甲酚，优选地选自苯酚、甲酚和氯甲酚。尤其优选的是苯酚。

张度剂，优先的药学上可接受的张度剂的实例为本领域已知的，例如自Swarbrick, Pharmaceutical Technology (制药技术)得知。

优选的张度剂选自碱金属盐(优选地为氯化钠和/或氯化钾)、氯化铵、甘油、糖(优选葡萄糖和/或果糖)，以及尿素。

然而，以上给出的张度剂的合适备选方案为技术人员已知的。

作为张度剂尤其优选的是氯化钠(NaCl)。

因此，在本发明的上下文中，组合物的依据c)的水可任选地，部分或全部地用等渗盐水或生理盐水例如用于输注的盐水替换。在本发明的上下文中，等渗盐水、生理盐水或用于输注的盐水优选地为NaCl在水中的约0.9重量%的溶液。更优选地，使用水(c))制备组合物，并且在加入依据a)和/或b)的化合物之后，如果适用，通过加入NaCl作为优选的赋形剂来调节张度。

因此，张度剂和/或防腐剂为依据d)并且尤其是依据d2)的优选的赋形剂。

[15] 如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[14]的段落中的一个或多个段落描述的，和/或优选地也如在那里涉及的段落描述的组合物，其包含

d) 0-50%的除了a)、b)和c)以外的一种或多种选自以下的化合物

d1) 药用活性成分，

d2) 药学上可接受的赋形剂；

优选地条件是a)、b)、c)和d)之和接近总组合物的80%或更多，优选地为90%或更多，更优选地为95%或更多，并且尤其是95-99.9%或95-100%。

[16] 如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[15]的段落中的一个或多个段落描述的，和/或优选地也如在那里涉及的段落描述的组合物，其包含

d) 0-10%的除了a)、b)和c)以外的一种或多种选自药学上可接受的赋形剂(d2)的化合物；

优选地条件是a)、b)、c)和d2)，并且优选地a)、b)、c)和d)之和接近总组合物的80%或更多，优选地为90%或更多，更优选地为95%或更多，并且尤其是95-99.9%或95-100%。

因此，尤其优选的是如本文描述的组合物，其包含：

a) 一种或多种以如本文描述的量存在的如本文描述的寡肽，

b) 一种或多种以如本文描述的量存在的如本文描述的两亲化合物，

c) 以如本文描述的量存在的水，和

d) 一种或多种选自以下的化合物

d1) 0-20%，优选地为0-10%，并且尤其是没有或基本上没有除了依据a)的寡肽以外的药用活性成分，和

d2) 0-20%，优选地为0.01-10%，更优选地为0.05-10%，甚至更优选地为0.1-10%，并且尤其是0.1-5%的一种或多种，优选地为两种或更多种，并且尤其是1、2或3种药学上可接受的赋形剂，

优选地条件是a)、b)、c)和d)之和接近总组合物的80%或更多，优选地为90%或更多，更优选地为95%或更多，甚至更优选地为95-99.9%，甚至更优选地为98-99.9%，并且尤其是99-100%。

尤其优选地，以上描述的组合物由或基本上由a)、b)、c)和d)组成。

因此，也优选用于依据本发明的方法的是一种这样的组合物，其包含以下组分，优选地是基本上由以下组分组成并且尤其是由以下组分组成：

a) 7-50%或12-60%的至少一种如本文描述的寡肽，更优选地为至少如本文描述的环状寡肽，并且尤其是至少一种选自以下的环状寡肽：环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，

b) 0.01-30%，优选地为0.01-10%，并且尤其是0.05-5%的一种或多种两亲化合物，优选地为如本文描述的两亲化合物，更优选地为选自以下的两亲化合物

b1) 磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪酸一-、二-或多酯，和

b2) 磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪酸一-、二-或多醚，及其衍生物、盐和/或醇化物，

c) 20-89.99%的水，和任选地

d) 0-50%，优选地为0-20%，更优选地为0.001-20%，甚至更优选地为0.01-10%，并且尤其是0.1-5%的一种或多种除了a)、b)和c)以外的选自以下的化合物

d1) 药用活性成分，

d2) 药学上可接受的赋形剂，更优选地选自d2)的药学上可接受的赋形剂。

优选地，用于依据本发明的方法的组合物含有至少一部分或一份作为固体颗粒，优选地为悬浮或可悬浮的固体颗粒的一种或多种寡肽。

更优选地，用于依据本发明的方法的组合物，含有至少一部分或一份作为固体微粒，优选地为悬浮或可悬浮的固体微粒的一种或多种寡肽。

甚至更优选地，用于依据本发明的方法的组合物含有至少一部分或一份作为固体颗粒的一种或多种寡肽，所述颗粒具有小于250 μm，优选地小于150 μm，更优选地小于100 μm，甚至更优选地小于50 μm的粒度。

甚至更优选地，用于依据本发明的方法的组合物含有至少一部分或一份作为悬浮或可悬浮的固体微粒的一种或多种寡肽，所述微粒具有小于250 μm，优选地小于150 μm，更优选地小于100 μm，甚至更优选地小于50 μm的粒度。

一般地，在所述组合物中含有的一种或多种寡肽的悬浮或可悬浮的固体微粒具有大于0.001 μm，优选地大于0.01 μm，并且尤其是大于0.1 μm的粒度。然而，即使更小的粒度对于依据本发明的组合物也优选不是关键的。优选地，如本文描述的组合物优选地仅含有少量的一种或多种寡肽的悬浮或可悬浮的固体微粒，所述微粒具有0.01 μm或更小，优选地0.1 μm或更小，并且尤其是1 μm或更小的粒度。少量在这方面优选地为基于在所述组合物中含有的如本文描述的一种或多种寡肽的总量计的10%或更少、5%或更少、1%或更少、0.1%或更少、或者0.01%或更少。百分数在这方面优选地为%w/w。

优选地，在所述组合物中含有的一种或多种寡肽的悬浮或可悬浮的固体微粒的粒度分布特征在于d(10)=1-10 μm、d(50)=10-25 μm和/或d(90)=25-60 μm，更优选地在于d(10)=1-10 μm、d(50)=10-25 μm和d(90)=25-60 μm。

或者优选地，在所述组合物中含有的一种或多种寡肽的悬浮或可悬浮的固体微粒的粒度分布特征在于d(10)=1-5 μm、d(50)=5-10 μm和/或d(90)=20-30 μm，更优选地在于d(10)=1-5 μm、d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm。

因此，尤其优选的是如本文描述的用于依据本发明的方法的组合物，其中在所述组合物中含有的一种或多种寡肽的有效平均粒度在5 μm-250 μm，优选地在5 μm-150 μm，更优选地在10 μm-250 μm，甚至更优选地在10 μm-150 μm，甚至更优选地在10 μm-100 μm和甚至更优选地在15 μm-100 μm，并且尤其是在20 μm-100 μm的范围内。

因此，尤其优选的是如本文描述的用于依据本发明的方法的组合物，这样的组合物优选地特征在于或者另外的特征在于在所述组合物中含有的一种或多种寡肽的粒度具有在5 μm-150 μm，优选地在5 μm-100 μm，更优选地在10 μm-100 μm，甚至更优选地在15 μm-100 μm，甚至更优选地在25 μm-100 μm和甚至更优选地在20 μm-50 μm范围内的d(90)值，例如约15 μm的d(90)、约20 μm的d(90)、约25 μm的d(90)、约30 μm的d(90)、约35 μm的d(90)、约40 μm的d(90)或约50 μm的d(90)。

[17] 因此，优选用于依据本发明的方法的是如本文描述的或如在编号[1]-[16]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，其中10%或更多，优选地为20%或更多，更优选地为40%，甚至更优选地为60%或更多，甚至更优选地为80%或更多，并且尤其是90%或更多的含有的依据a)的寡肽，在20℃的温度下或在25℃的温度下，优选地在20℃的温度下，以悬浮或可悬浮的固体形式存在于组合物中。优选地，以悬浮或可悬浮的固体形式存在于组合物中的依据a)的寡肽，具有如以上给出的粒度和优选地在0.1-150 μm之间范围内的粒度，并且尤其是在1-100 μm之间范围内的粒度。

因此，优选用于依据本发明的方法的是如本文描述的组合物，其中20-99.9%，优选地为40-99.9%，更优选地为60-99.9%，甚至更优选地为80-99.9%，并且尤其是85-99%的含有的依据a)的寡肽，在20℃的温度下或在25℃的温度下，优选地在20℃的温度下，以悬浮或可悬浮的固体形式存在于组合物中。优选地，以悬浮或可悬浮的固体形式存在于组合物中的依据a)的寡肽，具有如以上给出的粒度和优选地在0.1-150 μm之间范围内的粒度，并且尤其是在1-100 μm之间范围内的粒度。

因此，优选用于依据本发明的方法的是如本文描述的组合物，其中70-99%，优选地为80-98%，更优选地为85-97%，甚至更优选地为90-98%，并且尤其是95-98%的含有的依据a)的寡肽，在20℃的温度下或在25℃的温度下，优选地在20℃的温度下，以悬浮或可悬浮的固体形式存在于组合物中。优选地，以悬浮或可悬浮的固体形式存在于组合物中的依据a)的寡肽，具有如以上给出的粒度和优选地在0.1-150 μm之间范围内的粒度，并且尤其是在1-100 μm之间范围内的粒度。

因此，本发明的一个优选方面涉及如本文描述的以混悬液形式存在的组合物，其用于依据本发明的方法中。

混悬液在本发明的上下文中优选地为分散的体系，这样的分散的体系包含优选地作为不连续相的分散或分散相(其优选地由固体颗粒组成)，和起分散剂作用的液体连续相。一般地，这样的混悬液包含0.5-90%，更优选地为0.5-60%，并且甚至更优选地为1-40%的固体颗粒。一般地，在所述混悬液中的固体颗粒的粒度在0.1-200 μm，更优选地在0.1-150 μm，并且尤其是在1-100 μm之间的范围内。在依据本发明的混悬液中，起分散剂作用的连续相在约20℃或约25℃下，优选地在约20℃下优选地为液体。甚至更优选地起分散剂作用的所述连续相，在10℃的温度下和更优选地在0℃的温度下优选地为液体。因此，依据本发明的混悬液在20℃-40℃之间的温度范围内，更优选地在10℃-40℃，并且尤其是在0℃-40℃范围内优选地为液体。

优选地，悬浮或可悬浮的固体形式的寡肽以以下形式存在

a) 部分地、基本上全部或全部以无定形固体的形式存在，优选部分地、基本上全部或全部以无定形固体颗粒的形式存在，

b) 部分地、基本上全部或全部以结晶固体的形式存在，优选部分地、基本上全部或全部以晶体颗粒的形式存在，

c) 部分地、基本上全部或全部以在一种固体中的无定形和晶形的混合物的形式存在，优选部分地、基本上全部或全部以在一种颗粒中的无定形和结晶固体的混合物的形式存在，

及其混合物。

优选地，寡肽的(固体)颗粒以以下形式存在：

a) 部分地、基本上全部或全部以无定形固体颗粒的形式存在，

b) 部分地、基本上全部或全部以结晶颗粒的形式存在，

c) 部分地、基本上全部或全部以在一个部分中的无定形和结晶固体的混合物的形式存在，

及其混合物。

甚至更优选地，以悬浮或可悬浮的固体形式存在的寡肽和/或以(固体)颗粒存在的寡肽，优选地为如本文描述的寡肽，并且尤其是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (其优选地存在于本发明的组合物中)，以以下形式存在：

a) 部分地、基本上全部或全部以在一种颗粒中的无定形和结晶固体的混合物的形式存在，

b) 部分地、基本上全部或全部以结晶颗粒的形式存在，

及其混合物，

并且尤其优选地，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (其优选地以悬浮或可悬浮的固体形式和/或(固体)颗粒，优选地以悬浮或可悬浮的(固体)颗粒存在于依据本发明的组合物中)，部分地、基本上全部或全部以结晶颗粒的形式存在。

因此，尤其优选地，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (其优选地以悬浮或可悬浮的固体形式和/或(固体)颗粒，优选地以悬浮或可悬浮的(固体)颗粒存在于依据本发明的组合物中)，部分地、基本上全部或全部以如本文描述的固体材料，甚至更优选地以包含或含有固体形式A1的如本文描述的固体材料的形式存在。

因此，尤其优选用于依据本发明的方法的是含有以悬浮或可悬浮的(固体)颗粒的形式存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的组合物，

这样的(固体)颗粒包含或基本上由本文描述的固体材料组成，并且甚至更优选地为包含或基本上由固体形式A1组成的如本文描述的固体材料组成。

因此，尤其优选用于依据本发明的方法的是含有以悬浮或可悬浮的(固体)颗粒形式存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的组合物，这样的(固体)颗粒包含或基本上由固体材料组成，所述固体材料具有高于250℃的熔化/分解温度和/或优选地在6-12 mg/ml之间的范围内如本文描述的那样测定的水中溶解度。

因此，尤其优选用于依据本发明的方法的是含有以悬浮或可悬浮的(固体)颗粒形式存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的组合物，这样的(固体)颗粒包含或基本上由固体材料组成，所述固体材料具有高于250℃的熔化/分解温度和/或优选地在6-12 mg/ml之间范围内的如本文描述的那样测定的水中溶解度。

因此，尤其优选用于依据本发明的方法的是含有以悬浮或可悬浮的(固体)颗粒形式存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的组合物，这样的(固体)颗粒包含或基本上由本文描述为A1、形式A1、固体形式A1、晶形A1和/或多晶形A1的固体材料组成。

包含这种悬浮或可悬浮的(固体)颗粒的组合物优选地显示有利的持续释放分布图。

包含这样的悬浮或可悬浮的(固体)颗粒的组合物优选地也显示有利的快速起效分布图。

用于产生或得到这样的固体材料或者优选地寡肽或环状寡肽的此类(固体)颗粒的物理原理和方法为本领域已知的。如本文描述的那样，这样的颗粒优选地通过使所述寡肽或环状寡肽与依据本发明的组合物的其它组分接触来自发形成，所述其它组分优选地包括一种或多种亲脂性化合物或者作为选择包括一种或多种两亲化合物，后者优选地在水的存在下包括在内。这种自发的形成可优选地使体系暴露于适度的机械能，比如搅拌或摇动进行改善和/或加速。然而，多种备选方法为本领域已知的。这些备选方法优选地包括一种或多种选自以下的方法：研磨比如喷射研磨、珍珠研磨、球磨、锤式研磨、流能磨；碾磨比如干磨或湿磨；沉淀比如微量沉淀、乳液沉淀、溶剂/反溶剂沉积、相转化沉积、pH转变沉积、温度转变沉积、溶剂蒸发沉淀、溶剂蒸发沉淀等。合适的这类方法在本领域例如在WO 2004/103348中描述。

在用于依据本发明的方法的组合物中，如本文定义的依据a)的寡肽与如本文定义的亲脂性化合物b)之间的重量比优选地在1:8-2:3之间的范围内，更优选地在1:8-1:2之间的范围内，甚至更优选地在1:7-1:2之间的范围内，并且尤其是在1:6-1:3之间的范围内。尤其优选地，所述重量比为约1:5、约1:4或约1:3。

在用于依据本发明的方法的组合物中，如本文定义的依据a)的寡肽与如本文定义的两亲化合物b)之间的重量比优选地在3000:1-3:1之间的范围内，更优选地在1500:1-5:1之间的范围内，甚至更优选地在1000:1-10:1之间的范围内，甚至更优选地在500:1-15:1之间的范围内，并且尤其是在400:1-15:1之间的范围内。尤其优选地，所述重量比为约300:1、约200:1、约100:1、约75:1、约50:1、约30:1、约20:1或约15:1。

在包含如本文定义的两亲化合物b)的用于依据本发明的方法的组合物中，并且尤其是在以在以上段落中给出的量包含如本文定义的两亲化合物b)并且也包含依据c)的水的本发明组合物中，在所述组合物中含有的依据a)的寡肽与依据c)的水之间的重量比优选地在1:8-2:3之间的范围内，更优选地在1:7-1:2之间的范围内，并且尤其是在1:6-1:3之间的范围内。尤其优选地，所述重量比为约1:1、约1:7、约1:6、约1:5、约1:4、约1:3或约3:6。

用于依据本发明的方法的组合物，优选用于依据本发明的方法的药用组合物，包含优选地作为所述组合物的主要成分或主要成分之一的至少一种寡肽。在所述组合物并且尤其是所述药用组合物中，所述至少一种寡肽为所述组合物的活性成分或活性成分之一。优选地，所述组合物包含基于总组合物的至少12%，更优选地为至少20 %的一种或多种寡肽。一般来说，在所述组合物中的一种或多种寡肽的含量为基于总组合物的80%或更少，更优选地为50%或更少，并且尤其优选地为40%或更少。

如果没有另外明确指出，对于本发明给出的百分数(%)，并且尤其是对于依据本发明的组合物给出的百分数(%)，优选地选自

i) 按重量计的百分比(%重量或% w/w)，

ii) 按体积计的百分比(%体积或% v/v)，和

iii) 按体积计的重量百分比(按体积计的%重量或% w/v，例如% mg/mL或% g/mL)。

为了便于使用，按重量计的百分比和按体积计的重量百分比为优选的，并且按体积计的重量百分比为尤其优选的，尤其是对于依据本发明的组合物。

对于用于依据本发明的方法的组合物中使用的寡肽优选地包含3-20个氨基酸，更优选地为4-15，并且尤其是3-10个氨基酸。氨基酸优选地选自天然存在的氨基酸、合成氨基酸和/或合成修饰的天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸、合成氨基酸和/或合成修饰的天然存在的氨基酸为技术人员已知的。优选地，所述天然存在的氨基酸、合成氨基酸和/或合成修饰的天然存在的氨基酸为如本文定义的那样。

优选地，对于用于依据本发明的方法的组合物中使用的寡肽为环状寡肽，更优选地为均(homodetic)环状寡肽。

更优选地，对于用于依据本发明的方法的组合物中使用的寡肽为环状寡肽，更优选地为其包含Arg-Gly-Asp-基元、Arg-Gly-Asp-序列或Arg-Gly-Asp-子序列的环状均寡肽。Arg-Gly-Asp-基元、Arg-Gly-Asp-序列或Arg-Gly-Asp-子序列优选地也称为RGD-基元、RGD-序列或RGD-子序列。在本发明的上下文中，这些术语优选地被视为等价物或作为同义词。

更优选地，对于用于所述方法的组合物中使用的寡肽，甚至更优选地为环状寡肽，并且尤其优选地为均环状寡肽，由2-6个天然存在的氨基酸和0-4个选自合成氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸的氨基酸组成。更优选地，所述寡肽由3-6个天然存在的氨基酸和1-4个选自合成氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸的氨基酸组成。甚至更优选地，所述寡肽由3-5天然存在的氨基酸和2-3选自合成氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸的氨基酸组成。尤其优选地，所述寡肽由2-4个天然存在的氨基酸、1或2个合成氨基酸和1或2个合成修饰的天然存在的氨基酸组成。

如果没有另外定义，所述寡肽，更优选地为所述环状寡肽，并且尤其是所述均环状寡肽，优选地也被称为“一个或多个化合物a)”、“化合物a)”和或“a)”。

一般来说，术语“非天然存在的氨基酸”优选地打算包括具有能够形成肽键的至少一个羧基和至少一个伯或仲氨基的任何小分子。术语“肽”优选地打算包括具有至少一个肽键的任何分子。术语“肽”优选地也包括具有一个或多个不为氨基酸的连接子、间隔区、端基或侧链基的如以上定义的结构。

根据本发明，天然存在的氨基酸优选地选自Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val，并且更优选地专门选自其L形式。

根据本发明，非天然存在的氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸优选地选自：

i) 天然存在的氨基酸的D形式，即Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的D形式，

ii) Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的N-烷基衍生物，优选地包括其D和L形式两者，和

iii) Lys(Ac)、Lys(AcNH₂)、Lys(AcSH)、Tic、Asp(OR)、Cha、Nal、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pya、Abu、Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N-Ac-Arg、Dab、Dap、Deg、hPro、Nhdg、homoPhe、4-Hal-Phe、Phg、Sar、Tia、Tic和Tle，优选地包括其D和L形式两者；

其中

R为具有1-18个碳原子的烷基，优选地为具有1-6个碳原子的烷基，并且尤其是具有1-4个碳原子的烷基，

Hal为F、Cl、Br、I

Ac为具有1-10个和更优选地为1-6个碳原子的链烷酰基，具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基。

关于所述氨基酸的N-烷基衍生物，烷基优选地选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。然而，烷基此外也优选地选自正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和正十六烷基。

根据本发明，非天然存在的氨基酸优选地选自天然存在的氨基酸的D形式，即Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的D形式。

根据本发明，合成修饰的天然存在的氨基酸优选地选自Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的L形式的N-烷基衍生物，其中N-烷基残基优选地由1-18个碳原子，更优选地为1-6个碳原子，并且甚至更优选地为1-4个碳原子组成。

根据本发明，合成修饰的天然存在的氨基酸优选地选自Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的L形式的N-甲基衍生物和/或N-乙基衍生物。尤其优选地，合成修饰的天然存在的氨基酸选自N-甲基-Gly、N-甲基-Ala、N-甲基-β-Ala、N-甲基-Asn、N-甲基-Asp、N-甲基-Arg、N-甲基-Cys、N-甲基-Gln、N-甲基-Glu、N-甲基-His、N-甲基-Ile、N-甲基-Leu、N-甲基-Lys、N-甲基-Met、N-甲基-Nle、N-甲基-Orn、N-甲基-Phe、N-甲基-Pro、N-甲基-Ser、N-甲基-Thr、N-甲基-Trp、N-甲基-Tyr和N-甲基-Val (其优选地也被称为NMeGly、NMeAla、NMeβ-Ala、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeHis、NMeIle、NMeLeu、NMeLys、NMeMet、NMeNle、NMeOrn、NMePhe、NMePro、NMeSer、NMeThr、NMeTrp、NMeTyr和NMeVal)的L形式。

制备环肽，同样地由天然存在的氨基酸组成的环肽专门作为包含非天然氨基酸的环肽，完全处于本领域的技术范围内。

根据本发明，所述环肽或环状寡肽优选地为均环肽(homodetic cyclic peptide)或均环状寡肽。术语“均”、“均环肽”和均环状寡肽的含义为本领域已知的。根据本发明，均环肽或均环状寡肽优选地为其中环(或环肽的骨架)仅由肽键(或根据IUPAC命名法的顺肽键(eupeptide linkage))中的氨基酸残基组成的环肽。

尤其优选地，所述环状寡肽包含Arg-Gly-Asp序列(或以氨基酸的一个字母代码表示的RGD序列)。根据本发明，Arg-Gly-Asp序列优选地仅由相应的L-氨基酸组成，即由L-Arg、L-Gly和L-Asp组成。

根据本发明，包含Arg-Gly-Asp序列的环肽优选地包含以天然L构型存在的Arg、Gly和Asp。

对于本发明尤其优选的是依据式Ic的环肽，

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)          Ic，

和/或其衍生物、盐和溶剂合物，优选地为其药学上可接受的衍生物、盐和/或溶剂合物，并且尤其是其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

对于本发明甚至更优选的是依据式Id的环肽，

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)           Id，

和/或其衍生物、盐和溶剂合物，优选地为其药学上可接受的衍生物、盐和/或溶剂合物，并且尤其是其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

依据本发明的环肽并且尤其是依据Ic和/或Id的环肽，以及用于其制备的起始原料，优选地通过已知的方法，优选地如在文献(例如在标准出版物比如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有机化学的方法(Methods of Organic Chemistry)], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中描述的那样，特别是在已知和适合于所述反应的反应条件下进行制备。由此而论，也可使用在此的任何未更详细提及的已知变体制备。

可使用酸将依据本发明的环肽的碱并且尤其是依据式Ic和/或Id的环肽的碱转化为有关的酸加成盐。用于该反应的合适的酸为特别是产生生理学上可接受的盐的那些酸。因此可使用无机酸，实例为硫酸、硝酸、氢卤酸比如盐酸或氢溴酸、磷酸比如正磷酸、氨基磺酸，并且还有有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单-和二磺酸、十二烷基硫酸。与生理学上不可接受的酸所成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。

作为选择，依据本发明的环肽的酸，并且尤其是依据式Ic和/或Id的环肽的酸，可通过与碱反应而转化为其生理学上可接受的金属或铵盐之一。本文中特别合适的盐为钠、钾、镁、钙和铵盐，并且还有取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐、单乙醇-、二乙醇-或三乙醇铵盐、环己基铵盐、二环己基铵盐、二苄基乙二铵盐、并且还有例如与N-甲基-D-葡糖胺或与精氨酸或赖氨酸所成的盐。

根据本发明，所述至少一种环肽优选地包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)，和/或其盐或溶剂合物。

根据本发明，所述至少一种环肽尤其优选地选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)，和/或其盐或溶剂合物。

尤其优选地，所述至少一种环肽优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐或溶剂合物。

式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽优选地用作药学上可接受的盐，更优选地为药理学上可接受的盐酸盐，并且尤其优选地用作为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身的内(或内)盐。

关于式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽，以下书写名称的类型优选地视为等效的：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) =

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val)=环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val) =环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) =

环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) =cRGDfNMeV=c(RGDfNMeV)。

式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽优选地也称为西仑吉肽，其为所述化合物的INN (国际非专有名称(International Non-propriety Name))。

式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽在同一申请人的EP 0770622 A、US 6001961、WO 00/15244和PCT/US07/01446中也有描述，其公开通过参照明确地结合到本申请中。

用于在本发明中使用的组合物的寡肽，优选地为环状寡肽，并且尤其是依据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环状寡肽，具有非常有价值的属性。特别是，它们起整联蛋白抑制剂的作用，在其情况下它们优选地调节，并且尤其是优选地抑制β3-或β5-整联蛋白受体与配体的相互作用。化合物优选地在整联蛋白αvβ3、αvβ5和/或αIIβ3的情况下是特别活性的，并且更优选地在整联蛋白αvβ3和/或αvβ5的情况下是特别活性的，但是优选地也相对于αvβ1-、αvβ6-和/或αvβ8受体。这些作用可例如按照由J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990)描述的方法得到证实。

[18] 因此，优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的或如在编号[1]-[17]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，其中所述寡肽包含Arg-Gly-Asp-子序列。

优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的或如在编号[1]-[18]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，其中所述寡肽为环状寡肽。

[19] 优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的或如在编号[1]-[18]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)，及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐。

[20] 优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的或如在编号[1]-[19]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，其在20℃或在25℃下，优选地在20℃下，具有在1 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-12 mg/ml之间，甚至更优选地为3 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在4 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度。

根据本发明，所述至少一种环肽尤其优选地选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐或溶剂合物。

尤其优选的是包含固体形式，更优选地为固体无定形和/或晶形的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐或溶剂合物的固体材料。尤其优选的是包含固体形式，更优选地为无定形和/或结晶固体形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐或溶剂合物的固体材料，其在20℃下具有1 mg/ml-25 mg/ml之间的水中溶解度。优选地，在20℃下的水中溶解度为20 mg/ml或者更低，更优选地为18 mg/ml或者更低，甚至更优选地为15 mg/ml或者更低，甚至更优选地为12 mg/ml，并且尤其是10 mg/ml或者更低。优选地，在20℃下的水中溶解度为1 mg/ml或者更高，更优选地为2 mg/ml或者更高，甚至更优选地为3 mg/ml或者更高，甚至更优选地为4 mg/ml或者更高，并且尤其是6 mg/ml或者更高，但是优选地不高于对于溶解度给出的上限。因此，在20℃下的水中溶解度优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-12 mg/ml之间，并且尤其是在4 mg/ml-10 mg/ml之间的范围内，例如为约4 mg/ml、约6 mg/ml、约8 mg/ml、约10 mg/ml或约13 mg/ml。

用于测定所述环状寡肽在水中溶解度的方法为本领域已知的。优选地，在所述环状寡肽在水中的溶液为约中性pH下，测定在20℃或在25℃下，优选地在20℃下的水中溶解度。甚至更优选地，在所述环状寡肽在水中的溶液为pH=7 +/-0.5下，测定在20℃或在25℃下，优选地在20℃下的水中溶解度。因此，优选地在6.5-7.5范围内，更优选地在6.5-7.0范围内的pH下，比如在约6.8、约7.0或约7.4的pH值下，在20℃或在25℃下，优选地在20℃下测定在水中的溶解度。

优选地在等电点下测定在20℃或在25℃下，优选地在20℃下，式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽的内(或内)盐在水中的溶解度，其等电点优选地对应于约6.8的pH值，并且尤其优选地对应于在6.7-6.9范围内的pH值。

在这方面优选的是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐的无定形固体形式和结晶固体形式，更优选地为结晶固体形式，并且优选地为含有它们的固体材料。在这方面尤其优选的是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无定形固体形式和结晶固体形式，更优选地为结晶固体形式，并且优选地为含有它们或由它们组成的固体材料。

在这方面优选的是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其为溶剂合物或无水物的盐的结晶固体形式，更优选地为结晶固体形式，并且优选地为含有它们或由它们组成的固体材料。

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的盐并且尤其是内盐可作为溶剂合物或无水物存在。环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的溶剂合物和无水物，更优选地为无水物，为尤其优选的，尤其是无水物的晶形，并且优选地为含有它们或由它们组成的固体材料。

以下详细描述包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的晶形，并且尤其是包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形的优选固体材料：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)或{[(2S,5R,8S,11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,9,12,15-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}被首先描述于在1997年首次发表的专利/专利申请US 6001961和EP 0770622中。在所述专利中，描述了所述化合物的各种盐形式，例如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐。后来，在WO 00/53627中描述了导致环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的内盐的改进的制备方法。然而，按照所描述的程序得到的固体似乎为无定形材料。

下文描述的为包含以一种或多种晶形存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的新型固体材料。

以下描述优选的固体材料：

一种依据式Id的化合物的固体材料，

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)       (Id)

其中所述固体材料包含式Id化合物的一种或多种晶形，其特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.5±0.5 ?，

b=23. 0±5.0 ?，和

c=14.7±1.0 ?。

所述晶胞优选地为结晶的晶胞或结晶学确定的晶胞。

在所述晶胞中，角度α优选地为90°±2°，角度β优选地为90°±2°和/或角度γ优选地为90°±2°。

优选地，所述固体材料包含按重量计至少10%，更优选地按重量计至少30%，甚至更优选地按重量计60%，并且尤其是按重量计至少90%或按重量计至少95%的如以上和/或以下定义的式Id化合物的一种或多种晶形。例如，所述固体材料包含按重量计约25、约50、约75、约95或约99%的如以上和/或以下定义的式Id化合物的一种或多种晶形。

尤其优选地，固体材料包含按重量计至少10%，更优选地为至少30摩尔%，甚至更优选地为60摩尔%，并且尤其是至少90摩尔%或至少95摩尔%的如以上和/或以下定义的式Id化合物的一种或多种晶形。例如，固体材料包含约25、约50、约75、约95或约99摩尔%的如以上和/或以下定义的式Id化合物的一种或多种晶形。

对于如本文描述的固体材料给出的重量百分数，优选地与在所述固体材料中含有的如以上/以下定义的一种或多种晶形的重量与在所述固体材料中含有的式Id化合物按重量计的总量之间的比率有关。换句话说，所给出重量百分数优选地为如以上和/或以下定义的一种或多种晶形的总数，基于式Id化合物按重量计的总量的重量百分数。因此，对于在如本文描述的固体材料中的一种或多种晶形的含量给出的重量百分数，优选地与除了在所述固体材料中含有的依据式Id的化合物以外的化合物或杂质的量或含量无关。

关于所述固体材料的一种或多种晶形优选地意指固体材料包含具有在如以上和/或以下定义的晶格参数内的晶胞的式Id化合物的至少一种或多种晶形或变体(modification)，或者固体材料包含式Id化合物的两种或更多种，例如两种或三种晶形或变体的混合物，每一种具有在如以上和/或以下定义的晶格参数内的晶胞。

优选地，固体材料包含如以上和/或以下定义的式Id化合物的一、二、三或四种晶形。

更优选地，固体材料包含一种或多种，优选地为一、二、三或四种，甚至更优选地为一或两种式Id化合物的晶形，每一种具有选自以下的晶格参数(ULP)的晶胞

ULP1: a1=9.5±0.5 ?，

b1=26.0±1.5 ?，和

c1=14.3±0.7 ?，

和

ULP2: a2=9.8±0.5 ?，

b2=20.0±1.5 ?，和

c2=15.4±0.7 ?。

更优选地，固体材料包含一种或多种，优选地为一、二、三或四种，甚至更优选地为一或两种式Id化合物的晶形，每一种具有选自以下的晶格参数(ULP)的晶胞

ULP1: a1=9.5±0.3 ?，

b1=26.0±1.0 ?，和

c1=14.3±0.5 ?，

和

ULP2: a2=9.8±0.3 ?，

b2=20.0±1.0 ?，和

c2=15.4±0.5 ?。

在具有晶格参数ULP1和/或ULP2的晶胞中，角度α优选地为90°±2°，角度β优选地为90°±2°和/或角度γ优选地为90°± 2°。

优选地，具有晶格参数ULP1的晶胞的特征，或者或另外地，优选另外地，可在于所述晶胞内式Id化合物的约4个分子的含量。

在具有晶格参数ULP2的晶胞中，角度α优选地为90°±0.5°，角度β优选地为90°± 0.5°和/或角度γ优选地为90°± 0.5°。在具有晶格参数ULP2的晶胞中，角度α、β和γ更优选地为90°± 0.1°。

优选地，具有晶格参数ULP2的晶胞的特征，或者或另外地，优选另外地，可在于所述晶胞内式Id化合物的约4个分子的含量。

更优选地，固体材料包含一种或多种，优选地为一、二、三或四种，甚至更优选地为式Id化合物的一或两种选自以下的晶形

晶形A1，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.8±0.1 ?，b=19.5±0.5 ?，和c=15.4±0.1 ?，

晶形S1，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.4±0.1 ?，b=25.9±0.5 ?，和c=14.1±0.1 ?，

晶形S2，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.3±0.1 ?，b=26.6±0.5 ?，和c=14.7±0.1 ?，和

晶形S3，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.6±0.1 ?，b=25.9±0.5 ?，和c=13.9±0.1 ?。

更优选地，固体材料包含一种或多种，优选地为一、二、三或四种，甚至更优选地为一或两种式Id化合物的选自以下的晶形

晶形A1，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.8±0.1 ?，b=19.5±0.5 ?，和c=15.4±0.1 ?，优选地具有α=β=γ=90°±1°，并且尤其是具有α=β=γ= 90°；

晶形S1，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.4±0.1 ?，b=25.9±0.5 ?，和c=14.1±0.1 ?，优选地具有α=β=γ=90°±2°，并且尤其是具有α= 90°±1°，β=91°±1°，γ=90°±1°，并且尤其是具有α=90°，β=91.2°，γ=90°；

晶形S2，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.3±0.1 ?，b=26.6±0.5 ?，和c=14.7±0.1 ?，优选地具有α=β=γ=90°±1°，并且尤其是具有α=β=γ=90°；和

晶形S3，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.6±0.1 ?，b=25.9±0.5 ?，和c=13.9±0.1 ?，优选地具有α=β=γ=90°±1°，并且尤其是具有α=β=γ= 90°。

晶形S1、S2和S3优选进一步的特征为溶剂合物。

优选地，晶形S1、S2和S3的特征，或者或另外地，优选另外地，可在于在所述晶胞内式Id化合物的约4个分子的含量。

晶形A1、S2和/或S3优选的进一步特征在于斜方晶系的晶胞。

晶形S1优选的进一步特征在于晶胞为单斜的。

晶胞和晶格参数，优选地包括，但不限于a、b、c、α、β和/或γ，本领域技术人员已知的结晶参数。因此，它们可按照本领域已知的方法测定。对于斜方晶系和/或单斜形式的晶胞同样优选地适用。

按照标准方法，例如如在欧洲药典第6版2.9.33章中描述的和/或如在Rolf Hilfiker, ‘制药行业的多晶形(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry)’, Wiley-VCH. Weinheim 2006 (第6章: X-射线衍射)和/或H.G. Brittain, ‘药用固体的多晶形(Polymorphism in Pharmaceutical Solids), 第95卷, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (第6章和其中的参考文献)描述的方法或技术，优选地通过X-射线衍射，更优选地通过单晶X-射线衍射和/或粉末X-射线衍射，测定以上给出的晶胞和其中涉及的晶格参数。

或者优选地，通过优选地在298 K ± 5 K的温度下，优选地在来自Oxford Diffraction的配备有石墨单色仪和使用Mo K_α辐射的CCD检测器的XCalibur衍射仪上；和/或优选地在298 K ± 5 K的温度下，在来自Nonius的配备有石墨单色仪和使用Mo K_α辐射的闪烁计数器的CAD4四圆衍射仪上实施的单晶X-射线，任选地与另外的结构数据一起，可得到以上给出的晶胞和其中涉及的晶格参数。

按照标准方法，例如如在欧洲药典第6版2.9.33章中描述的和/或如在Rolf Hilfiker, ‘制药行业的多晶形(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry)’, Wiley-VCH. Weinheim 2006 (第6章: X-射线衍射)和/或H.G. Brittain, ‘药用固体的多晶形(Polymorphism in Pharmaceutical Solids), 第95卷, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (第6章和其中的参考文献)描述的方法或技术，优选地通过X-射线衍射，更优选地通过粉末X-射线衍射，测定以上给出的晶胞和其中涉及的晶格参数。

在如以上和/或以下描述的固体材料中较高含量的如以上和/或以下定义的一种或多种晶形通常为优选的。

在相同申请人的标题为“{[(2S,5R,8S,11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,9,12,15-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}的新型固体材料和用于得到它们的方法”的PCT/EP2010/003100中，描述了用于依据本发明的组合物的优选固体材料，其公开通过参照以其全部结合到本申请中。

基本上由式Id化合物的一种或多种晶形组成的，如以上和/或以下描述的固体材料，特征在于具有以下晶格参数的晶胞

a=9.5±0.5 ?，

b=23.0±5.0 ?，和

c=14.7±1.0 ?，

并且尤其是特征如以上和/或以下描述的那样。

基本上由式Id化合物的一种或多种晶形组成优选地意指，在所述固体材料中含有的式Id化合物基本上选自式Id化合物的所述一种或多种晶形，或者换句话说，在所述固体形式中的一种或多种晶形在所述固体形式中提供基本量的式Id化合物。更具体地讲，在这一点上，基本上优选地意指在所述固体形式中的一种或多种晶形在所述固体形式中提供90%或更多，优选地95%或更多，甚至更优选地99%或更多，并且尤其是99.9%或更多的量的式Id化合物。就这一点而言，所给出的百分数(%)优选地选自摩尔%和%重量，并且尤其优选地为摩尔%。

所述量可通过如本文描述的一种单晶形式，或通过如本文描述的两种或更多种晶形的混合物提供。优选地，所述量通过如本文描述的一种单晶形式提供。更优选地，所述量通过选自如本文描述的晶形A1、晶形S1、晶形S2和晶形S3的一种单晶形式提供。

晶形A1、晶形S1、晶形S2和晶形S3在相同申请人的PCT/EP2010/003100中被进一步描述，其公开通过参照以其全部结合到本申请中。

如果固体材料包含如本文描述的两种或更多种晶形，这些晶形中的一种优选地为主要晶形，并且存在的一种或多种其它晶形以少量存在。主要晶形优选地提供存在晶形的总量的按重量计60%或更多，更优选地75%或更多，甚至更优选地90%或更多，并且尤其是95或99%或更多。就这一点而言，所给出的百分数(%)优选地选自摩尔%和%重量，并且尤其优选地为摩尔%。

如果没有另外规定，本文对于化合物和/或溶剂给出的百分数(或%)优选地为或者重量百分数或摩尔百分数，优选地为摩尔百分数。因为在如本文描述的固体材料中的一种或多种晶形的含量，并且，如果适用，在如本文描述的固体材料中的两种或更多种晶形的比率，可有利地经包括，但不限于以下的方法测定：粉末X-射线衍射、拉曼光谱和红外光谱，并且更优选地通过粉末X-射线衍射、拉曼光谱和/或红外光谱测定，如果没有另外明确指出，其中涉及的百分比值尤其优选地为摩尔百分比值。

优选地，如果没有另外规定，本文给出的百分数(或%)

i) 对于光谱数据，比如透过光谱，尤其是IR透过光谱、拉曼强度；

ii) 粉末X-射线衍射强度(PXRD intensitiel)；和/或

iii) 或分析参数，比如相对湿度(rh或r.h.)，等

优选地为相对百分数(即各最大值的百分比)。

本发明的优选研究对象为如本文描述的，并且尤其是如以上和/或以下描述的式Id化合物的一种或多种晶形。

优选地，式Id化合物的一种或多种晶形选自如以上和/或以下描述的具有单斜晶胞或斜方晶胞的晶形。

优选地，式Id化合物的一种或多种晶形选自无水物和溶剂合物。

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于熔化/分解温度>282℃，更优选地为288±5℃或更高，并且尤其是288±5℃。

本文描述的熔化/分解温度和/或热行为优选地通过DSC (差示扫描量热法)和TGA (热重量分析)测定。DSC和/或TGA法或者通常为热分析方法及用于测定它们的合适装置为本领域已知的，例如自欧洲药典第6版第2.02.34章得知，其中描述了合适的标准技术。更优选地，通常对于熔化/分解温度或行为和/或热分析，优选地如在欧洲药典第6版第2.02.34章描述的那样，使用Mettler Toledo DSC 821和/或Mettler Toledo TGA 851。

显示热分析的DSC和TGA测量(Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/分钟, 氮气吹扫气体50 ml/分钟；Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/分钟, 氮气吹扫气体50 ml/分钟)和以上给出的熔化/分解温度显示在图1和图2中。

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于粉末X-射线衍射，并且更优选地在于包含一个或多个以下给出的粉末X-射线峰，更优选地包含6个或更多个以下给出的粉末X-射线峰，甚至更优选地包含8个或更多个以下给出的粉末X-射线峰，并且尤其是包含以下给出的所有粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图：

a) 

或者更优选地

b) 

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于粉末X-射线衍射，并且更优选地在于包含以下给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图：

a) 

或者更优选地

b) 

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于粉末X-射线衍射，并且更优选地在于包含一个或多个以下给出的粉末X-射线峰，更优选地包含10个或多个以下给出的粉末X-射线峰，甚至更优选地包含12个或多个以下给出的粉末X-射线峰，并且尤其是包含以下给出的所有粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图：

a) 

或者更优选地

b) 

粉末X-射线衍射并且更优选地为粉末X-射线衍射图，优选地如本文描述的那样实施或测定，并且尤其是通过如在欧洲药典第6版2.9.33章中描述的标准技术实施或测定，并且甚至更优选地，优选地在Stoe StadiP 611 KL衍射仪上，得到参数Cu-K_α1辐射和/或λ=1.5406 ?。

图3显示晶形A1的粉末X-射线衍射图。

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于单晶X-射线结构数据，例如优选地在298 K ± 5 K的温度下，在优选地配备有石墨单色仪和优选地使用Mo K_α辐射的CCD检测器的衍射仪上，并且甚至更优选地在约298 K下，在来自Oxford Diffraction的配备有石墨单色仪和使用Mo K_α辐射的CCD检测器的XCalibur衍射仪上得到的单晶X-射线结构数据。

根据所得到的单晶X-射线结构数据，式Id化合物的无水物并且尤其是晶形A1以斜方晶系的空间群P 2₁ 2₁ 2₁结晶，晶格参数a=9.8 ?，b=15.4 ?，c=19.5 ? (±0.1 ?)，并且晶胞体积优选地为2940 (±10) ?³

自单晶结构明显看出，形式A1代表无水物或无溶剂合物。

单晶X-射线结构描绘在图4中。

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于包含一个或多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，更优选地包含6个或个人更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，甚至更优选地包含9个或更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，并且尤其是包含全部以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，优选地与在括号中给出的相对强度一起的红外光谱学数据；

3431 cm^-1 (s), 3339 cm^-1 (s), 3189 cm^-1 (s), 2962 cm^-1 (m), 2872 cm^-1 (m), 1676 cm^-1 (s), 1660 cm^-1 (s), 1617 cm^-1 (s), 1407 cm^-1 (s), 1316 cm^-1 (m), 1224 cm^-1 (m), 1186 cm^-1 (m), 711 cm^-1 (m)。

更优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于包含一个或多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，更优选地包含9个或更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，甚至更优选地包含12个或更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，并且尤其是包含所有以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，优选地与在括号中给出的相对强度一起的红外光谱学数据：

3431 cm^-1 (s), 3339 cm^-1 (s), 3189 cm^-1 (s), 3031 cm^-1 (m), 2962 cm^-1 (m), 2872 cm^-1 (m), 1676 cm^-1 (s), 1660 cm^-1 (s), 1617 cm^-1 (s), 1539 cm^-1 (s), 1493 cm^-1 (s), 1407 cm^-1 (s), 1358 cm^-1 (m), 1316 cm^-1 (m), 1247 cm^-1 (m), 1224 cm^-1 (m), 1186 cm^-1 (m), 994 cm^-1 (w), 921 cm^-1 (w), 711 cm^-1 (m), 599 cm^-1 (m)。

在括号中给出的相对强度优选地定义如下：

*”s” =强(透射比优选地≤50%)，“m” =中等(优选地50%<透射比≤70%)，“w” =弱(透射比优选地>70%)

优选地使用KBr颗粒作为样品制备技术得到IR或FT-IR光谱。

IR-光谱学数据优选地通过FT-IR-光谱得到，IR-光谱学数据或FT-IR-光谱学数据优选地通过如在欧洲药典第6版2.02.24章中描述的标准技术得到。对于FT-IR-光谱的测量，优选地使用Bruker Vector 22光谱仪。FT-IR-光谱优选地使用Bruker OPUS软件，优选地进行基线修正。

在图5中给出如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的FT-IR-光谱。

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于包含一个或多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，更优选地包含9个或更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，甚至更优选地包含9个或更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，并且尤其是包含全部以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，优选地与在括号中给出的相对强度一起的拉曼光谱学数据：

3064 cm^-1 (w), 2976 cm^-1 (m), 2934 cm^-1 (m), 2912 cm^-1 (m), 2881 cm^-1 (m), 1603 cm^-1 (w), 1209 cm^-1 (w), 1029 cm^-1 (w), 1003 cm^-1 (m), 852 cm^-1 (w)。

更优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于包含一个或多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，更优选地包含12个或更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，甚至更优选地包含18个或更多个以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，并且尤其是包含全部以下给出的谱带位置(±2 cm^-1)，优选地与在括号中给出的相对强度一起的拉曼光谱学数据：

3064 cm^-1 (w), 2976 cm^-1 (m), 2934 cm^-1 (m), 2912 cm^-1 (m), 2881 cm^-1 (m), 1677 cm^-1 (w), 1648 cm^-1 (w), 1603 cm^-1 (w), 1584 cm^-1 (w), 1465 cm^-1 (w), 1407 cm^-1 (w), 1314 cm^-1 (w), 1242 cm^-1 (w), 1209 cm^-1 (w), 1129 cm^-1 (w), 1029 cm^-1 (w), 1003 cm^-1 (m), 943 cm^-1 (w), 901 cm^-1 (w), 852 cm^-1 (w), 623 cm^-1 (w), 589 cm^-1 (w)。

在括号中给出的相对强度优选地定义如下：

”s” =强(相对拉曼强度优选地≥0.04)，“m” =中等(优选地0.04>相对拉曼强度≥0.02)，“w” =弱(相对拉曼强度优选地<0.02)

优选地使用铝杯作为相应固体材料的试样夹，得到拉曼或FT-拉曼光谱。

拉曼-光谱学数据优选地通过FT-拉曼-光谱得到，拉曼-光谱学数据或FT-拉曼-光谱学数据优选地通过如在欧洲药典第6版2.02.48章中描述的标准技术得到。对于FT-拉曼-光谱的测量，优选地使用Bruker RFS 100光谱仪。FT-拉曼-光谱优选地使用Bruker OPUS软件，优选地进行基线修正。

在图6中给出如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的FT-拉曼光谱。

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于在20℃或25℃下，优选地在20℃下，水中溶解度在5-9 mg/mL之间的范围内，优选地在6-8 mg/mL之间的范围内，并且尤其是在于在20℃或25℃下，优选地在20℃下，水中溶解度为约7 mg/mL。

优选地，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1的特征，或者或另外地，可在于动态蒸汽实验。可通过如在Rolf Hilfiker, ‘制药行业的多晶形(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry)’, Wiley-VCH. Weinheim 2006 (第9章: 水蒸汽的吸附，和其中的参考文献)描述的标准技术得到结果。水蒸汽吸附行为显示小的水吸收水平高达98%的相对湿度(rh或r.h.)，并且如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1，可根据欧洲药典标准分类为非吸湿的。未观察到形成或转化为水合物。在图7中给出晶形A1的水蒸气吸附等温线(25℃) (SMS DVS固有的)。

晶形A1优选地可表征为无水物或无溶剂合物(ansolvate)。

就这一点而言，无水物或无溶剂合物优选地意指晶胞不含或基本上不含约化学计量量的一种或多种溶剂的溶剂分子。在这方面，无水物或无溶剂合物更优选地意指晶胞基本上不含水和溶剂分子。基本上不含溶剂分子在这方面优选地意指晶胞中溶剂分子的量低于0.5，更优选地低于0.1，甚至更优选地低于0.01，并且尤其是低于0.001。

因为无溶剂合物和无水物两者的特征在于没有相应的溶剂，并且因此特征在于没有任何溶剂，术语无水物和无溶剂合物在本发明的上下文中优选地被视为同义词。

晶胞中分子的量优选地通过结晶学方法，更优选地通过单晶X-射线衍射和/或粉末X-射线衍射测定。

作为选择，所述晶形、所述溶剂合物和/或各自晶胞中的溶剂的量可通过元素分析、气相色谱或Karl-Fischer滴定进行测定或估测。在本上下文中，基本上不含溶剂分子优选地意指溶剂含量少于5%，甚至更优选地少于2%，甚至更优选地少于1%，并且尤其是少于0.1%，例如为5%-0.1%或2%-0.01%。在这方面，所给出的百分数(%)优选地选自摩尔%和%重量，并且尤其优选地为%重量。

如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1显示一种或多种选自以上讨论的有利性质的性质。更具体地讲，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1可显示为热力学上稳定的无溶剂化形式和/或热力学稳定的形式，并且令人惊奇地在水基溶剂的存在下为热力学上稳定的形式，并且所述水基溶剂优选地包括，但不限于混悬液和浸湿材料，并且尤其是在基本上水性体系比如水、盐水等，但不限于比如混悬液和浸湿材料，并且尤其是不存在甲醇和/或乙醇的这样的水性体系。浸湿材料在这方面优选地为相应的无水物与按重量计至少5%，更优选地按重量计至少10%，并且尤其是按重量计20%的相应水性体系的混合物。此外，如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1在吸湿性行为方面显示优越的性能，晶体形式在整个相对湿度范围(0-98%)的物理稳定性和/或结晶度和热行为均是优良的。

这导致对于加工处理(例如经过滤分离、干燥、研磨、微粉化)和储存的优良性能，因此对于混悬液的配制是i.a.优越的。如本文描述的无水物并且尤其是晶形A1对于式Id化合物的纯化显示优越的性能，因为结构相关的杂质减少，可易于获得离子化合物和残留的溶剂。因此，纯化可以一步实现，其中固体形式，例如依据常规的、先前已知过程的无定形形式和/或其它的非无水物多晶形晶体形式对于纯度与GMP标准一致需要显著较高的努力，例如三个或更多个随后的纯化程序。

式Id化合物也形成一类假多晶型物(pseudopolymorphs)，其以可变数量和/或比例，优选地以可变比例包含不同的溶剂，并因此为溶剂合物。这些溶剂合物如例如通过粉末X-射线衍射数据，包括这些形式的索引显示的那样为结构密切相关的，这导致相似的晶胞。而且，对于结构所选择的实例将基于单晶结构和基于粉末数据的结构解析进行讨论。最后将给出关于这种假多晶形类的特别有益的性能的讨论。

所述类别的假多晶型物在WO 2010/133367中进行充分详细的描述，其公开通过参照以其全部结合到本申请中。

吸湿性减小、溶解性良好和结晶度良好的组合导致与无定形相相比较的优越性能。相比之下，由于例如吸湿性非常高和无定形固体材料的稳定性低，无定形材料的纯化、处理和加工非常困难。

进一步地，依据本发明的假多晶型物和/或无水物显示与无定形相相比较的改善的物理和/或化学稳定性，优选地导致在储存期间例如由于水解形成的降解产物减少。确信如本文描述的固体材料并且尤其是如本文描述的晶形的这种改善的水解稳定性是由在先前技术的无定形材料中通常存在的微量离子杂质的减少引起的。

结果，确信本文讨论的所有那些因素导致如本文描述的固体材料、如本文描述的晶形并且尤其是如本文描述的溶剂合物和/或无水物的固态稳定性的有利改善。

通过使依据式Id的化合物与溶剂或溶剂混合物，优选地与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，可制备如本文描述的固体材料，并且尤其是如本文描述的一种或多种晶形。

在实施例中给出用于制备的特别优选的过程、用于转化或转换的过程和另外优选的温度、溶剂、溶剂混合物、反应时间、起始原料和/或另外的工艺参数。因此，实施例与本发明的描述和/或权利要求书一起，对于以其充分的广度实施本发明提供足够的指导。然而，过程并且尤其是工艺参数，同样分别地象那些过程和/或参数的一个或多个的组合一样可得自实施例，并且与在描述和/或权利要求书中的公开一起使用。

因此，优选的是如本文描述的组合物，其中寡肽或环状寡肽包含或为以具有以下晶格参数的结晶晶胞的多晶型物存在的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)

a=9.8±0.5 ?，b=19.5±1.0 ?，和c=15.4±0.5 ?。

[21] 因此，优选的是如本文描述的或如在编号[1]-[20]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的，用于依据本发明的方法的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽包含以具有以下晶格参数的结晶晶胞的多晶型物存在的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)

a=9.8±0.1 ?，b=19.5±0.5 ?，和c=15.4±0.1 ?。

优选地，所述组合物包含5%或更多，优选地为10%或更多，更优选地为20%或更多，甚至更优选地为40%，甚至更优选地为60%或更多，甚至更优选地为80%或更多，并且尤其是90%或更多含有的以具有以下晶格参数的结晶晶胞的多晶型物存在的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)

a=9.8±0.5 ?，b=19.5±1.0 ?，和c=15.4±0.5 ?。

优选地，所述组合物包含5%或更多，优选地为10%或更多，更优选地为20%或更多，甚至更优选地为40%，甚至更优选地为60%或更多，甚至更优选地为80%或更多，并且尤其是90%或更多含有的以具有以下晶格参数的结晶晶胞的多晶型物存在的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)

a=9.8±0.1 ?，b=19.5±0.5 ?，和c=15.4±0.1 ?。

以具有如在以上4个段落中的一个或多个中描述的晶格参数的结晶晶胞的多晶型物存在的所述固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选地也称为A1、形式A1、固体形式A1、晶形A1和/或多晶型物A1。

[22] 优选的是如本文描述的或如在编号[1]-[21]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的，用于依据本发明的方法的组合物，所述组合物包含

a) 20-40%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，

b) 0.01-10%如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[14]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的一种或多种两亲化合物，

c) 水，和任选地

d1) 0-20%的一种或多种除依据a)的化合物以外的药用活性成分，和/或

d2) 0-20的一种或多种除依据b)和c)的化合物以外的药学上可接受的赋形剂，

条件是a)、b)、c)、d1)和d2)之和接近组合物的99%、99.9%或100%。

[23] 用于依据本发明的方法的更优选的是如本文描述的组合物，所述组合物包含

a) 20-40%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，

b) 0.01-10%的选自以下的一种或多种两亲化合物：二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰甘油磷酸甘油及其混合物、及其碱金属盐，

c) 水，和任选地

d1) 0-20%，优选地为0-10%，并且尤其是0.01-5%的一种或多种除依据a)的化合物以外的药用活性成分，和/或

d2) 0-20%，优选地0.01-20%，更优选地0.1-10%，甚至更优选地0.1-5%的一种或多种除依据b)和c)的化合物以外的药学上可接受的赋形剂，

条件是a)、b)、c)、d1)和d2)之和接近组合物的99%、99.9%或100%，

并且优选的进一步条件是50-100 %的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐作为固体形式A1的固体颗粒存在于组合物中。

优选地，所述组合物不含或基本上不含除依据a)的化合物以外的药用活性成分。

优选地在所述组合物中，除依据b)和c)的化合物以外的药学上可接受的赋形剂选自张度剂和防腐剂，优选地为如本文描述的张度剂和防腐剂。

[24] 也优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的或如在编号[1]-[23]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，所述组合物包含

a) 8-60%的以悬浮或可悬浮形式存在的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，

b) 0.01-60%的如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[14]的段落中的一个或多个段落描述的，并且优选地也如在那里涉及的段落描述的一种或多种亲脂性和/或两亲化合物，和

c) 0-89.99%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的80%或更多，优选地为90%或更多，并且尤其是90-100%。

[25] 优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的或如在编号[1]-[24]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的组合物，其中所述一种或多种两亲化合物与所述一种或多种寡肽之间的摩尔比率在0.0001-1之间的范围内，更优选地在0.001-0.5之间的范围内，并且尤其是在0.002-0.1之间的范围内，例如为约0.001、约0.002、约0.0025、约0.005、约0.01、约0.05、约0.1或约0.5。

因此，尤其优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的组合物，其中所述一种或多种两亲化合物与所述一种或多种寡肽之间的摩尔比率在0.0001-0.05之间的范围内，优选地在0.0005-0.05之间的范围内，并且尤其是在0.001-0.05之间的范围内。

尤其优选用于依据本发明的方法中的是优选地以混悬液的形式存在，含有环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的组合物，所述组合物包含或基本上由以下组成：

a) 15-40%，优选地25-35%在20℃下具有6-10 mg/ml之间的水中溶解度的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更优选地为以如本文描述的多晶型物A1存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

b) 0.01-3%，优选地0.05-1%，并且尤其是0.1-1%的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)，更优选地为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)钠盐，

c) 0.1-3%，优选地0.5-2%，并且尤其是0.5-1.5%的如本文描述的一种或多种张度剂，优选地为NaCl，

d) 0-5%，优选地0-2%，更优选地0-1%，并且尤其是0.001-1%的如本文描述的一种或多种药学上可接受的防腐剂，并且更优选地为如本文描述的一种药学上可接受的防腐剂，

e) 0-5%，优选地0-2%，更优选地0-1%，并且尤其是0.001-1%的一种或多种其它的药学上可接受的赋形剂，和

f) 44-84.89%的水，更优选地水补充100%，

优选地条件是a)、b)、c)、d)、e)和f)之和总计达99%，并且甚至更优选地总计达100%。在这方面百分数优选地选自%w/v和%w/w，并且更优选地为%w/w。就这一点而言，一种或多种其它的药学上可接受的赋形剂优选地不同于如本文描述的亲脂性和/或两亲化合物。就这一点而言，一种或多种药学上可接受的防腐剂优选地选自苄醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、三氯叔丁醇、甲酚、尼泊金甲酯、苯酚、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、硫柳汞、苯甲酸钠和硝酸苯汞，更优选地选自苄醇、三氯叔丁醇、甲酚、尼泊金甲酯、苯酚、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯和硫柳汞，并且甚至更优选地选自苯酚、三氯叔丁醇、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和硫柳汞。

或者优选用于依据本发明的方法中的是一种组合物，优选地为一种药用组合物，这种组合物包含

a) 5-15%的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，以固体颗粒形式存在的所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-15 mg/ml之间，优选地在3 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-10 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.001-50%，优选地为0.005-40%，更优选地为0.01-30%，并且尤其是0.01-10%的一种或多种亲脂性和/或两亲化合物，其具有在200 g/mol-2000 g/mol，优选地在300 g/mol-1500 g/mol，更优选地在500 g/mol-1000 g/mol，并且尤其是在700 g/mol-900 g/mol范围内的摩尔量，

和任选地

c) 0-94.999%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的40%或更多，优选地为50%或更多，更优选地为70%或更多，甚至更优选地为90%或更多，并且尤其是95%或更多。

更优选用于依据本发明的方法中的是如本文描述的，并且尤其是如在以上段落中描述的组合物，这种组合物包含

a) 5-15%，优选地6-12%，优选地8-12%，并且尤其是10-12%的至少一种寡肽，优选地为至少一种环状寡肽，更优选地为如本文描述的至少一种寡肽或环状寡肽，以固体颗粒形式存在的所述寡肽或环状寡肽在20℃下，具有在1 mg/ml-15 mg/ml之间，优选地在3 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-10 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.001-25%，优选地0.005-15%，更优选地0.01-10%，并且尤其是0.01-5%的一种或多种两亲化合物，

c) 40-94.999%，优选地50-94.999%，更优选地60-94.99%，甚至更优选地84.999-94.999%的水，

条件是a)、b)和c)之和接近总组合物的70%或更多，优选地为80%或更多，更优选地为90%或更多，甚至更优选地为95或更多%，并且尤其是95-99.9%。

甚至更优选用于依据本发明的方法中的是如在两个以上段落中的一个或多个段落描述的组合物，其中所述一种或多种两亲化合物选自

b1) 磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪酸一-、二-或多酯，及其衍生物、盐和/或醇化物，和

b2) 磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪醇一-、二-或多醚，及其衍生物、盐和/或醇化物，

甚至更优选用于依据本发明的方法中的是如在三个以上段落中的一个或多个段落描述的组合物，其中两亲化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二-或多酯选自二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰甘油磷酸胆碱、二棕榈酰甘油磷酸甘油、二硬脂酰甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱，更优选地为二油酰磷脂酰甘油和/或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，并且尤其是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，及其药学上可接受的衍生物、盐和/或醇化物。

甚至更优选用于依据本发明的方法中的是如在四个以上段落中的一个或多个段落描述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，所述寡肽或环状寡肽优选地在20℃下，具有在1 mg/ml-15 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度。

因此，在20℃下具有在1 mg/ml-25 mg/ml之间，优选地在2 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-20 mg/ml之间，更优选地在2 mg/ml-15 mg/ml之间，更优选地在5 mg/ml-15 mg/ml之间，甚至更优选地在3 mg/ml-10 mg/ml之间，甚至更优选地在6 mg/ml-10 mg/ml之间，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之间的水中溶解度的所述寡肽或环状寡肽，优选地选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的结晶无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1。因此，所述寡肽或环状寡肽优选地包含、基本上由或由晶形A1组成。

因此，也优选用于依据本发明的方法中的是以混悬液的形式存在，含有环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的组合物，所述组合物包含或基本上由以下组成：

a) 5-15%，优选地6-12%，优选地8-12%，并且尤其是10-12%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其在20℃下具有6-10 mg/ml之间的水中溶解度，更优选地为以如本文描述的以多晶型物A1存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

b) 0.005-2%，优选地0.001-1%，并且尤其是0.05-1%的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)，更优选地为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)钠盐，

c) 0.1-3%，优选地0.5-2%，并且尤其是0.5-1.5%的如本文描述的一种或多种张度剂，优选地为NaCl，

d) 0-5%，优选地0-2%，更优选地0-1%，并且尤其是0.001-1%的如本文描述的一种或多种药学上可接受的防腐剂，并且更优选地为如本文描述的一种药学上可接受的防腐剂，

e) 0-5%，优选地0-2%，更优选地0-1%，并且尤其是0.001-1%的一种或多种其它的药学上可接受的赋形剂，和

f) 70-94.895%的水，更优选地水补充100%，

优选地条件是a)、b)、c)、d)、e)和f)之和总计达99%，并且甚至更优选地总计达100%。在这方面百分数优选地选自%w/v和%w/w，并且更优选地为%w/w。就这一点而言，一种或多种其它的药学上可接受的赋形剂优选地不同于如本文描述的亲脂性和/或两亲化合物。就这一点而言，一种或多种药学上可接受的防腐剂优选地选自苄醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、三氯叔丁醇、甲酚、尼泊金甲酯、苯酚、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、硫柳汞、苯甲酸钠和硝酸苯汞，更优选地选自苄醇、三氯叔丁醇、甲酚、尼泊金甲酯、苯酚、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯和硫柳汞，并且甚至更优选地选自苯酚、三氯叔丁醇、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和硫柳汞。

如果组合物含有多于一种两亲化合物和/或一种或多种寡肽，摩尔比优选地分别为所有含有的寡肽的摩尔量和/或所有含有的两亲化合物的量之间的一个。

如果组合物含有多于一种相应类别化合物的化合物，例如多于一种两亲化合物和/或一种或多种寡肽，本文给出的百分数优选地分别涉及相应类别化合物的总量，即所有含有的寡肽的总量和所有含有的两亲化合物的总量。对于在依据本发明的组合物中含有的其它类别化合物同样优选地适用。

优选地，对于用于依据本发明的方法的组合物，并且尤其是对于用于依据本发明的方法的药用组合物为用于皮下(s.c.)给予和/或肌内(i.m.)给予的组合物。给予在这方面优选地涉及给予哺乳动物，优选地为人哺乳动物，甚至更优选地给予患者并且尤其是人患者所述组合物。就这一点而言，皮下给予或皮下优选地也分别缩写为s.c.给予或s.c.；而且就这一点而言，肌内给予或肌内优选地缩写为i.m.给予或i.m.。

对于用于依据本发明的方法的包含如本文定义的依据b)的亲脂性化合物的组合物，并且尤其是其主要或仅包含如本文定义的依据b)的亲脂性化合物，但是其优选地不含有或仅含少量如本文定义的依据b)的两亲化合物的组合物，作为用于肌内给予的药用组合物为优选的。

对于用于依据本发明的方法的包含如本文定义的依据b)的两亲化合物的组合物，并且尤其是其主要或仅包含如本文定义的依据b)的两亲化合物，但是其优选地不含有或仅含少量如本文定义的依据b)的亲脂性化合物的组合物，作为用于皮下给予的药用组合物为优选的。

在如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的依据本发明的方法中，如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，优选地以一种方式给予患者，优选地为哺乳动物患者并且尤其是给予人患者，所述方式中被给予所述患者的寡肽、环状寡肽或含有环状RGD的寡肽的量为0.5 mg-3000 mg每患者每天，更优选地为10-2500 mg每患者每天，并且尤其是50-1000 mg每患者每天，或者每公斤体重，优选地为约0.1-100 mg/kg，并且更优选地为1 mg-50 mg/kg，优选地为每剂量单位和更优选地为每天，或者，每平方米体表，优选地为0.5 mg-2000 mg/m²，更优选地为5-1500 mg/m²，并且尤其是50-1000 mg/m²，优选地为每剂量单位和更优选地为每天。所述量优选地涉及每天给予所述患者制剂。所述制剂优选地适合于每天给予所述患者，即每天一次，或者甚至每天两或三次，即每天两次或每天三次，给予延长的时间段，即几周-几年，并且更优选地为1周-2或3年。由于所述制剂的有利药代动力学特征，所述制剂优选地也适合于不那么频繁地给予所述患者，即每周几次，每周或每隔一周一次。

在如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的依据本发明的方法中，如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，优选地以一种方式给予患者，优选地为哺乳动物患者并且尤其是给予人患者，在所述方式中被给予所述患者的寡肽、环状寡肽或含有环状RGD的寡肽的量为2 mg-9000 mg每患者每周(每周剂量)，更优选地为30-7500 mg每患者每周(每周剂量)，并且尤其是150-4500 mg每患者每周(每周剂量)，或者每公斤体重，优选地为约0.5-200 mg/kg每患者每周(每周剂量)，和更优选地为1 mg-150 mg/kg每患者每周(每周剂量)，或者，每平方米体表，优选地为20 mg-6000 mg/m²每患者每周(每周剂量)，更优选地为100-3000 mg/m²，并且尤其是200-2000 mg/m²每患者每周(每周剂量)。

通常地，式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的肽和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐和/或一种或多种癌症辅助治疗剂或其它的癌症辅助治疗剂，更优选地为一种或多种癌症化学治疗剂，可以如本领域对于各自化合物已知的量和/或方案给予。

在如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的依据本发明的方法中，如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，优选地以一种方式给予人患者，所述方式中被给予所述患者的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量为50 mg-3000 mg每患者每天，更优选地为100-2000 mg每患者每天，甚至更优选地为100-1000 mg每患者每天，并且尤其是150-700 mg每患者每天，或者，每公斤体重，优选地为约1-30 mg/kg，并且更优选地为1 mg-15 mg/kg，优选地为每剂量单位和更优选地为每天，或者，每平方米体表，优选地为50 mg-1000 mg/m²，更优选地为50-500 mg/m²，并且尤其是75-350 mg/m²，优选地为每剂量单位和更优选地为每天。所述量优选地涉及每天给予所述患者制剂。所述制剂优选地适合于每天给予所述患者，即每天一次，或者甚至每天两或三次，即每天两次或每天三次，持续延长的时间段，即几周-几年，并且更优选地为1周-2或3年。由于所述制剂的有利药代动力学特征，所述制剂优选地也适合于不那么频繁地给予所述患者，即每周几次，每周或每隔一周一次。

在如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的依据本发明的方法中，如本文描述的并且尤其是如在编号[1]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物，优选地以一种方式给予人患者，在所述方式中被给予所述患者的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量为75 mg-9000 mg每患者每周(每周剂量)，更优选地为150-5000 mg每患者每周(每周剂量)，甚至更优选地为300-4500 mg每患者每周(每周剂量)，并且尤其是600-2500 mg每患者每周(每周剂量)。

所述每周剂量优选地被给予所述患者至少1周，优选地为至少2周，更优选地为至少4周，并且尤其是至少8周，优选地没有中止或基本上没有中止。优选地，由于所述组合物的有利性质，所述每周给予的持续时间原则上没有限制。因此，所述每周剂量优选地被给予所述患者1-208周，更优选地为2-156周，甚至更优选地为4-156周，并且尤其是4-104周或4-52周的一个时间段，优选地没有中止或基本上没有中止。

尤其优选的是治疗疾病，尤其是选自癌症和/或其转移，优选地为如本文描述的癌症和/或其转移的疾病的方法，其中给予人患者包含以75-500 mg (优选地分别相当于约7.5-50%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))的量存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的如本文描述的组合物优选地每周1次-每天3次，更优选地为每周2次-每天2次，并且尤其是每周5次-每天1次或2次。

尤其优选的是治疗疾病，尤其是选自癌症和/或其转移，优选地为如本文描述的癌症和/或其转移的疾病的方法，其中给予人患者包含以100-400 mg (优选地分别相当于约10-40%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))的量存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的如本文描述的组合物优选地每周1次-每天3次，更优选地为每周2次-每天2次，并且尤其是每周5次-每天1次或2次。

尤其优选的是治疗疾病，尤其是选自癌症和/或其转移，优选地为如本文描述的癌症和/或其转移的疾病的方法，其中给予人患者包含以100-400 mg (优选地分别相当于约10-40%环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))的量存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的如本文描述的组合物优选地每周1次-每天3次，更优选地为每周2次-每天2次，并且尤其是每周5次-每天1次或2次。

尤其优选的是治疗疾病，尤其是选自癌症和/或其转移，优选地为如本文描述的癌症和/或其转移的疾病的方法，其中给予人患者包含以150-300 mg (优选地分别相当于约15-30%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))的量存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的如本文描述的组合物优选地每周1次-每天3次，更优选地为每周2次-每天2次，并且尤其是每周5次-每天1次或2次。

给予用于依据本发明的方法的组合物的合适的途径、方式和装置为本领域已知的和有描述的。

优选地，用于依据本发明的方法的组合物经非肠道给予患者。

甚至更优选地，用于依据本发明的方法的组合物经注射给予患者。

甚至更优选地，用于依据本发明的方法的组合物经皮下和/或肌内给予患者。

尤其优选地，用于依据本发明的方法的组合物经皮下和/或肌内注射，甚至更优选地通过皮下注射给予患者。

用于给予患者所述组合物的合适的装置为本领域已知的。根据本发明优选的是用于把流体组合物注射到患者体内的注射器和/或其它装置。合适的这样的装置为本领域已知的和有描述的。

用于给予患者，优选地为人患者所述组合物的尤其优选的注射器和装置，为使得能够由所述患者自身给予的注射器和装置。合适的这样的装置为本领域已知的和有描述的。

本发明的进一步优选的研究对象为用于制备如本文描述的组合物的方法。

[26] 优选地，用于制备如本文描述的，或如在编号[1]-[25]的段落中的一个或多个段落和/或在那里涉及的段落描述的组合物的方法，包括以下步骤中的一个或多个，优选地为两个或更多个，并且更优选地包括所有以下给出的步骤：

i) 使一种或多种两亲化合物溶于水中，

ii) 加入或优选地将一种或多种寡肽悬浮于依据i)得到的混合物或溶液(优选溶液)中，和任选地

iii) 加入除依据a)的化合物以外的一种或多种药用活性成分，和/或除水以外的一种或多种药学上可接受的赋形剂以及一种或多种两亲化合物。

甚至更优选地，用于制备如本文描述的组合物的方法包括以下步骤中的一个或多个，优选地为两个或更多个，并且更优选地包括所有以下给出的步骤：

i) 使一种或多种两亲化合物溶于水中，

ii) 加入或优选地将一种或多种寡肽悬浮于依据i)得到的混合物或溶液(优选溶液)中，和任选地

iii) 加入一种或多种选自以下的药学上可接受的赋形剂：张度剂和防腐剂，任选地随后

iv) 加入除依据a)的化合物以外的一种或多种药用活性成分。

优选地，混合、搅拌和/或搅动按照步骤ii)、iii)和/或iv)得到的混合物，直到得到稳定的粒度和/或粒度分布。

优选地，按以上给出的顺序实施以上给出的方法中的两个或更多个步骤。

优选地，用于制备如本文描述的组合物的备选方法包括以下步骤中的一个或多个，优选地为两个或更多个，并且更优选地包括所有以下给出的步骤：

i) 使一种或多种寡肽与一种或多种亲脂性化合物接触；和任选地

ii) 混合、搅拌和/或搅动依据步骤i)的混合物，优选地直到得到稳定的粒度和/或粒度分布，和/或

iii) 加入除依据a)的化合物以外的一种或多种药用活性成分，和/或除水以外的一种或多种药学上可接受的赋形剂以及一种或多种两亲化合物。

甚至更优选地，用于制备如本文描述的组合物的方法包括以下步骤中的一个或多个，优选地为两个或更多个，并且更优选地包括所有以下给出的步骤：

i) 使一种或多种寡肽与一种或多种亲脂性化合物接触；和任选地

ii) 混合、搅拌和/或搅动依据步骤i)的混合物，优选地直到得到稳定的粒度和/或粒度分布，和任选地

iii) 加入一种或多种选自张度剂和防腐剂的药学上可接受的赋形剂，任选地随后

iv) 加入除依据a)的化合物以外的一种或多种药用活性成分。

优选地，按以上给出的顺序实施以上给出的方法中的两个或更多个步骤。

有利地，寡肽，优选地为固体寡肽，并且尤其是固体颗粒寡肽，当其与亲脂性化合物或两亲化合物接触时，后者优选地在水的存在下，优选地经历降解(优选地为自发降解或自降解)或者甚至优选地为微粉化(优选地为自发微粉化或自微粉化)，得到悬浮或可悬浮的颗粒。通常地，混合、搅拌和/或搅动加速这个过程。

通过混合、搅拌和/或搅动各步骤中的相应化合物，可有利地实施用于在步骤i)中使一种或多种两亲化合物溶于水中，在步骤ii)中加入或优选地悬浮一种或多种寡肽和/或在步骤iii)中加入其它化合物的方法。

优选地，在完成一个或多个反应步骤之后，优选地在完成所有反应步骤之后，继续混合、搅拌和/或搅动。通常地，继续混合、搅拌和/或搅动直到得到稳定的混悬液和/或混悬液中的稳定粒度分布。混合、搅拌和/或搅动时间主要取决于固体寡肽的相应粒度。因此，用粗颗粒的寡肽开始通常导致加工处理时间和/或混合、搅拌和/或搅动时间更长，而用细颗粒的寡肽或微粉化的寡肽开始将导致加工时间更短和/或混合、搅拌和/或搅动时间更短，或者通常减少对混合、搅拌和/或搅动的需要。

因此，然后继续混合、搅拌和/或搅动1-96小时，优选地1-72小时，更优选地1-48小时，甚至更优选地2-72小时，并且尤其是2-48小时。甚至更优选地，然后继续混合、搅拌和/或搅动2-96小时，优选地2-72小时，更优选地2-48小时，甚至更优选地3-72小时，并且尤其是3-48小时。

通常地，用于制备依据本发明的组合物的方法，优选地包括在完成一个或多个反应步骤之后的混合、搅拌和/或搅动时间花费1-100小时，优选地1-80小时，更优选地1-56小时，甚至更优选地2-78小时，并且尤其是2-56小时的处理时间。

因此，当用已经微粉化的寡肽开始时，处理时间并且尤其是混合、搅拌和/或搅动时间将在1-24小时，更优选地在1-12小时，更优选地在2-12小时，甚至更优选地在2-8小时，并且尤其是在3-6小时的范围内，例如约3小时、约4小时、约5小时或约6小时。

因此，当用粗颗粒的寡肽开始时，处理时间并且尤其是混合、搅拌和/或搅动时间将在3-96小时，更优选地在4-72小时，更优选地在6-48小时，甚至更优选地在8-48小时，并且尤其是在10-48小时的范围内，例如约3小时、约4小时、约5小时或约6小时。

因此，优选的是如本文描述的，并且尤其是如在编号[24]的段落和优选地还有在那里涉及的段落描述的方法，其中这些步骤中的一个或多个，优选地为两个或更多个，并且尤其是3或4个，包括在各步骤中混合、搅拌和/或搅动相应的化合物。

优选地，寡肽以固体形式，优选地固体颗粒形式，甚至更优选地以固体结晶颗粒形式用于所述方法。甚至更优选地寡肽以研磨的或者甚至更优选地以微粉化的形式用于所述方法。

通常地，依据本发明的方法在正常温度，比如室温(20℃或25℃，优选地20℃)下，或者在升高的温度，优选地在正常温度或适度升高的温度下实施。依据本发明的适度升高的温度优选地在25℃-80℃，更优选地在30℃-60℃之间，并且尤其是在30℃-50℃之间的范围内，例如为约30℃、约40℃或约50℃。

优选地，仅有1个，或者仅有1或2个过程步骤在升高的温度，并且甚至更优选地在适度升高的温度下实施。

依用于本方法的两亲化合物的物理性质而定，可为有利的是在升高的温度下，并且更优选地在如本文描述的适度升高的温度下实施一种或多种两亲化合物在水中的溶解。甚至更优选地，仅有该步骤在适度升高的温度下实施。

[27] 本发明的一个优选主题为用于如本文描述的治疗方法，可通过如本文描述的，并且尤其是如在编号[26]的段落和优选地还有在那里涉及的段落描述的，并且尤其是如在实施例1-9或1-15的一个或多个实施例描述的方法得到的组合物。

因此，本发明的一个优选主题为用于如本文描述的治疗方法，可通过实施例1-9或1-15中的一个或多个的方法得到的组合物。

用于在各步骤中加入、混合、搅拌和/或搅动化合物的方法为本领域已知的。

用于依据本发明的制备的方法在实施例中更详细地描述。

本发明的另一个优选主题为粉末，优选地为用于如本文描述的治疗方法的自由流动的和/或可重构成的粉末，其相当于如本文描述的组合物，但是不含或基本上不含水或其它溶剂。优选地，这样的粉末可得自含有水的如本文描述的组合物和/或可通过用于制备如本文描述的组合物的方法，通过本领域已知用于自所述组合物减少水和/或其它溶剂的量，或者本领域已知用于去除水和/或其它溶剂的合适步骤得到。优选的合适步骤选自干燥、真空干燥、流体干燥、喷雾干燥、蒸发和冻干，及其组合。这些步骤可任选地在方便干燥步骤和/或所述粉末重构成或重悬浮于可注射的制剂或组合物的合适的药学上可接受的赋形剂存在下实施。用于这种目的的合适的药学上可接受的赋形剂为本领域已知的。优选地，用于这种目的的药学上可接受的赋形剂优选地包括碳水化合物或糖类，例如甘露醇、分散助剂、粘合剂等。

因此，本发明的一个优选主题为用于如本文描述的治疗方法，优选地以粉末，更优选地以自由流动的和/或可重构成的粉末形式存在的组合物，这种组合物包含

a) 80-99.99%的至少一种寡肽，所述寡肽在20℃下具有在5 mg/ml-20 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-20%的一种或多种亲脂性和/或两亲化合物，其具有在200 g/mol-2000 g/mol范围内的摩尔量，和

c) 0-20%的水，

条件是a)、b)和c)之和总计高达总组合物的80%或更多，优选地90%或更多，更优选地95或更多%，并且尤其是99-100%。

因此，本发明的一个更优选的主题为优选地以粉末，更优选地以自由流动的和/或可重构成的粉末形式存在，用于如本文描述的治疗方法的组合物，这种组合物包含

a) 80-99.99%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，其优选地在20℃下具有在5 mg/ml-20 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-20%如本文描述的并且更优选地选自以下的一种或多种亲脂性和/或两亲化合物：二油酰磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，和

c) 0-20%的水，

条件是a)、b)和c)之和总计高达总组合物的80%或更多，更优选地90%或更多，并且尤其是95-100%。

因此，本发明的并且甚至更优选的主题为优选地以粉末，更优选地以自由流动的和/或可重构成的粉末形式存在，用于依据本发明的治疗方法的组合物，这种组合物包含

a) 80-99.99%的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，其优选地在20℃下具有在5 mg/ml-20 mg/ml之间的水中溶解度，

b) 0.01-20%的如本文描述的并且更优选地选自以下的一种或多种亲脂性和/或两亲化合物：二油酰磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，和任选地

c) 0-20%的一种或多种药学上可接受的赋形剂，

条件是a)、b)和c)之和总计高达总组合物的90%或更多，优选地为95%或更多，并且尤其是99-100%，并且进一步条件是所述组合物的含水量在0.001-10%，更优选地为0.01-5%，并且尤其是0.01-1%之间的范围内。

[28a] 因此，优选的是以自由流动的或可重构成的粉末形式存在，用于依据本发明的治疗方法的组合物，其相当于如本文描述的组合物，并且更优选地为如本文描述的基于水的组合物，其中含水量减少至优选地基于总(干燥的)组合物或(干燥的)粉末，并且更优选地基于(干燥的)组合物或(干燥的)粉末的总重量计的0-20%或0.001-10%范围内的残余含水量。基于水的组合物在这方面优选地为含有优选地基于总组合物的20%或更多，优选地30%或更多，更优选地40%或更多，并且尤其是60%或更多的水的组合物。优选地，这样的基于水的组合物含有优选地基于总组合物的30-90%，更优选地40-80%，并且尤其是50-75%的水。

[28b] 因此，优选的是自由流动的或可重构成的粉末形式的组合物，其可通过减少含水量，直到优选地基于总(干燥的)组合物或(干燥的)粉末，并且更优选地基于(干燥的)组合物或(干燥的)粉末的总重量获得0-20%或0.001-10%的残余含水量，自如本文描述的组合物，并且更优选地自如本文描述的基于水的组合物得到。

因此，用于依据本发明的治疗方法的组合物优选地

a) 以混悬液，优选地以在水性介质，比如水、注射用水、缓冲水、磷酸盐缓冲盐水或其它药学上可接受的水性介质中含有的寡肽的混悬液的形式存在，或

b) 以干燥粉末，优选地以基本上不含水或不含水，其可得自如本文描述的(水性)组合物，并且其可优选地重悬浮于如之前描述的这种均衡介质中的粉末的形式存在。

优选地，以(水性)混悬液的形式存在的组合物以及以(干燥的)粉末的形式存在的组合物两者适合于注射到患者或个体，优选地适合于皮下注射到患者或个体，混悬液优选地直接和粉末显然在以如本文描述的水性介质重悬浮或重构成之后注射。

[29a] 优选地，用于依据本发明的治疗方法的组合物包含10%或更多，优选地30%或更多，更优选地50%或更多，甚至更优选地70%或更多，并且尤其是70-99%、70-99.9%或80-99.99的以固体颗粒和/或固体结晶颗粒的形式含有的一种或多种寡肽、环状寡肽或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

[29b] 优选地，用于依据本发明的治疗方法的固体组合物包含50%或更多，优选地70%或更多，更优选地90%或更多，甚至更优选地95%或更多，并且尤其是80-99%、80-99.9%或90-99.99的以固体颗粒和/或固体结晶颗粒的形式含有的一种或多种寡肽、环状寡肽或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

[30] 因此，优选的是如本文描述的用于依据本发明的治疗方法的组合物，其中一种或多种寡肽、环状寡肽或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)至少部分地以固体颗粒和/或固体结晶颗粒的形式存在，所述颗粒具有在5 μm-250 μm、8 μm-150 μm、10 μm-100 μm、10 μm-80 μm，并且尤其是15 μm-60 μm范围内的平均粒度或有效平均粒度。就这一点而言，平均粒度或有效平均粒度为体积加权或数目加权的，优选地为体积加权的。优选地，其如本文描述的那样测定。就这一点而言，至少部分地存在优选地意指10%或更多，优选地30%或更多，更优选地50%或更多，甚至更优选地70%或更多，并且尤其是70-99%、70-99.9%或80-99.99。百分数在这方面优选地如本文描述的那样给出，并且更优选地为%w/w。

优选地，所述以固体颗粒和/或固体结晶颗粒的形式存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选地选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的结晶无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1。因此，所述固体颗粒和/或固体结晶颗粒优选地包含晶形A1，并且更优选地基本上由晶形A1组成或由晶形A1组成。

本发明的一个优选主题为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，并且尤其是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的结晶无水物，和/或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1在制备如本文描述的组合物，并且尤其是在制备用于依据本发明的方法的如本文描述的药用组合物中的用途。因此，本发明的一个优选主题为晶形A1在制备如本文描述的组合物，并且尤其是在制备用于依据本发明的方法的如本文描述的药用组合物中的用途。

因此，本发明的一个优选主题为组合物，优选地为药用组合物，并且尤其是用于依据本发明的方法的如本文描述的组合物或药用组合物，其包含晶形A1。优选地，所述组合物包含5-100%，更优选地为5-99%，甚至更优选地为10-70%，甚至更优选地为12-60%，甚至更优选地为15-50%，并且尤其是20-40%的晶形A1，例如约10%、约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的晶形A1。所述百分数优选地基于总组合物。百分数在这方面优选地如本文描述的那样给出，并且更优选地为%w/w或%w/v，并且尤其是%w/w。

本发明的一个优选主题为如本文描述的组合物的用途，和/或如本文描述的固体组合物的用途，其用作药物，优选地用作在治疗如本文描述的疾病中的药物。本发明的一个优选主题为如在本说明书中描述的、如在权利要求书中描述的和/或如在实施例中描述或基本描述的组合物作为药物，优选地作为治疗如本文描述的疾病中的药物的用途。优选的实施例在这方面为实施例1-17和/或实施例18中的一个或多个。

如果没有另外明确指出，术语“如本文描述的固体材料”、“如本文描述的固体形式”、“如本文描述的晶形”、“如本文描述的溶剂合物”、“如本文描述的水合物”、“如本文描述的四溶剂合物”、“如本文描述的四水合物”、“如本文描述的无水物”、“如本文描述的醇化物”、“如本文描述的甲醇化物”、“如本文描述的乙醇化物”、“如本文描述的四醇化物”、“如本文描述的四甲醇化物”和/或“如本文描述的四乙醇化物”优选地指的是式Id化合物的“固体材料”、“固体形式”、“晶形”、“溶剂合物”、“水合物”、“四溶剂合物”、“四水合物”、“无水物”、“醇化物”、“甲醇化物”、“乙醇化物”、“四醇化物”、“四甲醇化物”和/或“四乙醇化物”。

用于测定本文描述的化合物的溶解度的方法和手段为本领域已知的。优选地，本文描述的化合物的溶解度通过FDA和/或EMEA接受的方法和手段进行测定。

溶解度在这方面优选地指饱和溶解度，其优选地为可在相应温度下和在具体压力，优选地为大气压下溶解或溶于溶剂中的相应化合物的最大质量。

关于本发明，本文对于相应化合物给出的水中溶解度优选地指的是相应化合物在水中的饱和溶解度，其优选地为可在相应的给定温度下和在相应压力，优选地为大气压下溶解或溶于水中的相应化合物的最大质量，并且甚至更优选地为可在本文给定的相应温度即20℃和/或25℃，优选地为20℃下，和在相应压力，优选地为大气压下溶解或溶于水中的相应化合物的最大质量，这种大气压在此优选地为正常大气压，并且尤其是标准化的“正常”大气压，即1 atm=101325巴。

甚至更优选地，它们可通过以下描述的方法测定：

把10 mL溶剂置于琥珀色的玻璃安瓿中，并加入足够的物质，以在彻底混合之后得到保持在底部的明显沉降物。在放置15分钟并再次混合后，把安瓿密封，并在恒温控制的水浴中振摇(20℃/16小时或25℃/16小时，优选地为20℃/16小时)。然后打开安瓿并过滤上清液，直到滤液为澄明的。通过比吸收系数以等分试样光度测定物质的含量。不含物质的相应稀释的溶剂用作空白对照。溶解度以100 mL中的g物质或1 mL中的mg物质，优选地以1 mL中的mg物质的维度表示。优选地，该方法在正常大气压下，并且尤其是在标准化的“正常”大气压下，即1 atm=101325巴下实施。

如本文使用的术语“粒度”为本领域已知并理解的。优选地，粒度基于重量平均粒度测定，优选地如通过本领域技术人员熟知的常规粒度测量技术进行测量。这样的技术优选地包括例如沉降场流分级(sedimentation field flow fractionation)、光子相关光谱法、光散射和圆盘离心。

如本文使用的术语“平均粒度”为本领域已知并理解的。优选地，平均粒度选自重量平均粒度、体积加权平均粒度和数目加权平均粒度。

优选地，粒度和/或平均粒度通过光散射法、显微镜检查或本领域已知的其它合适方法测量。合适的方法在这方面优选地包括，但不限于沉降场流分级、光子相关光谱法、光散射、激光动态光散射和圆盘离心。此外，可使用动态光散射法(例如光子相关光谱法、激光衍射、小角激光光散射(LALLS)、中等角度激光光散射(MALLS)、光阻法(light obscuration methods) (例如Courter法)、流变学或显微镜检查(光或电子)。

粒度分布的测定尤其优选地通过激光衍射，优选地在Malvern Mastersizer 2000上，优选地使用湿模量(wet modul) Hydro 2000 SM实施。评价模型优选地为Universal (正常灵敏度)，分散介质优选地为饱和的安慰剂溶液，搅拌器速度优选地为约2000 rpm，光阻优选地为10-15%，背景测量时间优选地为约7500 ms (毫秒)，和/或测量时间优选地为约7500 ms。

[31] 本发明的一个优选主题为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，在制备如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[32]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的组合物中的用途，这种组合物在用于治疗疾病，优选地为本文描述的疾病，并且尤其是如在编号[1]-[3]、[33]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的疾病的方法中被给予患者。

本发明的一个尤其优选的主题为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，在制备用于疾病治疗的组合物中的用途，其中所述组合物如本文描述的那样，并且尤其是如在编号[1]-[32]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的那样，并且优选其中要治疗的疾病为如本文描述的那样，并且尤其是如在编号[1]-[3]、[33]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的那样。

[32] 本发明的另一个优选的主题涉及

i) 如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[32]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的组合物，

和/或

ii) 如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[29]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的，并且尤其是如在编号[1]和[29]的段落描述的固体组合物，

作为用于治疗疾病，优选地为本文描述的疾病，并且尤其是如在编号[1]-[3]、[33]-[41]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的疾病的药物的用途。

术语“疾病”为本领域已知并理解的。优选地，要用依据本发明的组合物治疗的疾病为增殖性疾病，更优选地为肿瘤性疾病，并且尤其是癌性疾病。

[33] 优选地，要治疗的疾病选自癌症及其转移。

优选地，要治疗的癌症选自实体肿瘤和/或其转移。

术语“增殖性疾病”、“肿瘤性疾病”、“癌症”、“实体肿瘤”和“转移”为本领域已知并理解的。

术语“癌症”和/或“肿瘤”优选地指或描述患者，优选地为哺乳动物患者，并且甚至更优选地为人的生理状况疾病，其一般地特征在于上调或者优选地未经调节的细胞生长，甚至更优选地为良性和/或恶性的细胞生长，并且尤其是恶性的细胞生长。尤其优选地，如本文使用的术语“癌症”包括恶性肿瘤或者由恶性肿瘤组成。

一般地，术语“癌症”或“恶性肿瘤”描述一类疾病，其中一组细胞显示增长失控、侵入并破坏邻近组织的入侵，并且有时经淋巴液或血液转移或扩散至身体中的其它位置。

术语“转移”(单数：转移)为本领域已知并理解的。

在本发明的上下文中，转移或转移性疾病(有时缩写为mets)，优选地指的是癌性疾病自一个器官或部分扩散至另一个器官或部分，优选地为非邻近的器官或部分。单词转移在希腊语意指“移位”。复数为metastases (转移)。

根据已确立的理论，癌症发生于组织中的单一细胞逐步遗传受损而产生具有恶性表型的癌症干细胞之后。认为这些癌症干细胞能够经历不受控制的异常有丝分裂，这然后起着增加那个位置的癌细胞总数的功能。当始发位点的癌细胞范围变为临床可检测时，其优选地称为原发性肿瘤。也认为一些癌细胞获得在局部区域渗透和浸润周围正常组织，形成新肿瘤的能力。在组织中的邻近位点新形成的“女儿”肿瘤优选地称为局部转移。

认为一些癌细胞能够获得渗透淋巴管和/或血管壁的能力，之后它们将然后能够通过血流循环(循环肿瘤细胞)至身体中的其它位点和组织。该过程优选地分别称为淋巴或血源性传播(hematogeneous spread)。

在肿瘤细胞在另一个位点停止移动之后，它们似乎能够再次渗透通过血管或壁，继续繁殖，并最终形成另一个临床可检测的肿瘤。这个新肿瘤称为转移性(或继发性)肿瘤。转移为恶性(对比良性肿瘤)的3种标志之一。大多数肿瘤或恶性肿瘤可转移，尽管在程度上不同。

当肿瘤细胞转移时，新肿瘤优选地称为继发性或转移性肿瘤，并且其细胞象原始肿瘤中的那些。这意味着例如如果乳腺癌转移到肺，继发性肿瘤由异常乳腺细胞而不是异常肺细胞组成。肺的肿瘤然后称为转移性乳腺癌而不是肺癌。

癌细胞可扩散到原发性肿瘤附近的淋巴结(区域淋巴结)。这称为淋巴结参与、阳性淋巴结或区域性疾病。(“阳性淋巴结”为一种术语，其被医学专家用于描述患者的状况，意指患者的原发性肿瘤附近的淋巴结被测试为恶性肿瘤阳性。其为做手术检查或切除肿瘤时经活组织检查测试肿瘤位点附近的至少两个淋巴结的常见医疗实践)。局部扩散到原发性肿瘤附近的区域淋巴结优选地不视为转移，尽管这是一个预后不良的标志。通过淋巴管的运输为癌症或癌的初始传播的最常见途径。

存在某些肿瘤在特定器官接种的倾向。例如，前列腺癌通常转移到骨。以类似的方式，结肠癌具有转移到肝脏的倾向。确信癌细胞难以在其起源的区域以外存活，所以为了转移，它们必须发现具有类似特征的位置。例如，自母乳中聚集钙离子的乳腺肿瘤细胞，转移到其中它们可自骨骼聚集钙离子的骨组织。恶性黑色素瘤扩散到大脑，大概是因为神经组织和黑色素细胞起源于胚胎中的相同细胞系。

据推理，转移总是与原发性癌症一致，并且同样地，为自身体的另一部分的癌细胞或细胞开始的肿瘤。然而，超过10%在肿瘤科出现的患者具有转移而没有发现原发性肿瘤。在这些情况下，医生称原发性肿瘤为“未知”或“隐性的”，并且据说患者具有原发灶不明的癌症(CUP)或未知原发肿瘤(UPT)。然而，免疫组织化学的使用已经允许病理学家给这些转移中的许多一个身份。然而，指定区域的成像仅偶尔揭示原发灶。在很少(例如黑色素瘤的)情况下没有发现原发性肿瘤，甚至在尸检时。因此认为一些原发性肿瘤可完全退化，但是留下其之后的转移。尽管使用各种技术，在一些情况下原发性肿瘤仍然无法鉴定。

转移或转移(经转移过程)的形成被认为是一个多步骤事件，并且代表癌症的最可怕方面。在诊断的时候，癌症常常在其自然历史上是极晚期的，并且转移的存在是一个常见事件。事实上，约30%的患者在临床诊断时具有可检测的转移，并且其它30%的患者具有隐性转移。转移可被传播，并且它们可同时寄生于不同的器官，或者定位到特定的器官。在局限性疾病的情况下，手术是治疗的选择，然而复发和预后取决于许多标准，比如可切除性、患者的临床情况和转移的数量。

在切除后，复发是常见的，提示在诊断时存在微(观)转移的聚焦点。全身化疗是一种理想的设定，但是仅有少数患者经它治愈，并且大多数全身化疗失败。许多生理障碍和药代动力学参数导致其效力降低。

肝、肺和淋巴结为过滤器官，并因此倾向于转移。转移特别是结直肠起源的那些转移的化学敏感性不佳，已经迫使许多研究人员使用用于增加药物的时间和浓度的方法。需要降低或限制这种重要和精致的器官的副作用导致为抗肿瘤药物的输注开发肝脏隔离技术。(K.R. Aigner, 隔离的肝输注(Isolated liver perfusion). In: Morris DL, McArdle CS, Onik GM, eds. 肝转移(Hepatic Metastases). Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107)。自1981年以来，不断推出修改和技术的改进。肝脏转移可具有不同起源，并且其化学敏感性可依据组织学类型及其热存在的反应而变化。

术语癌症、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、前列腺癌、脑癌、结直肠癌、肝癌和恶性黑色素瘤为本领域已知并理解的。

前列腺癌为在前列腺，一种男性生殖系统中的腺体中发展的癌症形式。大多数前列腺癌生长缓慢，然而，存在侵袭性前列腺癌的病例。癌细胞可自前列腺转移至身体的其它部分，特别是骨骼和淋巴结。术语前列腺癌优选地包括非转移性或转移性前列腺癌。甚至更优选地，术语前列腺癌包括雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)、雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)、转移性雄激素非依赖性前列腺癌和/或转移性雄激素依赖性前列腺癌。

结直肠癌，很少正式称为肠癌，为特征在于结肠、直肠或阑尾瘤的癌症。

肝癌或肝脏癌正确地认为是一种在肝脏开始的癌症，与起源于另一个器官并转移至肝脏的称为肝转移的癌症截然不同。存在许多形式的肝癌，尽管在肝脏发现的许多癌症为自其它肿瘤，常常为GI道(象结肠癌、主要是阑尾的类癌瘤等)的转移，而且也为自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾癌、前列腺癌等的转移。最常见的肝癌为肝细胞癌(HCC)。这种肿瘤也具有由HCC和胆管癌成分两者组成的变体类型。胆管细胞紧挨着排泄由肝脏的肝细胞产生的胆汁的胆管并存。源自肝脏的血管细胞的癌症称为血管内皮瘤。

恶性黑色素瘤为黑素细胞的恶性肿瘤。黑素细胞为产生暗色素、黑色素的细胞，其负责肤色。它们主要存在于皮肤，而且也发现于身体的其它部分，包括肠和眼睛(参见葡萄膜黑色素瘤)。黑色素瘤可存在于含有黑素细胞的身体的任何部分。黑色素瘤比其它皮肤癌较不常见。然而，其危险得多，并引起与皮肤癌有关的大多数(75%)死亡。在世界各地，医生每年诊断约160000名黑色素瘤新病例。

本发明的一个优选主题为如本文描述的治疗疾病的方法，其中所述疾病选自癌症和/或转移性癌症。优选地，转移性癌症选自转移性乳腺癌、转移性肺癌、转移性头颈部癌、转移性前列腺癌、转移性结直肠癌、转移性肝癌和转移性恶性黑色素瘤。

在本发明的上下文中，转移优选地通过它们转移到的器官描述或命名。

[34] 根据本发明，转移优选地选自骨转移、肺转移、肝转移和脑转移，更优选地选自骨转移、肺转移和脑转移，并且尤其优选地选自骨转移和脑转移。

根据本发明，转移优选地包括淋巴结转移，甚至更优选地为远处淋巴结转移。因此，本发明的一个优选主题涉及治疗如以上和/或以下描述的，并且尤其是如在段落[1]-[34]中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的疾病的方法，其中要治疗的疾病为淋巴结转移。

[35] 根据本发明，癌症优选地选自乳腺癌、肺癌、头颈部癌、前列腺癌、脑癌、结直肠癌、肝癌和恶性黑色素瘤，更优选地选自乳腺癌、肺癌、头颈部癌、前列腺癌、脑癌和结直肠癌，甚至更优选地选自乳腺癌、肺癌、头颈部癌、前列腺癌和结直肠癌，并且尤其优选地选自乳腺癌、肺癌、头颈部癌。或者，优选地，癌症选自前列腺癌、结直肠癌和肝癌。或者优选地，癌症选自脑癌、肝癌和恶性黑色素瘤。

如在本发明的上下文中使用的术语“乳腺癌”优选地包括：

激素受体阴性乳腺癌，

激素受体阳性乳腺癌，

HER2阴性乳腺癌，

HER2阳性乳腺癌，

激素受体阴性，HER2阴性乳腺癌，

激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌，

激素受体阴性，HER2阳性乳腺癌，和/或

激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌。

如在本发明的上下文中使用的术语“乳腺癌”优选地包括“正常乳腺癌”或“非转移性乳腺癌”和/或“转移性乳腺癌”。

术语“非转移性乳腺癌”优选地包括：

非转移性激素受体阴性乳腺癌，

非转移性激素受体阳性乳腺癌，

非转移性HER2阴性乳腺癌，

非转移性HER2阳性乳腺癌，

非转移性激素受体阴性，HER2阴性乳腺癌，

非转移性激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌，

非转移性激素受体阴性，HER2阳性乳腺癌，和/或

非转移性激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌。

术语“转移性乳腺癌”优选地选自：

转移性激素受体阴性乳腺癌，

转移性激素受体阳性乳腺癌，

转移性HER2阴性乳腺癌，

转移性HER2阳性乳腺癌，

转移性激素受体阴性，HER2阴性乳腺癌，

转移性激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌，

转移性激素受体阴性，HER2阳性乳腺癌，和/或

转移性激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌。

那些术语为本领域已知和理解的。

[36] 因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[35]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病为一种或多种选自以下的疾病：

i) 乳腺癌的骨、脑、肺和/或肝转移，

ii) 肺癌的脑、骨、肺和/或肝转移，

iii) 恶性黑色素瘤的脑转移，

iv) 结直肠癌的骨和/或肝转移，

v) 前列腺癌的骨转移，和

vi) 头颈部癌的肺、肝和/或骨转移。更优选地，要治疗的疾病为一种或多种选自以下的疾病：肺癌的脑转移、恶性黑色素瘤的脑转移、乳腺癌的脑转移、乳腺癌的骨转移、前列腺癌的骨转移、结直肠癌的骨转移和结直肠癌的肝转移。甚至更优选地，要治疗的疾病为一种或多种选自以下的疾病：乳腺癌的骨转移、结直肠癌的骨转移和/或前列腺癌的骨转移。或者优选地，要治疗的疾病选自脑转移，优选地为乳腺癌的脑转移、肺癌的脑转移和/或恶性黑色素瘤的脑转移，并且尤其优选地为肺癌的脑转移。

[37] 因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[36]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中肺癌选自非小细胞癌(NSCLC)和小细胞癌(SCLC)，头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，肝癌为肝细胞癌(HCC)和/或脑癌选自星形细胞瘤、成胶质细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自非小细胞癌(NSCLC)和/或其转移，并且尤其优选地选自非小细胞癌(NSCLC)和/或其脑转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自非小细胞癌(NSCLC)的脑转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自小细胞癌(SCLC)和/或其脑转移，并且尤其优选地选自小细胞癌(SCLC)和/或其脑转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自小细胞癌(SCLC)的脑转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)和/或其转移，并且尤其优选地选自头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)和/或其在肺、肝和/或骨的转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的肺、肝和/或骨转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自肝细胞癌(HCC)和/或其转移，并且尤其优选地选自肝细胞癌(HCC)。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自结直肠癌和/或其转移，并且尤其优选地选自结直肠癌和/或其肝或骨转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自结直肠癌的肝转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自恶性黑色素瘤和/或其转移，并且尤其优选地选自恶性黑色素瘤和/或其脑转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自恶性黑色素瘤的脑转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自乳腺癌和/或其转移，并且尤其优选地选自乳腺癌和/或其骨或脑转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自乳腺癌的骨转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自前列腺癌和/或其转移，并且尤其优选地选自前列腺癌和/或其骨转移。

因此，本发明的一个优选主题涉及如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，其中要治疗的疾病选自前列腺癌的骨转移。

优选地，如本文描述的，并且优选地如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的治疗方法，可有利地与放射疗法联合。甚至更优选地，治疗选自如本文描述的，并且优选地如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述癌症和/或其转移的疾病的方法，可有利地与放射疗法联合。所述方法可甚至更优选地与同时或连续给予的放射疗法联合。放射疗法在这方面优选地选自放射免疫疗法和外部成束照射，并且更优选地为外部成束照射。

因此，本发明的一个优选主题涉及治疗如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的患者的方法，其中所述患者也接受或接受了，优选地接受放射疗法，优选地为如本文描述的放射疗法。

因此，甚至更优选的是治疗如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的患者的方法，其中所述方法(另外地)包括给予所述患者放射疗法。尤其优选的是治疗如本文描述的，并且尤其是如在编号[1]-[37]的段落中的一个或多个段落和/或那里涉及的段落描述的患者的方法，其中所述方法(另外地)包括同时或连续给予所述患者放射疗法。放射疗法在这方面优选地为外部成束照射。

根据本发明，放射疗法优选地为外部成束照射。术语“放射疗法”和“外部成束照射”在这方面为本领域已知并理解的。优选地，外部成束照射包括，但不限于单剂量外部成束照射或单剂量辐射、分级外部成束照射或分级辐射、病灶辐射和整个器官的照射，比如全脑辐射。辐射在这方面优选地也称为照射。

一般地，外部成束照射为光子辐射和/或伽玛辐射。

用于外部成束照射和/或光子辐射疗法的辐射的量以灰度(Gy)测量，并且依被治疗的癌症类型和阶段而变化。对于治疗的病例，用于实体肿瘤的典型剂量在60-80 Gy的范围内。预防性和/或辅助剂量一般地为以1.8-2 Gy份的约45- 60 Gy (例如对于乳腺、头和颈癌)。合适的剂量和给予方案为技术人员已知的。

一种依据权利要求34-40中的一项或多项的方法，其中在所述患者中的骨转移治疗包括或引起

a) 骨吸收减少，优选地减少破骨细胞介导的骨吸收，

b) 新骨形成，优选地在溶骨性病灶中的新骨形成，

c) 破骨细胞活性的调节或正常化，

d) 恢复骨形成，

e) 骨的再生或骨的部分再生。

术语“至少一个”优选地包括术语“至少两个”和/或“至少三个”和优选地类似的含义。术语“至少一个”因此优选地包括“一个”、“两个”、“三个”，并且优选地还包括更高的数目。

术语“一个或多个”优选地与“至少一个”具有相同的含义，并且因此优选地也包括含义“两个或更多个”和/或“三个或更多个”和优选地类似的含义。术语“一个或多个”因此优选地也包括“一个”、“两个”、“三个”，并且优选地还包括更高的数目。

如果没有另外明确指出，术语“固体组合物”或“固体组合物”优选地专门指不含水或基本上不含水的这样的组合物。关于所述固体组合物基本上不含水意指残余含水量优选地基于(干燥的)组合物的总重量的少于10%，更优选地少于5%，甚至更优选地少于2%，并且尤其优选地少于1%，例如0.001-5%或0.01-2%。

如果没有另外明确指出，术语“组合物”或“组合物”在术语“固体”不存在下优选地指以下两者

a) “非固体组合物”，即优选地具有优选地基于相应组合物的总重量的多于1%的含水量，更优选地多于2%的含水量，甚至更优选地多于5%的含水量，并且尤其是多于10%的含水量的组合物，和

b) “固体组合物”，优选地如以上定义。

然而，如果没有另外明确指出，在术语“固体”不存在下，本文对于组合物中的相应成分给出的量，优选地指在“非固体组合物”中的量，优选地为如在本文中描述的基于水的组合物，并且甚至更优选地指混悬液，并且尤其优选地为如本文描述的水性混悬液。

优选地，本发明的组合物出人意料地对储存是稳定的，优选地包括组分的化学稳定性并且尤其是环状寡肽的化学稳定性和/或物理稳定性，优选地包括其固体颗粒的物理稳定性两方面。特别是，本发明的溶液通常对在环境温度(例如25℃/60%相对湿度)下储存不少于4周(例如4周-3年)，优选地不少于3个月，更优选地不少于6个月的一段时间是稳定的。

化学稳定性在这方面优选地指不存在一种或多种所含有的组分的明显降解，并且尤其是指不存在所含有的环状寡肽的明显降解。

物理稳定性在这方面优选地指

a) 不存在初始溶解的组分的显著沉淀、分凝和/或脱溶，和/或

b) 不存在初始含有的固体(颗粒)组分在粒度、平均粒度和/或粒度分布方面的明显变化。

物理稳定性在这方面更优选地指不存在初始含有的环状寡肽的固体颗粒在粒度、平均粒度和/或粒度分布方面的明显变化。

物理稳定性在这方面甚至更优选地指不存在所含有的环状寡肽的固体颗粒的明显“Ostwalt熟化”。

优选地甚至在对药用产品的典型储存条件下长期储存时，发现本文描述的组合物的所述化学和/或物理稳定性。

对于药用产品的典型储存条件优选地选自在2-8℃下储存和在25℃/60%相对湿度下储存。对于液体药用产品，在2-8℃下储存为尤其优选的。

优选地，依据本发明的组合物显示至少合适或优选良好的可注射性。优选地，组合物中的粒度和/或组合物的粘度使得能够使用注射器或配备最多23个标准规格针、最多24个标准规格针、最多25个标准规格针、最多26个标准规格针、最多27个标准规格针或最多28个标准规格针的其它注射用装置便利地给予患者。

优选地，依据本发明的组合物对于所含有的环状寡肽显示快速起效和持续释放特性两方面。术语“快速起效”为本领域已知并理解的。快速起效在这方面更优选地意指，通常在所述组合物中含有的环状寡肽的3-15%，和优选地5-15%，在注射，优选地皮下注射到患者或个体体内后的头1-5小时，和更优选地在头1-3小时内释放。术语“持续释放”为本领域已知并理解的。持续释放在这方面更优选地意指，通常在所述组合物中含有的环状寡肽的85-95%，在注射，优选地皮下注射到患者或个体体内后，经8小时或更多，优选地16小时或更多，甚至更优选地24小时或更多，甚至更优选地36小时或更多，甚至更优选地48小时或更多，并且尤其优选地72小时或更多的一段时间释放。

优选地，依据本发明的组合物，在给予患者或个体后，优选地在皮下给予患者或个体后，经一个或多个延长的时间段显示大约的线性释放特性。延长的时间段在这方面优选地意指8小时或更多，优选地16小时或更多，更优选地为32小时或更多，并且尤其是48小时或更多。因此，如果给予患者或个体，依据本发明的组合物优选地显示至少一个延长的时间段，优选地为在8-48小时之间的范围内，并且尤其是在6-32小时范围内的至少一个延长的时间段，其中所含有的环状寡肽以大约线性释放的特性和/或浓度自所述组合物释放。因此，如果给予患者或个体，依据本发明的组合物优选地对于所含有的环状寡肽，优选地基于所述患者或个体的所述环状寡肽的血浆水平，经如上描述的至少一个延长的时间段，显示约线性的药代动力学分布。

优选地，依据本发明的组合物不含或基本上不含不溶于水的化合物。优选地，依据本发明的组合物不含或基本上不含不溶于水的药用活性成分。优选地，依据本发明的组合物不含或基本上不含不溶于水的寡肽或环状寡肽。不溶于水在这方面优选地意指化合物和/或药用活性成分具有0.1 mg/ml或更少，更优选地1 mg/ml或更少，并且尤其是5 mg/ml或更少的水中溶解度。优选地，水溶性在这方面可如本领域已知的那样或如本文描述的那样测定。更优选地，水溶性在这方面优选地按照本领域已知的方法或按照如本文描述的方法，在生理pH (6.5-7.4)下测定。

优选地，依据本发明的组合物不含有一种或多种抗原。更优选地，依据本发明的组合物不含或基本上不含抗原或起抗原作用的化合物。

优选地，依据本发明的组合物提供一种剂型，尤其是用于注射并且更优选地用于皮下注射，使得基于总组合物的高载药量或高浓度的API成为可能的剂型。例如所含有的寡肽药物或API的浓度可优选地为基于总组合物的20%或更多，更优选地为30%或更多，并且尤其是40%或更多。百分数在这方面优选地为%v/v、%w/v或%w/w。优选地，依据本发明的组合物具有高浓度，然而显示至少适合或优选地良好的可注射性。

优选地，在依据本发明的组合物中含有的寡肽不起抗原作用。

优选地，依据本发明的组合物不含有一种或多种抗惊厥剂。更优选地，依据本发明的组合物不含或基本上不含抗原或起抗惊厥剂作用的化合物。

优选地，在依据本发明的组合物中含有的寡肽不起抗惊厥剂作用。

优选地，依据本发明的组合物不含有一种或多种抗逆转录病毒剂。更优选地，依据本发明的组合物不含或基本上不含抗逆转录病毒剂或起抗逆转录病毒剂作用的化合物。

优选地，依据本发明的组合物含有一种或多种如本文描述的亲脂性和/或两亲化合物。

更优选地，依据本发明的组合物含有或者

a) 一种或多种如本文描述的亲脂性化合物，或者

b) 一种或多种如本文描述的两亲化合物。

甚至更优选地，依据本发明的组合物含有一种或多种如本文描述的两亲化合物，但是仅含有少量如本文描述的亲脂性化合物，或者不含或基本上不含如本文描述的亲脂性化合物。少量在这方面为基于在所述组合物中含有的一种或多种如本文描述的两亲化合物的量的10%或更少、5%或更少、1%或更少、0.1%或更少或者0.01%或更少。百分数在这方面优选地为摩尔-%或%w/w，更优选地为%w/w。

优选地，一种或多种如本文描述的两亲化合物选自

a) 如本文描述的阴离子型两亲化合物，

b) 如本文描述的非离子型两亲化合物，

c) 如本文描述的阳离子型两亲化合物，和/或

d) 如本文描述的两性或两性离子型两亲化合物。

优选地，一种或多种如本文描述的两亲化合物选自

a) 如本文描述的阴离子型两亲化合物，和/或

b) 如本文描述的非离子型两亲化合物。

因此，含有一种或多种如本文描述的阴离子型两亲化合物的依据本发明组合物优选地仅含有少量或者不含或基本上不含非离子型两亲化合物、阳离子型两亲化合物和两性(或两性离子型)两亲化合物。少量在这方面为基于在所述组合物中含有的一种或多种如本文描述的阴离子型两亲化合物的量的10%或更少、5%或更少、1%或更少、0.1%或更少或者0.01%或更少。百分数在这方面优选地为摩尔-%或%w/w，更优选地为%w/w。

优选地，一种或多种如本文描述的两亲化合物只选自如本文描述的阴离子型两亲化合物。

通常地，优选的是在适合用作药用组合物的组合物中具有少数不同组分，例如以避免所述组合物中不同化合物之间不需要的化学或物理相互作用，而且也避免在组合物应用或给予的患者或个体中的不需要的生理或毒理学作用。此外，含有尽可能少数目的组分的药用组合物具有更低风险的不需要的不利影响，并且因此从卫生当局批准的监管角度来看也是优选的。

因此，依据本发明的组合物优选地仅含有一种如本文描述的两亲化合物，优选地为一种如本文描述的阴离子型两亲化合物。优选地它们仅含有少量的或者尤其优选地不含或基本上不含其它的两亲化合物，优选地为如本文描述的两亲化合物。因此，它们优选地不含第二或第三种两亲化合物，尤其是不含第二或第三种选自以下的两亲化合物：非离子型两亲化合物、阳离子型两亲化合物和两性(或两性离子型)两亲化合物。少量在这方面为基于在所述组合物中含有的一种如本文描述的阴离子型两亲化合物的量的10%或更少、5%或更少、1%或更少、0.1%或更少或者0.01%或更少。百分数在这方面优选地为摩尔-%或%w/w，更优选地为%w/w。

优选地，用于依据本发明的组合物的两亲化合物选自天然的两亲化合物和自然衍生的两亲化合物，优选地为纯化的天然衍生的两亲化合物，以及合成的两亲化合物，更优选地为合成衍生的两亲化合物。对于用于依据本发明的组合物尤其优选的是合成的两亲化合物和/或合成衍生的两亲化合物。

因此，依据本发明的组合物优选地仅含有少量的或者尤其优选地不含或基本上不含天然的两亲化合物和/或自然衍生的两亲化合物。这样的天然的两亲化合物或自然衍生的两亲化合物包括，但是优选地不限于天然的胆碱，比如蛋磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、卵磷脂等。少量在这方面优选地为基于在所述组合物中含有的一种或多种如本文描述的寡肽或环状寡肽的量的0.5%或更少、0.1%或更少、0.01%或更少、0.001%或更少或者0.0001%或更少。百分数在这方面优选地为摩尔-%或%w/w，更优选地为%w/w。

术语“添加100%”、“添加100%”和/或“加入100%”关于组合物的组分为本领域已知的。优选地，其意指该组分被加至其它给定的组分中，直到获得100%的组成或全部组成。因此，术语“添加100 v%”优选地意指该组分被加至其它给定的组分中，直到获得100 v %的组成或全部组成等。

本发明的一个优选主题为如本文描述的方法或用途，其中药物将用于例如在二线或后续治疗情况下治疗复发的癌症。

本发明的一个更优选主题为如本文描述的方法或用途，其中药物将用于例如在二线或后续治疗情况下治疗复发的癌症，其中癌症如本文定义。

一种依据前述权利要求中的一项的方法或用途，其中药物将用于优选地在一线化学疗法的情况下治疗新诊断的癌症。

本发明的另一个优选主题为如本文描述的方法或用途，其中药物将用于优选地在一线治疗情况下治疗新诊断的癌症，其中癌症选自星形细胞瘤，更优选地为II、III和/或IV期星形细胞瘤，并且尤其是选自成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。

本发明的进一步的方面为治疗患者，优选地为人患者的方法，或关于依据式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽和/或其药学上可接受的盐，优选地为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的如本文描述的用途，其中所述治疗或用途涉及优选地在一线化学疗法的情况下新诊断的癌症。

优选地，提及“式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的肽”或提及“环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)”时也包括其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐。

优选地，提及“肽”或“所述肽”优选地意指“式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的肽”，并且也优选地包括其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐。

因此，提及“肽和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐”或提及“所述肽和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐”优选地指“式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的肽和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和/或盐”。

如本文使用的，尤其是涉及治疗方案或治疗持续时间使用的术语“没有中止”，优选地理解为意指所述治疗方案或持续时间以连续的顺序实施或应用。例如，“2-8周并且尤其是6周，优选地没有中止”优选地意欲指“2-8周并且尤其是6周，优选地以连续的顺序进行”。

如果没有另外规定，以“mg”，比如以500 mg、1000 mg、2000 mg等给出的给予患者的量，优选地意欲指要“平稳的(flat)”给予的相应量，即作为不随着相应患者的体重和/或体表调整的固定剂量。

根据本发明的尤其优选的是如本文描述的主题，其中两个或更多个优选的，更优选的和/或尤其优选的实施方案、方面和/或主题的特征合并成一个实施方案、方面和/或主题。优选地，根据本发明，优选的主题或实施方案可与其它优选的主题或实施方案结合；更优选的主题或实施方案可与其它不太优选或者甚至更优选的主题或实施方案结合；尤其优选的主题或实施方案可与其它恰好优选或恰好甚至更优选的主题或实施方案结合等。

优选地，提及编号[9]的段落优选地包括提及编号[9a]的段落和/或编号[9b]的段落。优选地，提及编号[28]的段落优选地包括提及编号[28a]的段落和/或编号[28b]的段落。优选地，提及编号[29]的段落优选地包括提及编号[29a]的段落和/或编号[29b]的段落。

如本文关于数字、图表、范围和/或量使用的术语“约”优选地意味着意指“大约”和/或“约”。那些术语的含义为本领域熟知的，并且优选地包括相应的数字、图表、范围和/或量加/减15%并且尤其是加/减10%的方差、偏差和/或变异。

前述权利要求中的一项的方法或用途，其中药物将用于优选地在一线化学疗法的情况下治疗新诊断的癌症。

本发明的另一个优选主题为如本文描述的方法或用途，其中药物将用于优选地在一线治疗情况下治疗新诊断的癌症，其中癌症选自星形细胞瘤，更优选地为II、III和/或IV期星形细胞瘤，并且尤其是选自成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。

如本文使用的，尤其是关于治疗方案或治疗持续时间使用的术语“没有中止”，优选地理解为意指所述治疗方案或持续时间以连续的顺序实施或应用。例如，“2-8周并且尤其是6周，优选地没有中止”优选地意欲指“2-8周并且尤其是6周，优选地以连续的顺序进行”。

如本文使用的，术语“约”涉及数字、量、剂量、小时、时间、定时、持续时间等，优选地理解为意指提及的所述数字、量、剂量、小时、时间、定时、持续时间等的“大约”。

此外，给出以下实施例以帮助技术人员更好地通过例证的方式理解本发明。实施例不打算限制由权利要求书赋予的保护范围。对于在实施例中定义的化合物、组合物、方法和/或用途例证说明的特征、性质和有利条件，可对于在实施例中没有具体描述和/或定义，但是落入在权利要求书中限定的范围内的其它化合物、组合物、方法和/或用途进行指定。

优选地，对于在实施例和/或权利要求书中定义的化合物、组合物、方法和/或用途例证说明的特征、性质和有利条件，可对于在实施例和/或权利要求书中没有具体描述和/或定义，但是落入在说明书和/或权利要求书中限定的范围内的其它化合物、组合物、方法和/或用途进行指定。

本发明以下通过实施例进行更详细地说明。本发明优选地可优选地在整个要求的范围内实施，并且不限于在此给出的实施例。

实验部分

给出以下实施例以帮助技术人员更好地通过例证的方式理解本发明。实施例不打算限制由权利要求书赋予的保护范围。对于在实施例和/或那里涉及的图表中定义的化合物和用途例证说明的特征、性质和有利条件，可对于在实施例和/或那里涉及的图表中没有具体描述和/或定义，但是落入在权利要求书中定义的范围内的其它化合物和用途进行指定。

实施例1

以包含亲脂性化合物并且优选地不含水的混悬液形式存在的典型组合物的这个实施例可每mL含有：

- 150-300 mg/mL的固体西仑吉肽，所述固体西仑吉肽优选地以无定形或晶形存在，更优选地为晶形A1-西仑吉肽，

- 任选地9 mg/mL氯化钠

- 任选地5 mg/mL苯酚

- 芝麻油(添加100%)

优选地通过把固体西仑吉肽，并且尤其是在搅拌下，把固体A1-西仑吉肽加入到油中，使其悬浮于油中，制备实施例1的组合物。优选地，继续搅拌4-20小时。如果需要，然后可加入氯化钠以调节组合物(decomposition)的张度和/或可加入苯酚用于组合物的防腐。如果必要，可加入另外量的油(添加100%)，以获得组合物的总体积即1 mL。

实施例2

以包含亲脂性化合物并且优选地不含水的混悬液形式存在的典型组合物的这个实施例可每mL含有：

- 200 mg/mL以晶形A1存在的西仑吉肽

- 任选地9 mg/mL氯化钠

- 任选地5 mg/mL苯酚

- Miglyol 812 (添加100%)

优选地通过在搅拌下，把以晶形A1存在的固体西仑吉肽加入到油(Miglyol 812)中，使其悬浮于油中，制备实施例2的组合物。优选地，继续搅拌4-48小时。如果需要，然后可加入氯化钠以调节组合物的张度和/或可加入苯酚用于组合物的防腐。如果必要，可加入另外量的油(添加100%)，以获得组合物的总体积即1 mL。

实施例3

以包含亲脂性化合物并且优选地不含水的混悬液形式存在的典型组合物(5 mL)的该实施例可每mL含有：

- 200 mg/mL微粉化的A1-西仑吉肽，例如具有d(10)=1-5 μm，d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm的典型粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽，

-任选地9 mg/mL氯化钠

- 任选地5 mg/mL苯酚

- 芝麻油(添加100%)

优选地通过在搅拌下把固体微粉化的A1-西仑吉肽(1000 mg)加入到油中，来将其悬浮于芝麻油的等分试样(3 mL)中，制备实施例3的组合物。优选地，继续搅拌4-48小时。如果需要，然后可加入氯化钠用于调节组合物的张度和/或可加入苯酚用于组合物的防腐。如果必要，可加入另外量的油(添加100%)，以获得组合物的总体积即5 mL。

实施例4

以包含亲脂性化合物和水的混悬液形式存在的典型组合物(5 mL)的该实施例可每mL含有：

- 200 mg/mL微粉化的A1-西仑吉肽，例如具有d(10)=1-5 μm，d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm的典型粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽

- 1-20 mg/mL DOPG

- 任选地9 mg/mL氯化钠

- 任选地5 mg/mL苯酚

- 注射用水(添加100%)

优选地通过在约室温或优选地在略微升高的温度下，例如在约30℃或在约40℃下，使DOPG溶解在水中，优选地为注射用水，制备实施例4的组合物。在溶解之后，随后在搅拌下加入微粉化的A1-西仑吉肽(1000 mg)。优选地，继续搅拌4-20小时。如果需要，然后可加入氯化钠用于调节组合物的张度和/或可加入苯酚用于组合物的防腐。如果必要，可加入另外量的水(添加100%)，以获得组合物的总体积，即5 mL。

实施例5

一种典型混悬液的该实施例可每mL含有：

- 200-300 mg/mL微粉化的A1-西仑吉肽，例如具有d(10)=1-5 μm，d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm的典型粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽，或者任选地具有甚至更窄的粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽

- 1-20 mg/mL DOPG

- 任选地9 mg/mL氯化钠

- 任选地5 mg/mL苯酚

- 注射用水(添加100%)

优选地通过在约室温或优选地在略微升高的温度下，例如在约30℃或在约40℃下，使DOPG溶解在水中，优选地为注射用水，制备实施例2的组合物。在溶解之后，随后在搅拌下加入固体A1-西仑吉肽。优选地，继续搅拌2-6小时。如果需要，然后可加入氯化钠用于调节组合物的张度和/或可加入苯酚用于组合物的防腐。然后加入水(添加100%)，即直到得到总体积1 mL的组合物。

实施例6

一种优选的制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下使固体DOPG溶解或溶于水中

2. 加入固体西仑吉肽，优选地为结晶西仑吉肽，更优选地为结晶西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的结晶西仑吉肽

3. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为24小时或更多，并且尤其是24-48小时

4. 在继续搅拌下向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例7

一种优选的备选制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下把固体DOPG溶解于水中

2. 在继续搅拌下，向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL

3. 加入固体西仑吉肽，优选地为结晶西仑吉肽，更优选地为结晶西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的结晶西仑吉肽

4. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为24小时或更多，并且尤其是24-48小时，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例8

一种尤其优选的制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下把固体DOPG溶解于水中

2. 加入微粉化的西仑吉肽，优选地为微粉化的西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的微粉化的西仑吉肽

3. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为4小时或更多，并且尤其是6-12小时

4. 在继续搅拌下向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例9

一种尤其优选的备选制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下把固体DOPG溶解于水中

2. 在继续搅拌下向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL

3. 加入微粉化的西仑吉肽，优选地为微粉化的西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的微粉化的西仑吉肽

4. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为4小时或更多，并且尤其是6-12小时，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例10

以包含两亲化合物和水的混悬液形式存在的典型组合物(5 mL)的该实施例可每mL含有：

- 200 mg/mL微粉化的A1-西仑吉肽，例如具有d(10)=1-5 μm，d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm的典型粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽

- 1-20 mg/mL DMPG

- 任选地9 mg/mL氯化钠

- 任选地5 mg/mL苯酚

- 注射用水(添加100%)

优选地通过在约室温或优选地在略微升高的温度下，例如在约30℃或在约40℃下，把DMPG溶解在水中，优选地为注射用水，制备实施例4的组合物。在溶解之后，随后在搅拌下加入微粉化的A1-西仑吉肽(1000 mg)。优选地，继续搅拌4-20小时。如果需要，然后可加入氯化钠用于调节组合物的张度和/或可加入苯酚用于组合物的防腐。如果必要，可加入另外量的水(添加100%)，以获得组合物的总体积，即5 mL。

实施例11

一种典型混悬液的该实施例可每mL含有：

- 200-300 mg/mL微粉化的A1-西仑吉肽，例如具有d(10)=1-5 μm，d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm的典型粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽，或者任选地具有甚至更窄的粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽

- 1-20 mg/mL DMPG

- 任选地9 mg/mL氯化钠

- 任选地5 mg/mL苯酚

- 注射用水(添加100%)

优选地通过在约室温或优选地在略微升高的温度下，例如在约30℃或在约40℃下，把DMPG溶解在水中，优选地为注射用水，制备实施例2的组合物。在溶解之后，随后在搅拌下加入固体A1-西仑吉肽。优选地，继续搅拌2-6小时。如果需要，然后可加入氯化钠用于调节组合物的张度和/或可加入苯酚用于组合物的防腐。然后加入水(添加100%)，即直到得到总体积1 mL的组合物。

实施例12

一种优选的制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下把固体DMPG溶解或溶于水中

2. 加入固体西仑吉肽，优选地为结晶西仑吉肽，更优选地为结晶西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的结晶西仑吉肽

3. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为24小时或更多，并且尤其是24-48小时

4. 在继续搅拌下向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例13

一种优选的备选制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下把固体DMPG溶解于水中

2. 在继续搅拌下向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL

3. 加入固体西仑吉肽，优选地为结晶西仑吉肽，更优选地为结晶西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的结晶西仑吉肽

4. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为24小时或更多，并且尤其是24-48小时，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例14

一种尤其优选的制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下把固体DMPG溶解于水中

2. 加入微粉化的西仑吉肽，优选地为微粉化的西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的微粉化的西仑吉肽

3. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为4小时或更多，并且尤其是6-12小时

4. 在继续搅拌下，向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例15

一种尤其优选的备选制备方法包括优选地以给定的顺序进行的以下步骤：

1. 在20℃-40℃之间的温度下，于搅拌下把固体DMPG溶解于水中

2. 在继续搅拌下，向混悬液中加入NaCl，通常为约9 mg/mL

3. 加入微粉化的西仑吉肽，优选地为微粉化的西仑吉肽无水物，并且尤其是形式A1的微粉化的西仑吉肽

4. 搅拌所得到的混悬液，直到得到稳定的颗粒分布，通常为4小时或更多，并且尤其是6-12小时，和任选地

5. 继续搅拌过程(以防止西仑吉肽沉降)，直到把混悬液填充在相应的容器、小瓶等中。

实施例16

小鼠的药代动力学研究

在药代动力学研究中，将一种由以下组成的组合物/制剂皮下给予小鼠(A组)和相比较的两个对照组(B和C组)：

- 200具有d(10)=1-5 μm，d(50)=5-10 μm和d(90)=20-30 μm的典型粒度分布的微粉化的A1-西仑吉肽

- 1 mg/mL DOPG

- 9 mg/mL氯化钠

- 注射用水

- A组(方形/sc-DOPG-50 mg/kg)：以50 mg/KG的剂量通过SC给予A1-DOPG-西仑吉肽混悬液(200 mg/mL A1-西仑吉肽、1 mg/mL DOPG、9 mg/mL DOPG在注射用水中)

- B组(斜方形/iv-NaCl-5 mg/kg)：以5 mg/KG的剂量通过IV给予西仑吉肽输液剂(8 mg/mL S3-西仑吉肽在等渗氯化钠溶液中)

- C组(三角形/sc-NaCl-10 mg/kg)：以10 mg/KG的剂量通过SC给予西仑吉肽输液剂(8 mg/mL S3-西仑吉肽在等渗氯化钠溶液中)

基于A1-DOPG-西仑吉肽混悬液的A组显示接近完全(>98%)的生物利用度，与I.V.输注等渗西仑吉肽溶液(8 mg/mL)相比较具有持续释放特征。所观察到的A1-DOPG混悬液的t(max)可与等渗西仑吉肽溶液(8 mg/mL)相比较，因为两者制剂含有立即可用于吸收的易于溶解的药物，也导致可比较的c(max)值。A1-DOPG-西仑吉肽混悬液真正提供了控制-/持续的药物释放，导致最多经8小时的体内药物浓度高于1000 ng/mL，明显优于打算用于I.V.输注的任何等渗西仑吉肽溶液(8 mg/mL)。

此外，A1-DOPG混悬液在体外α_Vβ_3/5受体试验中进行测试，显示保持西仑吉肽在这些混悬液中的特定活性。

实施例17

猴的药代动力学研究

所给予的组合物(混悬液)

- 西仑吉肽：300 mg/mL

- DMPG：2 mg/mL

- 苯酚：0.5%

- NaCl：0.9%

动物的种类/品系和数目

- 猴，猕猴

剂量：12 mg/kg (40 μL混悬液/kg)

取样时间点：给药后0.25、0.5、2、4、8小时。

实施例18 用于临床前或临床目的的剂型(组合物)

最终产品为打算用于皮下输注的无菌混悬剂。其以以下浓度存在：100 mg/mL、150 mg/ml和300 mg/ml，优选地在标称容积为1 ml、2 ml或5 ml的小瓶中。

组合物

例如用于动物毒理学、临床前动物模型和/或临床使用的西仑吉肽药物产品100 mg/ml的组合物

组分量(mg/mL)功能西仑吉肽100 mg/mL活性成分DMPG2 mg/mL稳定剂氯化钠9 mg/mL等渗剂苯酚5 mg/mL防腐剂注射用水加至1 mL稀释剂

例如用于动物毒理学、临床前动物模型和/或临床使用的西仑吉肽药物产品300 mg/ml的组合物

组分量(mg/mL)功能西仑吉肽300 mg/mL活性成分DMPG1 mg/mL稳定剂氯化钠9 mg/mL等渗剂苯酚5 mg/mL防腐剂注射用水加至1 mL稀释剂

例如用于动物毒理学、临床前动物模型和/或临床使用的西仑吉肽药物产品150 mg/ml的备选组合物

组分量(mg/mL)功能西仑吉肽150 mg/mL活性成分DMPG1 mg/mL稳定剂氯化钠9 mg/mL等渗剂苯酚5 mg/mL防腐剂注射用水加至1 mL稀释剂

例如用于动物毒理学、临床前动物模型和/或临床使用的西仑吉肽药物产品300 mg/ml的备选组合物

组分量(mg/mL)功能西仑吉肽300 mg/mL活性成分DMPG1 mg/mL稳定剂氯化钠9 mg/mL等渗剂苯酚5 mg/mL防腐剂注射用水加至1 mL稀释剂

实施例19

如在纵向体内研究中使用VCT、MRI和DCE-MRI非侵入成像显示的那样，西仑吉肽抑制实验性乳腺癌骨转移的进展

该研究的目的是使用非侵入性的成像技术，研究在实验诱导的乳腺癌骨转移中用西仑吉肽抑制αvβ3/αvβ5整联蛋白的效果。对于这个目的，用西仑吉肽，一种αvβ3和αvβ5整联蛋白的小分子抑制剂(75 mg/kg，每周5天；n=12只大鼠)治疗带有所建立的乳腺癌骨转移的裸大鼠，并与媒介物处理的对照组大鼠(n=12)进行比较。在纵向研究中，常规的磁共振成像(MRI)和平板体积计算机断层扫描(VCT)分别用于评价软组织肿瘤的体积和骨质溶解，并且实施动态对比增强(DCE-)的MRI，以测定反映血容量和血管渗透性的肿瘤脉管系统的功能参数。在用西仑吉肽治疗的大鼠中，VCT和MRI显示，溶骨性病变和相应的骨转移性软组织肿瘤比媒介物处理的对照组进展更加缓慢。DCE-MRI表明血容量减少和血管渗透性增加，并且免疫组织学显示，与媒介物对照组相比较，在西仑吉肽治疗的大鼠中未成熟的血管数量增加。总之，用西仑吉肽治疗实验性乳腺癌骨转移导致明显的抗再吸收和抗肿瘤作用，提示所获得的αvβ3和αvβ5抑制作用为一种用于治疗骨转移的有前途的治疗方法。

1. 介绍

骨转移经常发生于包括乳腺、前列腺和肺癌的很多人类恶性肿瘤中。通过肿瘤细胞增殖刺激骨髓内的破骨细胞为骨转移发病机制的特征，并且当开发用于治疗骨转移的策略时必须考虑肿瘤和骨微环境两方面。¹双膦酸盐为在过去的几十年里已用于治疗患有骨转移的患者的破骨细胞功能的有效抑制剂。然而，它们不引起骨转移的退化。这与双膦酸盐疗法有关的副作用比如颚骨坏死和肾毒性一起，强调迫切需要用于开发可备选地应用的新疗法和作为更有效地靶向骨转移的联合伙伴。

整联蛋白为整合细胞内和细胞外活动的24种跨膜蛋白的家族。除了其在促进物理粘附方面的作用外，整联蛋白信号传导可诱导细胞扩散、迁移、生存、增殖和分化。²αvβ3整联蛋白与包括玻连蛋白、纤连蛋白、骨桥蛋白、骨涎蛋白(BSP)和纤维蛋白原的几种细胞外基质(ECM)蛋白相互作用。^3, 4其在激活的肿瘤血管内皮细胞上强烈表达，而在非病变组织的静止内皮细胞上其表达通常是低的。^5-7在骨转移的发病机制中，破骨细胞也表达αvβ3整联蛋白，并且选择性的αvβ3抑制剂已经显示在实验性的前列腺癌骨转移中抑制破骨细胞介导的骨再吸收。⁸此外，αvβ3整联蛋白在实验模型中，在肿瘤细胞刺激的向骨转移时过度表达。^9, 10密切相关的整联蛋白αvβ5也为一种参与乳腺癌细胞迁移和侵袭的玻连蛋白受体，但是在骨转移的发病机理方面研究较少，尽管其由破骨细胞和广泛范围的癌细胞过度表达。^11, 12连同αvβ5、αvβ3整联蛋白一起认识到细胞外配体的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽序列。¹³西仑吉肽(EMD 121974)为一种含有对αvβ3和αvβ5具有高亲和性的序列RGDf(N-Me)V的环状五肽，其抑制αvβ3/αvβ5依赖的细胞过程^14-17。因为西仑吉肽抑制来自人、牛和大鼠起源的αvβ3和αvβ5整联蛋白，其可适当地用于实验和临床研究两方面。^15, 16在用于治疗多形性成胶质细胞瘤的最近II期临床试验中，西仑吉肽已经显示有前途的结果，包括抗肿瘤活性指征和良好的安全特性。^13, 19西仑吉肽在模型系统中具有抗血管生成活性，这与其抑制附着、迁移、发芽、分化的作用，以及在其粘附和生存依赖于αvβ3/αvβ5的那些内皮血管生成细胞诱导失巢凋亡相关。^15, 18, 20然而，对于治疗靶向αv整联蛋白仍存在争议，并且对于缺乏αvβ3和αvβ5的小鼠则促进一些肿瘤生长，而在其它的小鼠中，肿瘤生长和血管生成受到西仑吉肽的促进。^21, 22在该项研究中，我们已经使用非侵入性的成像技术，以检查在用西仑吉肽治疗下转移性病变发展的动态。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)目前用于确定骨质溶解的程度和骨转移的相应软组织组分。对于骨转移的血管生成的体内成像，动态对比增强的MRI (DCE-MRI)使得能够评价与在这些骨骼病变中的血容量和血管渗透性有关的功能参数。²³我们最近推出了一种实验性乳腺癌骨转移的体内模型，其中血管生成、软组织病变的大小和骨质溶解的程度可经体积CT (VCT)、形态学MRI和DCE-MRI同时和纵向监测。^23, 24在此我们使用这种模型以无创性地评价西仑吉肽在乳腺癌骨转移中抑制αvβ3和αvβ5整联蛋白的治疗效果。

2. 材料和方法

2.1 细胞系和培养条件

人雌激素独立的乳腺癌细胞系MDA-MB-231购自美国典型微生物菌种保藏中心(American Type Culture Collection)。细胞以RPMI-1640 (Invitrogen, Karlsruhe(卡尔斯鲁厄), 德国)常规培养，用10% FCS (Sigma, Taufkirchen(陶夫基兴), 德国)补充。所有培养物保持在控制的条件(加湿的大气, 5% CO₂, 37℃)下，并1周传代2-3次，以使其保持对数生长。

2.2流式细胞术

MDA-MB-231人乳腺癌细胞的整联蛋白表达谱使用流式细胞术表征。如伴随细微修改描述的那样实施活细胞上的表面整联蛋白染色。²⁵简单地说，收获细胞、冲洗、悬浮于PBS-BSA (含有二价阳离子)中，并依序用小鼠抗-αvβ3 (LM609²⁶)、小鼠抗-αvβ5 (P1F6²⁷; Millipore, Schwalbach(施瓦尔巴赫), 德国)或小鼠抗-αv (17E6²⁵)温育，随后用发荧光的(fluorescinated)山羊抗小鼠IgG和碘化丙啶(5μg /ml)染色。温育使用10μg /ml的一级抗体浓度。并在冰上进行45分钟。流式细胞术在FACScan仪器(Becton-Dickinson, Heidelberg(海德堡), 德国)上实施，门控活细胞，并收集10000件/染色。整联蛋白染色的平均荧光强度使用第二层试剂的染色强度作为背景来标准化。

2.3 动物模型和疗法应用

6周龄的裸鼠(RNU品种)得自Harlan-Winkelmann GmbH (Borchen, 德国)，并安置在一个中央动物设施的迷你屏障系统中的无特定病原体的环境中。把动物保持在控制的条件下(21±2℃室温，60%湿度，12 h光暗节奏)，并提供热压处理过的食物和任意获得水。使用依靠Neubauer氏室的0.05%胰蛋白酶(Trypsin)-EDTA (Gibco?; Invitrogen, Karlsruhe, 德国)收获亚融合的MDAMB-231细胞，并重新悬浮于RPMI-1640中，至最终浓度为在200μl中10⁵细胞。使用一氧化二氮(1 l/分钟)、氧气(0.5 l/分钟)和异氟烷(1.5 vol.%)的混合物麻醉大鼠。解剖右后肢的动脉分支，并如先前描述的那样向腹壁浅动脉中注射10⁵细胞。²⁸只在右后肢的股骨、胫骨和腓骨建立并观察骨转移。在癌细胞移植后30天，把大鼠(n=24)随机分为两组，一组腹膜内接受α_vβ₃/α_vβ₅整联蛋白的环状RGD-肽抑制剂(西仑吉肽, EMD 121974¹⁴, ¹⁷, ²⁹; Merck, Darmstadt(达姆施塔特), 德国)每周5次(75 mg/kg; n=12只大鼠)，并且另一组，假处理组，用作对照组(n=12只大鼠)。所有动物的观察期间为55天，并且研究中没有大鼠提前死亡。

2.4 体内成像

在接种癌细胞后，每只大鼠在30、35、45和55天时使用以下仪器进行成像：(i) 配备有体积计算机断层摄影装置的平板(Volume CT, Siemens, 德国)和(ii) 配备有自制的收发转换线圈(具有83 mm内径和120 mm有用长度的圆柱形体积谐振器)的1.5T临床磁共振扫描仪(Symphony, Siemens, Erlangen(埃朗根), 德国)。在用VCT和MRI体内成像之前，大鼠用如以上描述的一氧化二氮、氧气和异氟烷进行麻醉。

2.4.1体积计算机断层扫描

使用以下参数得到VCT成像：管电压80 kV，管电流50 mA，扫描时间51 s，转速10 s，每秒帧数120，矩阵512 x 512和层面厚度0.2 mm。使用改性FDK (Feldkamp Davis Kress)锥束重建算法(kernel H80a; Afra, Erlangen(埃朗根), 德国)实施图像重构。

2.4.2磁共振成像

使用快速自旋回波序列(轴向取向, TR 3240 ms, TE 81 ms, 矩阵152 x 256, FOV 90 x 53.4 mm², 层面厚度1.5 mm, 3次平均, 扫描时间3分40秒)实施T2-加权成像。对于动态对比增强的MRI，使用通过肿瘤最大直径的饱和恢复增压闪蒸(turbo flash)序列(轴向取向, TR 373 ms, TE 1.86 ms, 矩阵192 x 144, FOV 130 x 97.5 mm, 层面厚度5 mm, 测量512, 平均1, 扫描时间6分55秒)。在20秒基线后，静脉内输注0.1 mmol/kg Gd-DTPA (Magnevist; Bayer Schering Pharma, Berlin(柏林), 德国)10秒的时间段。

2.5 后处理

使用医学成像相互作用工具盒(Medical Imaging Interaction Toolkit) (MITK, Heidelberg, 德国)分析未增强的VCT图像和MRI-获得的T2-加权成像，以分别确定溶骨性病变的体积和软组织组分。如所描述的那样，按照Brix的二室模型，使用Dynalab工作站(Mevis Research, Bremen(不来梅), 德国)分析DCE-MRI获得的数据，以确定参数振幅A和交换速率常数kep。^23, 30简单地说，所注射的造影剂分布于两个室中(血管内空间和血管外的间隙空间)。造影剂在这些室中随着时间推移的积聚特征在于振幅A (与血容量有关)，而造影剂在血管内空间和间隙空间之间的交换特征在于交换速率常数k_ep (与血管渗透性有关)。在我们的研究中对于骨转移的振幅A和k_ep的相应值的测定，使用Dynalab工作站(Mevis Research, Bremen (不来梅), 德国)，对于A和k_ep分别把感兴趣的区域放在彩色映像表上的软组织成分周围。

2.6 组织学

在观察期间结束时，截断每只动物的下肢并去除肌肉组织。按照制造商的用法说明书，把具有周围软组织肿瘤的骨储存于70%乙醇中，并嵌入在基于甲基丙烯酸甲酯的化合物(Technovit? 9100 NEU, Heraeus Kulzer, Hanau, 德国)中。切割5μm-厚的切片(Microm HM340e显微镜用薄片切片机; Thermo Scientific, Waltham, MA)，安装在SuperFrost Plus显微镜载物片上，并在60℃下干燥过夜。把另外的新鲜去除的软组织肿瘤嵌入在最佳切削温度的化合物(OCT, TissueTec, Sakura, 日本)中，并储存于-80℃下。把7μm-厚的冰冻断层(在Leica CM 3050S上得到)解冻安装，固定于甲醇和丙酮中，并以PBS洗涤。对于免疫染色，Technovit?-嵌入的切片在含有12%牛血清白蛋白的PBS中，用一级抗体在4℃下温育过夜。使用以下一级抗体：兔抗胶原蛋白IV多克隆抗体(1:50; Progen Biotechnik GmbH, Heidelberg, 德国)和小鼠抗平滑肌肌动蛋白(SMA)多克隆抗体(1:400; Sigma Aldrich, Saint Louis(圣路易斯), MO)。在以PBS洗涤后，在室温下将切片与如下的二级抗体一起温育1小时：Texas Red?染料共轭的驴抗兔IgG (1:100; Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK)和Cy?2-共轭的山羊抗小鼠IgG (1:50, Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK)。把冰冻断层与以下抗体在4℃下温育过夜：小鼠抗人整联蛋白α_vβ₃ Alexa Fluor? 488共轭的单克隆[LM609]抗体(1:100; Millipore GmbH, Schwalbach, 德国)和整联蛋白α_vβ₅的小鼠单克隆[P1F6]抗体(Phycoerythrin) (1:100; Abcam, Cambridge (剑桥), UK)。在用DAPI (4’,6-二脒基-2-苯基吲哚, Serva, Heidelberg, 德国)的核染色步骤之后，把切片固定于Fluoromount G (Southern Biotech, USA)。使用配备有数字摄像机(F-view XS; 软成像系统(Soft Imaging System), Münster, 德国)的Leica显微镜(DMRE Bensheim, 德国)检查切片。自每组的4只代表性动物测定SMA和胶原蛋白IV的平均阳性面积分数(以%表示)以及平均血管直径(以μm表示)，使用分析软件(Analysis Software) (cell^F; 奥林巴斯软成像溶液(Olympus Soft Imaging Solutions), Münster, 德国)分析10个自每只大鼠随机选择的视场。观察到肿瘤血管上的CD 31 (内皮细胞)和胶原蛋白IV (基底层)的免疫染色在骨转移与软组织组分为强烈正相关的(数据未显示)。

对于光显微镜分析，切片用Mayer氏苏木精(Carl Roth, Karlsruhe (卡尔斯鲁厄), 德国)和曙红(Merck, Darmstadt (达姆施塔特), 德国)染色，使用Eukitt封固剂(O. Kindler, Freiburg (弗莱堡), 德国)安装，并使用配备有数字摄像机(DFC 320; Leica, Wetzlar(韦茨拉尔), 德国)的显微镜(DM LB; Leica, Wetzlar (韦茨拉尔), 德国)分析。

2.7 统计分析

对于每只动物，骨质溶解的体积和软组织组分，即振幅A和交换速率常数k_ep对肿瘤细胞接种后的时间作图(由于技术原因，对照组中的一只动物不能评价振幅A和k_ep)。对于每只动物在30天时将数据对于相应的初始值实施标准化，并且变化以百分比(%)表示。对于来自非侵入性成像和组织学分析的数据的统计学比较，使用双侧Wilcoxon-检验在对照组和治疗组之间比较相应的值；p-值<0.05被认为是显著的。

3. 结果

MDA-MB-231人乳腺癌细胞表达αvβ5，但是在体外仅有低水平的αvβ3整联蛋白。MDA-MB-231细胞的整个群体体外表达αv整联蛋白，如经全α-v试剂17E6检测的那样(图1A)。它们经流式细胞术，使用文献中的标准定义的抗体显示αvβ3整联蛋白的低细胞表面表达(36%的细胞被门控；中等强度3倍的背景)，而对αvβ5整联蛋白染色强烈(100%细胞被门控；中等强度10倍的背景) (图1B, C)。MDA-MB-231也表达α2、α3、α5、α6和β1、β4，但是不表达α4或β6链(数据未显示)。原位免疫组织化学显示软组织肿瘤染色强烈，并且对于αvβ5相当均匀，但是对于αvβ3仅有弱补丁染色(图1D, E)。依据图1A-D的结果用图表显示在图8中(8/19)，并且评论如下：

图1A-D。MDA-MB-231细胞体外(A-C)和骨转移(D)的整联蛋白的表达。MDA-MB-231细胞用识别αv链(17E6；A)、αvβ3 (LM609；B)或αvβ5 (P1F6；C )整联蛋白复合物的抗体染色，并通过流式细胞术(开放曲线)评价表达，由于第二层试剂的染色最小(封闭曲线)。原始数据曲线为了演示进行了平滑处理。来自对照组动物的软组织组分的免疫组织学切片(D)对于αvβ3 (红色)、αvβ5 (绿色)和DAPI (蓝色)染色。显示(αvβ3，αvβ5，DAPI)合并图像以及αvβ3和αvβ5的单通道。条(Bar)，100 μm。539 x 396 mm (72 x 72 DPI)。

如用VCT和MRI体内评价的那样，在实验性骨转移中用西仑吉肽治疗减少溶骨性病变(OL)的体积和软组织组分(STC)。将荷瘤动物随机分成两组，之后在30天时开始治疗。溶骨性病变(OL)的平均相对体积和骨转移的软组织组分(STC)，与癌细胞注射后30天时的初始值相比较，在未经治疗的大鼠中不断增加，直到观察时间结束(肿瘤细胞注射后55天) (图2A)。当与30天时的初始值相比较时，OL体积的平均相对值，在对照组增加至1.9、4.5和9.7倍，和在治疗组增加至1.5、2.4和3.5倍(分别在35、45和55天时) (图2A，图3A)。对于OL在45天(p<0.05)和55天(p<0.01)时发现组间存在显著性差异(图2A)。在35、45和55天时，对照组的STC的平均体积分别增加至2.3、10.4和22.5倍(图2A)。然而，与初始值相比较，在治疗组的骨转移，平均相对STC值增加，对于STC的体积仅增加至2.2、4.9和6.3倍(图2A, 图3B)。对于STC在45天(p<0.05)和55天(p<0.01；图2A)时记录对照组和治疗组之间的显著性差异。在治疗组，3只大鼠(25%)在用西仑吉肽治疗下显示新骨形成，如经VCT成像显示的那样(图3C)。该骨形成限于溶骨性病变，并且没有观察到超过骨质溶解的骨量的过度增加。经组织学进一步确定的这种重新骨形成在对照组动物中不存在。

用西仑吉肽治疗的实验性乳腺癌骨转移，对于相对血容量和对于血管渗透性两方面，在DCE-MRI衍生的参数显示变化。对于DCE-MRI参数振幅A的平均相对值， 与对照组(45天, 初始值的125%和55天, 初始值的105%)相比较，在用αvβ3/αvβ5抑制剂治疗的动物在45天(初始值的102%; p<0.05)和55天(初始值的93%; p<0.05)时发现显著性减少，但是在接种后35天时没有发现(对照组106%相对于治疗的大鼠97%; p>0.05) (图2B, 图4A)。在接种后55天时DCE-MRI参数交换速率常数k_ep也显示显著性差异，与对照组(初始值的40%)相比较，治疗组动物数值增加(初始值的72%; p<0.05)，但是在35天(对照组, 86%和治疗组动物, 69%; p>0.05)或45天(对照组, 63%和治疗组动物, 88%; p>0.05)时没有发现(图2B, 图4B)。

当与未经治疗的对照组相比较时，在用西仑吉肽治疗后，组织学分析显示新骨形成、血管直径减小以及动物血管的平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白IV的共定位减小。在对照组大鼠中，在对应于VCT和MR成像的骨再吸收区域内，骨转移含有肿瘤细胞(代表软组织肿瘤)。在用西仑吉肽治疗后，在取自在图3C中显示的动物胫骨近端的苏木精/曙红染色的切片(图5B)上新形成的骨得到确认。经血管基底层的胶原蛋白IV染色表明，在对照组动物的免疫荧光分析显示具有小直径的不规则血管，其胶原蛋白IV与平滑肌肌动蛋白(SMA)不共定位，大的血管则显示胶原蛋白IV/ SMA共定位(图5C)。在用西仑吉肽治疗4周后，基本上仅见到小的和网状血管，没有SMA与胶原蛋白IV的清晰共定位(图5D)。与对照组相比较，免疫荧光分析的定量化导致在治疗组动物显著降低SMA的平均阳性面积分数(p<0.05)和显著增加胶原蛋白IV的面积分数(p<0.01) (图6A)。在用西仑吉肽治疗4周后的动物，SMA与胶原蛋白IV的比率(治疗组大鼠：0.60/3.32; 对照组大鼠：0.83/2.37)明显降低(p<0.01)，并且在西仑吉肽治疗的骨转移的平均血管直径(6.6 μm)明显小于对照组大鼠(8.8 μm, p<0.01; 图6B)。

4. 讨论

该项研究的目的是评价αvβ3/αvβ5整联蛋白抑制剂西仑吉肽在用人MDA-MB-231乳腺癌细胞移植的裸大鼠中对乳腺癌骨转移的影响。我们使用非侵入性成像技术VCT、形态学MRI和DCE-MRI，以跟踪纵向发展。我们的主要发现是，在使得肿瘤植入到骨中后1个月开始的西仑吉肽治疗，在裸大鼠中降低乳腺癌转移的骨质溶解和软组织肿瘤组分的体积。在治疗下的四分之一动物中，西仑吉肽增加肿瘤内的血管渗透性，减少成熟肿瘤内血管的表观数目，并且出乎意料地引起骨形成的恢复。在在用西仑吉肽治疗的裸大鼠期间，我们使用VCT发现骨质溶解显著减少。几项研究已经报道，在抑制整联蛋白αvβ3之后，乳腺癌骨转移的骨再吸收减少。^9, 31, 32然而，这些组已经使用工程和克隆的MDA-MB-231细胞，以过度表达αvβ3或乳腺癌细胞系比如强烈表达这种整联蛋白的MDA-MB-435。因为我们使用的MDA-MB-231细胞仅表达低水平的αvβ3，抗再吸收的效果观察在此可能主要不是由于抑制肿瘤细胞上的这种整联蛋白，而且也抑制破骨细胞和肿瘤内脉管系统上的αvβ3，以及所有3个隔室上的αvβ5整联蛋白。^12,33在先前的研究中，表达高水平的αvβ3整联蛋白的破骨细胞，结合几种含有RGD的ECM蛋白，包括玻连蛋白、骨桥蛋白和BSP。³⁴通过这些相互作用，αvβ3参与调解破骨细胞活性，并且发现抑制这种整联蛋白减少破骨细胞介导的骨再吸收。³⁵此外，因为血管生成需要启动和维护破骨细胞的骨再吸收，其经西仑吉肽的抑制可能有助于我们在西仑吉肽治疗之后观察骨质溶解所观察到的减少。³⁶因为西仑吉肽与人和大鼠αv整联蛋白交叉反应，在我们的研究中所观察的效果是由于抑制MDA-MB-231以及宿主细胞两者上特别是血管和骨间室的αvβ3和αvβ5整联蛋白。靶向哪一个隔室以产生我们在此报道的作用正在研究当中。

有趣的是，3只用西仑吉肽治疗的动物(25%)在此显示骨基质增加，即在溶骨性病变中的新骨形成，这在对照组动物未见到。当今对于患有骨转移的患者不存在其中观察到这种效果的使用中的已知疗法。在用双膦酸盐治疗之后，溶骨性病变周围的僵硬边缘为表明局部骨矿化的治疗反应的常见体征，但是在这种治疗后未见新骨形成。³⁷整联蛋白αvβ3和αvβ5两者由成骨细胞表达，并且与成骨细胞迁移、粘附和活性有关。³⁸我们先前已经显示，在这种乳腺癌骨转移的模型中，抑制BSP也导致骨再吸收减少和新骨形成。^28,39因为BSP结合αvβ3整联蛋白，抑制因素BSP或αvβ3可能导致经相同路径的成骨细胞骨形成。⁴⁰然而，诱导骨再生的确切机制仍然必须阐明。

不仅存在抗再吸收的作用，而且相应的软组织组分具有比对照组动物更低的体积，表明西仑吉肽的抗肿瘤作用。西仑吉肽抑制包括黑色素瘤和成胶质细胞瘤的几种试验性肿瘤的生长。^41,42由于MDA-MB-231细胞高水平表达αvβ5和低水平表达αvβ3，我们在此报道的抗肿瘤作用可能是直接抑制乳腺癌细胞表面的αvβ5，与抑制肿瘤血管内皮上αvβ3和αvβ5的抗血管生成作用相结合的结果。¹⁵然而，这种假设是仅基于在我们的研究中观察到的MDAMB-231细胞的整联蛋白表达，并且必须在进一步的研究中进行试验验证。Chen等先前观察到，MDAMB- 231细胞以相似的水平表达αvβ3和αvβ5整联蛋白，提示西仑吉肽的治疗效果可能依所使用的相应细胞克隆的表达模式而变化。⁴³

西仑吉肽的抗血管生成作用先前已经进行体外和体内描述。^15,18,41,44在我们的研究中，西仑吉肽治疗实验性乳腺癌骨转移导致振幅A减小和交换速率常数kep增加，如通过DCE-MRI评价的那样。这些结果表明在这些骨骼病变中血容量减小和血管渗透性增加，这与“抗血管生成”作用相容。在实验性成胶质细胞瘤和黑色素瘤中，在用西仑吉肽治疗后肿瘤血管化和肿瘤生长减少。^21,29通常假定西仑吉肽和相关抑制剂的抗血管生成活性是由于对于粘附和生存依赖αvβ3和αvβ5的可实验观察到的抑制发芽和分化、以及诱导血管生成内皮细胞的失巢凋亡。^15,45在我们的免疫组织学分析中，我们在西仑吉肽治疗后观察到血管重构，包括显著降低平均血管直径和SMA/胶原蛋白IV比率，表明缺乏周皮细胞和平滑肌细胞的较小的血管在这些动物中比在未经治疗的对照组发生更显频繁。在西仑吉肽治疗时的血管重构而不是肿瘤血管完全退化的这些结果，与DCE-MRI参数A和k_ep的适度改变良好一致。加在一起，我们断定西仑吉肽由于较小的和部分非功能性血管引起血容量减小(通过振幅A评价)，并且由于在用西仑吉肽治疗后出现的不成熟血管数目增加，观察到血管渗透性增加(通过交换速率常数kep评价)。如在我们的研究中见到的血管渗透性增加先前由Alghisi和同事进行了报导，他们报导了在西仑吉肽治疗时来自细胞-细胞接触位点的VE-钙粘着蛋白移位，导致细胞接触丧失和内皮单层渗透性增加。⁴⁶在骨转移中，当结合西仑吉肽治疗与标准治疗比如双膦酸盐或化学疗法时，这种作用可能改善向这些病变的局部药物传递。在骨转移中与显示显著抗破骨细胞的双膦酸盐和主要呈现细胞毒性反应的化学疗法相比较，在我们的研究中西仑吉肽显示抗再吸收、抗肿瘤和抗血管生成效力。由于该药物的良好安全特性和与目前使用的治疗相比较的替代性作用机制，西仑吉肽作为用于乳腺癌转移至骨的有前途的新疗法出现，并可作为单独的药剂或以与双膦酸盐和化学疗法的联合，在进一步的试验和临床研究中被确认。西仑吉肽由于其在包括乳腺癌的各种肿瘤中先前报导的放射增敏作用，也可为骨骼病变治疗中用于电离辐射的合适的联合伙伴。^47-49在一些啮齿动物肿瘤模型中，缺乏αvβ3和αvβ5整联蛋白或用低浓度的西仑吉肽抑制，刺激肿瘤生长。^50,51这在我们在此报导的乳腺-肿瘤-骨-模型中似乎并非如此。然而，无论这些实验背景中的一个或其它的是否更好地反映人的响应，对αv整联蛋白抑制剂的病理学必须有待通过临床试验来证明。¹⁹总之，用西仑吉肽治疗很好建立的实验性乳腺癌骨转移导致在这些骨性病变和骨的部分生长中抑制骨再吸收和软组织肿瘤生长。尽管需要进一步的实验和临床研究，西仑吉肽对于患有向骨转移的乳腺癌患者为可能的选项。

致谢

我们感谢Karin Leotta, Renate Bangert, Lisa Seyler和Catherine Eichhorn的良好技术援助。我们还感谢Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFBTR23)和Merck-Serono的财政支持。

5. 参考文献

1. Guise TA. 破骨：金属蛋白酶介导的乳腺癌骨质溶解的位点特异性机制的新见解(Breaking down bone: new insight into site-specific mechanisms of breast cancer osteolysis mediated by metalloproteinases). Genes Dev 2009; 23:2117-23.

2. Schwartz MA. 整联蛋白信号传导重温(Integrin signaling revisited). Trends Cell Biol 2001; 11:466-70.

3. Varner JA, Brooks PC, Cheresh DA. 整联蛋白αvβ3：血管生成和细胞凋亡(The integrin alpha V beta 3: angiogenesis and apoptosis). Cell Adhes Commun 1995; 3:367-74.

4. Hynes RO. Integrins: 双向，变构信号传导机(bidirectional, allosteric signaling machines). Cell 2002; 110:673-87.

5. Max R, Gerritsen RR, Nooijen PT, Goodman SL, Sutter A, Keilholz U, Ruiter DJ, De Waal RM. 在人癌肿瘤相关血管上的整联蛋白αvβ3表达的免疫组织化学分析(Immunohistochemical analysis of integrin alpha v beta3 expression on tumor associated vessels of human carcinomas). Int J Cancer 1997; 71:320-4.

6. Nemeth JA, Nakada MT, Trikha M, Lang Z, Gordon MS, Jayson GC, Corringham R, Prabhakar U, Davis HM, Beckman RA. αv整联蛋白作为肿瘤学中的治疗靶标(Alpha-v integrins as therapeutic targets in oncology). Cancer Invest 2007; 25:632-46.

7. Mulder WJ, Castermans K, van Beijnum JR, Oude Egbrink MG, Chin PT, Fayad ZA, L?wik CW, Kaijzel EL, Que I, Storm G, Strijkers GJ, Griffioen AW, et al. 使用αvβ3-整联蛋白靶向的多通道量子点的肿瘤血管生成的分子成像(Molecular imaging of tumor angiogenesis using alphavbeta3-integrin targeted multimodal quantum dots). Angiogenesis 2009; 12:17-24.

8. Nemeth JA, Cher ML, Zhou Z, Mullins C, Bhagat S, Trikha M. αvβ3整联蛋白的抑制作用减少实验性前列腺癌骨转移的血管生成、骨转换和肿瘤细胞增殖(Inhibition of alpha(v)beta3 integrin reduces angiogenesis, bone turnover, and tumor cell proliferation in experimental prostate cancer bone metastases). Clin Exp Metastasis 2003; 20:413-20.

9. Pecheur I, Peyruchaud O, Serre CM, Guglielmi J, Voland C, Bourre F, Margue C, Cohen-Solal M, Buffet A, Kieffer N, Clezardin P. 整联蛋白αvβ3表达在肿瘤细胞给予向骨转移的更大倾向(Integrin alpha(v)beta3 expression confers on tumor cells a greater propensity to metastasize to bone). Faseb J 2002; 16:1266-8.

10. Sloan EK, Pouliot N, Stanley KL, Chia J, Moseley JM, Hards DK, Anderson RL. αvβ3整联蛋白的肿瘤特异性表达促进乳腺癌向骨的自发性转移(Tumor-specific expression of alphavbeta3 integrin promotes spontaneous metastasis of breast cancer to bone). Breast Cancer Res 2006; 8:R20.

11. Silvestri I, Longanesi Cattani I, Franco P, Pirozzi G, Botti G, Stoppelli MP, Carriero MV. 结合中的尿激酶受体通过上调αvβ5玻连蛋白受体细胞表面表达提高乳腺肿瘤细胞迁移和侵袭(Engaged urokinase receptors enhance tumor breast cell migration and invasion byupregulating alpha(v)beta5 vitronectin receptor cell surface expression). Int J Cancer 2002; 102:562-71.

12. Inoue M, Ross FP, Erdmann JM, Abu-Amer Y, Wei S, Teitelbaum SL. 肿瘤坏死因子α通过破骨细胞前体体外和体内调节αvβ5整联蛋白表达(Tumor necrosis factor alpha regulates alpha(v)beta5 integrin expression by osteoclast precursors in vitro and in vivo). Endocrinology 2000; 141:284-90.

13. Reardon DA, Nabors LB, Stupp R, Mikkelsen T. 西仑吉肽：一种对于多形性成胶质细胞瘤具有有前途的活性的靶向整联蛋白的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(Cilengitide: an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide with promising activity for glioblastoma multiforme). Expert Opin Investig Drugs 2008; 17:1225-35.

14. Dechantsreiter MA, Planker E, Matha B, Lohof E, Holzemann G, Jonczyk A, Goodman SL, Kessler H. 作为高活性和选择性的αvβ3整联蛋白拮抗剂的N-甲基化的环状RGD肽(N-Methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective alpha(V)beta(3) integrin antagonists). J Med Chem 1999; 42:3033-40.

15. Nisato RE, Tille JC, Jonczyk A, Goodman SL, Pepper MS. αvβ3和αvβ5整联蛋白拮抗剂体外抑制血管生成(Alpha v beta 3 and alphav beta 5 integrin antagonists inhibit angiogenesis in vitro). Angiogenesis 2003; 6:105-19.

16. Patsenker E, Popov Y, Sickel F, Schneider V, Ledermann M, S?gesser H, Niedobitek G, Goodman SL, Schuppan D. 整联蛋白αvβ3的药理学抑制作用加重实验性肝纤维化和抑制肝血管生成(Pharmacological Inhibition of Integrin avb3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepatic angiogenesis). Hepatology 50:1501-11.

17. Xiong JP, Stehle T, Zhang R, Joachimiak A, Frech M, Goodman SL, Arnaout MA. 与Arg-Gly-Asp配体复合的整联蛋白αvβ3的细胞外段的晶体结构(Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha V beta3 in complex with an Arg-Gly-Asp ligand). Science 2002; 296:151-5.

18. Buerkle MA, Pahernik SA, Sutter A, Jonczyk A, Messmer K, Dellian M. α-nu整联蛋白用环状RGD的抑制作用体内削弱实体肿瘤的血管生成、生长和转移(Inhibition of the alpha-nu integrins with a cyclic RGD peptide impairs angiogenesis, growth and metastasis of solid tumours in vivo). Br J Cancer 2002; 86:788-95.

19. Reardon DA, Fink KL, Mikkelsen T, Cloughesy TF, O'Neill A, Plotkin S, Glantz M, Ravin P, Raizer JJ, Rich KM, Schiff D, Shapiro WR, et al. 西仑吉肽，一种靶向整联蛋白的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽，在复发性多形性成胶质细胞瘤的II期随机研究(Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme). J Clin Oncol 2008; 26:5610-7.

20. Strieth S, Eichhorn ME, Sutter A, Jonczyk A, Berghaus A, Dellian M. 阻断αv -整联蛋白和VEGF-受体-2的抗血管生成组合肿瘤疗法增加体内治疗效果(Antiangiogenic combination tumor therapy blocking alpha(v)-integrins and VEGF-receptor-2 increases therapeutic effects in vivo). Int J Cancer 2006; 119:423-31.

21. Hodivala-Dilke K. αvβ3 整联蛋白和血管生成：一种在变化环境中的变化无常的整联蛋白(alphavbeta3 integrin and angiogenesis: a moody integrin in a changing environment). Curr Opin Cell Biol 2008; 20:514-9.

22. Taverna D, Moher H, Crowley D, Borsig L, Varki A, Hynes RO. 对β3-或β3/β5-整联蛋白或选择素无效的小鼠原发性肿瘤生长增加(Increased primary tumor growth in mice null for beta3- or beta3/beta5-integrins or selectins). Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:763-8.

23. B?uerle T, Bartling S, Berger M, Schmitt-Gr?ff A, Hilbig H, Kauczor HU, Delorme S, Kiessling F. 在乳腺癌骨转移的动物模型用DCE-VCT、DCE-MRI和DWI将抗血管生成治疗反应成像(Imaging anti-angiogenic treatment response with DCE-VCT, DCE-MRI and DWI in an animal model of breast cancer bone metastasis). Eur J Radiol 2010; 73:280-7.

24. B?uerle T, Hilbig H, Bartling S, Kiessling F, Kersten A, Schmitt-Gr?ff A, Kauczor HU, Delorme S, Berger MR. 贝伐单抗在大鼠抑制乳腺癌诱导的骨质溶解、周围软组织转移和血管生成，如经VCT和MRI可视的那样(Bevacizumab inhibits breast cancer-induced osteolysis, surrounding soft tissue metastasis, and angiogenesis in rats as visualized by VCT and MRI). Neoplasia 2008; 10:511-20.

25. Mitjans F, Sander D, Adan J, Sutter A, Martinez JM, Jaggle CS, Moyano JM, Kreysch HG, Piulats J, Goodman SL. 一种阻断整联蛋白功能的抗αv -整联蛋白抗体在裸小鼠抑制人黑色素瘤的发展(An anti-alpha v-integrin antibody that blocks integrin function inhibits the development of a human melanoma in nude mice). J Cell Sci 1995; 108 ( Pt 8):2825-38.

26. Cheresh DA, Spiro RC.指向Arg-Gly-Asp参与人黑色素瘤细胞附着于玻连蛋白、纤维蛋白原和血管性血友病因子的受体的生物合成和功能性质(Biosynthetic and functional properties of an Arg-Gly-Asp directed receptor involved in human melanoma cell attachment to vitronectin, fibrinogen, and von Willebrand factor). J Biol Chem 1987; 262:17703-11.

27. Weinacker A, Chen A, Agrez M, Cone RI, Nishimura S, Wayner E, Pytela R, Sheppard D. 整联蛋白αvβ6在细胞附着于纤连蛋白中的作用. 受体的完整和分泌形式的异源表达(Role of the integrin alpha v beta 6 in cell attachment to fibronectin. Heterologous expression of intact and secreted forms of the receptor). J Biol Chem 1994; 269:6940-8.

28. B?uerle T, Adwan H, Kiessling F, Hilbig H, Armbruster FP, Berger MR. 具有由MDA-MB- 231乳腺癌细胞诱导的位点特异性骨转移的大鼠模型的特性描述及其抗骨涎蛋白抗体的应用效果(Characterization of a rat model with site-specific bone metastasis induced by MDA-MB- 231 breast cancer cells and its application to the effects of an antibody against bone sialoprotein). Int J Cancer 2005; 115:177-86.

29. Yamada S, Bu XY, Khankaldyyan V, Gonzales-Gomez I, McComb JG, Laug WE. 血管生成抑制剂西仑吉肽(EMD 121974)在裸小鼠对成胶质细胞瘤生长的作用(Effect of the angiogenesis inhibitor Cilengitide (EMD 121974) on glioblastoma growth in nude mice). Neurosurgery 2006; 59:1304-12.

30. Brix G, Semmler W, Port R, Schad LR, Layer G, Lorenz WJ. 在CNS Gd-DTPA增强的MR成像的药代动力学参数(Pharmacokinetic parameters in CNS Gd-DTPA enhanced MR imaging). J Comput Assist Tomogr 1991; 15:621-8.

31. Harms JF, Welch DR, Samant RS, Shevde LA, Miele ME, Babu GR, Goldberg SF, Gilman VR, Sosnowski DM, Campo DA, Gay CV, Budgeon LR, et al. 一种αvβ3整联蛋白的小分子拮抗剂抑制MDA-MB-435骨转移(A small molecule antagonist of the alpha(v)beta3 integrin suppresses MDA-MB-435 skeletal metastasis). Clin Exp Metastasis 2004; 21:119-28.

32. Zhao Y, Bachelier R, Treilleux I, Pujuguet P, Peyruchaud O, Baron R, Clement-Lacroix P, Clezardin P. 肿瘤αvβ3整联蛋白为乳腺癌骨转移的治疗靶标(Tumor alphavbeta3 integrin is a therapeutic target for breast cancer bone metastases). Cancer Res 2007; 67:5821-30.

33. Eliceiri BP, Puente XS, Hood JD, Stupack DG, Schlaepfer DD, Huang XZ, Sheppard D, Cheresh DA. 在血管内皮生长因子信号传导中粘着斑激酶与整联蛋白αvβ5的Src-介导的偶联(Src-mediated coupling of focal adhesion kinase to integrin alpha(v)beta5 in vascular endothelial growth factor signaling). J Cell Biol 2002; 157:149-60.

34. Duong LT, Rodan GA. 破骨细胞粘附和激活的调节中的整联蛋白介导的信号传导(Integrin-mediated signaling in the regulation of osteoclast adhesion and activation). Front Biosci 1998; 3:d757-68.

35. Nakamura I, Duong le T, Rodan SB, Rodan GA. αvβ3整联蛋白参与破骨细胞功能(Involvement of alpha(v)beta3 integrins in osteoclast function). J Bone Miner Metab 2007; 25:337-44.

36. Andersen TL, Sondergaard TE, Skorzynska KE, Dagnaes-Hansen F, Plesner TL, Hauge EM, Plesner T, Delaisse JM. 在成人骨耦合骨再吸收和形成的物理机制(A physical mechanism for coupling bone resorption and formation in adult human bone). Am J Pathol 2009; 174:239-47.

37. Hamaoka T, Madewell JE, Podoloff DA, Hortobagyi GN, Ueno NT. 转移性乳腺癌的骨成像(Bone imaging in metastatic breast cancer). J Clin Oncol 2004; 22:2942-53.

38. Lai CF, Cheng SL. αvβ整联蛋白在成骨细胞分化的BMP-2诱导中起不可或缺的作用(Alphavbeta integrins play an essential role in BMP-2 induction of osteoblast differentiation). J Bone Miner Res 2005; 20:330-40.

39. ?uerle T, Peterschmitt J, Hilbig H, Kiessling F, Armbruster FP, Berger MR. 用抗骨涎蛋白的抗体治疗MDA-MB-231乳腺癌细胞诱导的骨转移(Treatment of bone metastasis induced by MDA-MB-231 breast cancer cells with an antibody against bone sialoprotein). Int J Oncol 2006; 28:573-83.

40. Karadag A, Ogbureke KU, Fedarko NS, Fisher LW. 促骨癌细胞侵袭中的骨涎蛋白、基质金属蛋白酶2和αvβ3整联蛋白(Bone sialoprotein, matrix metalloproteinase 2, and alpha(v)beta3 integrin in osteotropic cancer cell invasion). Journal of the National Cancer Institute 2004; 96:956-65.

41. Mitjans F, Meyer T, Fittschen C, Goodman S, Jonczyk A, Marshall JF, Reyes G, Piulats J. 恶性黑色素瘤通过αv整联蛋白的拮抗剂的体内疗法(In vivo therapy of malignant melanoma by means of antagonists of alphav integrins). Int J Cancer 2000; 87:716-23.

42. MacDonald TJ, Taga T, Shimada H, Tabrizi P, Zlokovic BV, Cheresh DA, Laug WE. 脑瘤对αv整联蛋白拮抗剂的抗血管生成作用的优先敏感性(Preferential susceptibility of brain tumors to the antiangiogenic effects of an alpha(v) integrin antagonist). Neurosurgery 2001; 48:151-7.

43. Chen Q, Manning AD, Millar H, McCabe FL, Ferrante C, Sharp C, Shahied-Arruda L, Doshi P, Nakada MT, Anderson GM. CNTO 95, 一种完全的人抗αv整联蛋白抗体，抑制人乳腺癌细胞的细胞信号传导、迁移、侵袭和自发性转移(a fully human anti αv integrin antibody, inhibits cell signalin, migration, invasion, and spontaneous metastasis of human breast cancer cells). Clin Exp Metastasis 2008; 25:139-48.

44. Patsenker E, Popov Y, Stickel F, Schneider V, Ledermann M, Sagesser H, Niedobitek G, Goodman SL, Schuppan D. 整联蛋白αvβ3的药理学抑制作用加重实验性肝纤维化和抑制肝血管生成(Pharmacological inhibition of integrin alphavbeta3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepatic angiogenesis). Hepatology 2009; 50:1501-11.

45. Brooks PC, Montgomery AM, Rosenfeld M, Reisfeld RA, Hu T, Klier G, Cheresh DA. 整联蛋白αvβ3拮抗剂通过诱导生成血管的血管的细胞凋亡促进肿瘤退化(Integrin alpha v beta 3 antagonists promote tumor regression by inducing apoptosis of angiogenic blood vessels). Cell 1994; 79:1157-64.

46. Alghisi GC, Ponsonnet L, Ruegg C. 整联蛋白拮抗剂西仑吉肽激活αvβ3，干扰细胞连接处的VE-钙粘着蛋白定位和提高内皮细胞的渗透性(The integrin antagonist cilengitide activates alphaVbeta3, disrupts VE-cadherin localization at cell junctions and enhances permeability in endothelial cells). PLoS One 2009; 4:e4449.

47. Abdollahi A, Griggs DW, Zieher H, Roth A, Lipson KE, Saffrich R, Gr?ne HJ, Hallahan DE, Reisfeld RA, Debus J, Niethammer AG, Huber PE. 抑制αvβ3整联蛋白生存信号传导增强放射疗法的抗血管生成和抗肿瘤效果(Inhibition of alpha(v)beta3 integrin survival signaling enhances antiangiogenic and antitumor effects of radiotherapy). Clin Cancer Res 2005; 11:6270-9.

48. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, Berens ME, Rennert JL, Nelson K, Lemke N, Brown SL, Hahn D, Neuteboom B, Goodman SL. 成胶质细胞瘤通过西仑吉肽的辐射增敏具有未预料到的计划依赖性(Radiation sensitization of glioblastoma by cilengitide has unanticipated schedule-dependency). Int J Cancer 2009; 124:2719-27.

49. Albert JM, Cao C, Geng L, Leavitt L, Hallahan DE, Lu B. 整联蛋白αvβ3拮抗剂西仑吉肽增强放射疗法在内皮细胞和非小细胞肺癌模型的效力(Integrin alpha v beta 3 antagonist Cilengitide enhances efficacy of radiotherapy in endothelial cell and non-smallcell lung cancer models). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65:1536-43.

50. Reynolds LE, Wyder L, Lively JC, Taverna D, Robinson SD, Huang X, Sheppard D, Hynes RO, Hodivala-Dilke KM. 在缺乏β3整联蛋白或β3和β5整联蛋白的小鼠增强的病理性血管生成(Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking beta3 integrin or beta3 and beta5 integrins). Nat Med 2002; 8:27-34.

51. Reynolds AR, Hart IR, Watson AR, Welti JC, Silva RG, Robinson SD, Da Violante G, Gourlaouen M, Salih M, Jones MC, Jones DT, Saunders G, et al. 肿瘤生长和血管生成通过低浓度的模拟RGD的整联蛋白抑制剂的刺激作用(Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors). Nat Med 2009; 15:392-400.

以上给出的文件的公开通过参照以其全部结合到该申请中。

6. 图表说明

图8 (图1 A-D)。MDA-MB-231细胞的整联蛋白在体外(A-C)和骨转移(D)中表达。MDA-MB-231细胞用识别αv链(17E6；A)、αvβ3 (LM609；B)或αvβ5 (P1F6；C)整联蛋白复合物的抗体染色，并通过流式细胞术(开放曲线)评价表达，由于第二层试剂的染色最小(封闭曲线)。原始数据曲线为了演示进行了平滑处理。来自对照组动物的软组织组分的免疫组织学切片(D)对于αvβ3 (红色)、αvβ5 (绿色)和DAPI (蓝色)染色。显示合并图像(αvβ3，αvβ5，DAPI)以及αvβ3和αvβ5的单通道。条(Bar)，100 μm。

图9 (图2A-B)。来自实验性骨转移的溶骨性病变和软组织肿瘤的体积分析(A)以及参数A (与血容量有关)和k_ep(与血管渗透性有关)的平均相对值的定量(B)：在未经治疗的和西仑吉肽治疗的大鼠之间的比较。数值以百分数给出，并且作为相对于癌细胞接种之后30天(此时开始西仑吉肽疗法)时测定的初始值的平均值呈现。Y-轴，以百分比表示的平均相对值(乘以100)；X-轴，癌细胞接种之后的天数(d) (d35, d45, d55)；误差条形图，SEM；*，p<0.05；**，P<0.01。

图10 (图3A-C)。媒介物处理的和西仑吉肽治疗的实验性骨转移的形态特征。通过分析在癌细胞注射后30、35、45和55天时分别经VCT和MRI获得的图像，测定溶骨性病变(A, C)和软组织肿瘤(B)的体积。用西仑吉肽的疗法在30天时成像之后开始。比较媒介物处理的(A, B:上列)以及导致抑制骨质溶解和骨形成的西仑吉肽治疗的动物(A, B: 上列; C)之间的骨丢失和软肿瘤负担的差异。代表性的VCT图像：3D骨表面重建，和MRI：来自T2-加权成像的轴向切片。箭头，后腿的近端胫骨。

图11 (图4A-B)。描绘骨转移振幅A (与血容量有关) (A)和交换速率常数k_ep(与血管渗透性有关) (B)的功能参数的DCE-MRI-获得的彩色映像表：在癌细胞接种后30、35、45和55天时，在未经处理的和西仑吉肽治疗的大鼠之间进行比较。在30天时成像之后开始西仑吉肽治疗。带有MDA-MBE-231骨转移的大鼠在30天时成像，然后跟踪对照组(上列)和西仑吉肽(下列)治疗。通过使用DynaLab软件计算这些彩色映像表，红色表示给定参数的数值高(h)，蓝色表示低(l)值。相同的标度范围用于产生实验和对照组动物的这些图像。

图12 (图5A-D)。未经处理的和西仑吉肽治疗的大鼠的实验性乳腺癌骨转移的组织学分析。苏木精/伊红染色对照组大鼠的溶骨性病变的切片(A; t, 肿瘤细胞; b, 骨; 箭头, 破骨细胞)和治疗大鼠的新骨形成(B; b, 骨; 箭头, 成骨细胞)。来自对照组动物(C)和西仑吉肽治疗大鼠(D)的软组织组分的免疫组织学切片。绿色显示胶原蛋白IV染色，而红色表示平滑肌肌动蛋白的结构染色；蓝色，细胞核。在较大血管的箭头点具有平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白IV的部分共定位，而双箭头表示没有绿色和红色染色的明显共定位的较小血管。以下显示突出显示结构的放大图像(A’, B’, C’, C’’, D’, D’’)。A-D，条100 μm；A’-D’’，条50 μm。

图13 (图6A-B)。组织学分析的定量化。对平滑肌肌动蛋白(SMA)和胶原蛋白IV (Col. IV)染色的分数平均面积值作为所检查的总面积百分数表示(A)，而血管直径作为以μm表示的平均值呈现(B)。误差条形图，SEM；*，p<0.05；**，p<0.01。

实施例20

研究003：4T1常位模型

把4T1小鼠乳腺肿瘤细胞原位接种到雌性BALB/c小鼠的第三个乳腺脂肪垫中。当肿瘤达到约40 mm3的大小时把小鼠随机分组。

每组中的小鼠接受以下的任一种治疗：媒介物对照组(安慰剂)、EMD 121974 (75、150或300 mg/kg如依据实施例18的组合物)或Taxol? (8 mg/kg)。媒介物对照组和EMD 121974通过每天皮下注射给予；Taxol?通过每周3次静脉内注射给予。

对所有小鼠每周3次进行体重和肿瘤体积测量。在终止时自所有小鼠切除肺和肝。对于肺部转移评价，计数肺部的表面转移，和对于肝转移评价，评价H&E-染色的肝脏切片的微小转移的存在和数目。

结果：用EMD 121974每天治疗抑制自发性肝转移的形成比得上紫杉醇(对于所有剂量显著)和自发性肺转移的形成比得上紫杉醇(对于300 mg/kg/天显著)。结果显示在图14和15中。

实施例21

研究006：4T1存活模型

把4T1小鼠乳腺肿瘤细胞原位接种到雌性BALB/c小鼠的第四个乳腺脂肪垫中。接种后7天(0天)开始治疗，此时小鼠基于肿瘤大小随机分组。

动物接受以下的任一种治疗：媒介物对照组(安慰剂)、EMD 121974 (75、150或300 mg/kg如依据实施例18的组合物)或Taxol? (8 mg/kg)。媒介物对照组和EMD 121974通过皮下注射每天给予。Taxol?通过静脉内注射每周3次给予。为了评价荷瘤动物的生存，在接种后11天(治疗开始后4天)实施乳房切除术。每天监测动物的临床症状，并且如果任何动物的体重减轻超过初始重量的15%则剔除，剔除动物并观察疾病进展(例如严重呼吸困难)。每周3次进行体重测量。

结果：用300 mg/kg EMD 121974每天治疗导致与紫杉醇可比较的生存。结果显示在图16中。

实施例22

研究007：MDA-MB-468-原发性肿瘤增长

把MDA-MB468人乳腺肿瘤细胞原位接种到雌性BALB/c nu/nu小鼠的第三个乳腺脂肪垫中。当肿瘤达到约40 mm3的大小时把小鼠随机分组。

每组中的小鼠通过每天皮下注射接受或者媒介物对照组(安慰剂)或者EMD 121974 (75、150或300 mg/kg如依据实施例18的组合物)的治疗。对所有小鼠每周3次进行体重和肿瘤体积测量。

结果：用EMD 121974作为依据本发明的组合物每天治疗抑制MDA-MB-468肿瘤的生长，对于所有3个给药组(75、150或300 mg/kg)的肿瘤体积在60天时低于200 mm³，媒介物对照组的肿瘤体积在60天时高于350 mm³。结果以下详细显示。

实施例23

西仑吉肽与辐射联合在裸大鼠U251 MG异种移植原位脑模型中的协同效应

胱天蛋白酶3染色(显示在图17中)

A. 对照组40x，B. 单独西仑吉肽40x，C. 单独RT 40x，D. 西仑吉肽±RT 40x

红色染色显示在用U251 MG移植和如表明的那样测试的这些大鼠脑组织切片中胱天蛋白酶3的程度，胱天蛋白酶3为一种负责细胞凋亡的蛋白。

表1：组织学肿瘤体积(使用Alu ISH)。在症状(对照组、RT和西仑吉肽组)或在4个月(西仑吉肽+ RT)时，使用Alu ISH-染色切片的连续切片，计算肿瘤体积。对来自连续切片的阈值图像进行像素计算，并对串行区域求和产生肿瘤体积。

治疗组移植后天数(范围)肿瘤体积(mm³)中值动物数对照组38 (36-43)40.4 (30-120)6单独西仑吉肽40 (40-41)175 (158-208)3单独RT80 (70-83)210 (176-245)3西仑吉肽+RT131 (≥131)0.10 (0.06-0.14)4

图18：用U251植入并处理的大鼠脑的代表性MRI切片。来自A. 对照组，d49 T1+ Gd；B. 单独西仑吉肽, d17；C. 单独RT d18；D. 西仑吉肽+ RT d68(T2)。对照组在处死时(A)显示明显的质量效应和不规则的对比度增强。注意单独西仑吉肽的动物(B)在17d时成像，在生存终点没有，但是可见对比度增强的肿瘤。单独RT的动物也早期成像(C)，但是西仑吉肽+ RT动物(D)在68天时成像，并且甚至经T2-MRI可见没有肿瘤，尽管可见注入区域。

图19：Kaplan Meir生存图。U251对照组(n=10)，单独西仑吉肽(n=4)，单独RT (n=8)，西仑吉肽+ RT (n=9)

纵轴显示幸存概率，横轴显示以天表示的时间。

表2 中位生存期估计和对数级p-值。对于联合西仑吉肽(EMD)和RT观察到超过任何其它药征的显著的生存益处。

比较以天数表示的中值生存期P值对照组与RT相比较41对比113<0.001*对照组与EMD相比较41对比410.884对照组与EMD+RT相比较41对比>154<0.001*RT与EMD相比较113对比410.142RT与EMD+RT相比较>154对比113 0.004*EMD与EMD+RT相比较41对比>154 <0.001*

RT为放射疗法，单剂量。EMD为西仑吉肽，单剂量。

实施例23

在人头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌模型中用西仑吉肽抑制αvβ3和αvβ5整联蛋白改善肿瘤对放射的反应

目的：整联蛋白涉及实体肿瘤对疗法包括放射疗法的抗性，提示其抑制作用将增强肿瘤疗法的效力。因为西仑吉肽(其为一种环状的Arg-Gly-Asp (RGD)-衍生的肽)抑制αvβ3和αvβ5整联蛋白，我们研究西仑吉肽在增强体外癌细胞辐射敏感性和癌症异种移植的体内辐射反应方面的效力。

方法：3种非小细胞肺癌系(NSCLCs) (H460, A549和H1299)和3种头颈部鳞状细胞癌系(HNSCCs) (FaDu, SCC-15和SCC-25)细胞系用于体外试验。在这些当中，当作为异种移植在裸小鼠生长时，H460和FaDu用于体内测试。西仑吉肽(1-50 μg/ml, 24小时)对体外细胞活力的作用，通过MTS试验测定，和对细胞辐射敏感性的作用，在西仑吉肽存在或不存在下(在辐射之前1小时给予和在辐射之后继续给予23小时)使细胞暴露于分级的单剂量γ-辐射后，通过克隆细胞存活试验测定。通过肿瘤生长延迟评价西仑吉肽对异种移植的辐射反应的体内作用。当肿瘤异种移植达到直径7 mm时，开始西仑吉肽治疗(30或60 mg/d/5或10天)，随后为单剂量的15 Gy局部辐射(使用¹³⁷Cs γ-射线源)，此时肿瘤达到8 mm。

结果：西仑吉肽(5μg/ml, 24小时)减少所测试的8个细胞系中7个的体外生存能力，其在71.4±2.2% (SCC-15)-27.8±4.2% (H1299)之间的范围内。通常地，NSCLCs比HNSCCs对西仑吉肽更加敏感。当与辐射联合时，根据增强因子1.35 (对于H460)、1.56 (对于A549)和1.3 (对于H1299)，西仑吉肽显著增强全部3种NSCLC的辐射敏感性。相比之下，西仑吉肽对HNSCC系的辐射敏感性仅发挥累加作用。然而，体内肿瘤生长延迟研究显示，西仑吉肽作为单一药物没有抗肿瘤活性，但是与辐射联合其显著增强H460 (NSCLC)和FaDu (HNSCC)肿瘤异种移植物两者的反应。增强因子为1.7 (对于H460)和2.0 (对于FaDu)。

结论：结果显示，西仑吉肽减少肺和头颈部癌细胞的体外细胞活力。当与辐射联合时，该药物增强肺癌细胞的辐射敏感性。西仑吉肽在增强肺(H460)和头颈部(FaDu)肿瘤异种移植物的辐射反应方面有效。这些结果提示，当与辐射联合时，西仑吉肽具有改善患有NSCLC和HNSCC的患者的治疗结果的潜在性。

实施例24

在Her2+乳腺癌模型BT474中西仑吉肽与曲妥单抗联合增强效力

将BT474人乳腺癌细胞皮下注射到Balbc nu/nu小鼠。当肿瘤达到约125 mm3的平均肿瘤体积时，把小鼠随机分成不同的治疗组。小鼠通过每天皮下注射接受媒介物或300 mg/kg西仑吉肽s.c.制剂，或通过iv注射每周2次接受2 mg/kg曲妥单抗。每周2次实施体重和肿瘤体积测量。

治疗方案的图形显示在附图20中给出。

BT474，sc

用需要的雌激素连续补充。

结果的列表显示

 进行性疾病稳定的疾病部分反应完全退化曲妥单抗1351曲妥单抗+西仑吉肽s.c.1216

分析包括由于雌激素毒性在试验内死亡的动物

结果：使用300 mg/kg西仑吉肽的单一疗法治疗不抑制Her2+BT474肿瘤的肿瘤生长。然而，在用曲妥单抗的治疗停止后用西仑吉肽连续治疗导致抗肿瘤反应增强。在曲妥单抗组肿瘤开始重新生长或稳定。仅在一只动物中肿瘤完全退化。相比之下，在联合组，有60%的动物肿瘤完全退化。

因此，曲妥单抗(治疗6周)与西仑吉肽连续治疗的联合导致抗肿瘤反应增强，造成与曲妥单抗治疗的动物中10%相比较，在治疗的动物中有60%完全退化(参见图20)。