一种用于治疗全血细胞减少症的复方制剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种毒副作用小、治疗效果显著的用于治疗全血细胞减少症的复方制剂。该复方制剂主要由以下重量比的原料药制成：牛骨髓15-18％，紫河车8-10％，大怀熟地8-10％，山药8-10％，枸杞8-10％，山茱萸8-10％，川牛膝15-18％，鹿角胶8-10％，菟丝子8-10％，龟板胶8-10％。该复方制剂取古方“左归丸”之滋阴补肾、填精益髓之功效，补阴方中合用补阳药，在达到阴中求阳，阳中求阴，诸方合用有滋阴补肾，填精益髓，益气养血的功效。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，是一种用于治疗全血细胞减少症肾阴虚型的复方制剂，主要适 应于由造血系统疾病中再生障碍性贫血，急性白血病，骨髓增生异常综合征，巨幼细胞性 贫血，免疫性溶血性贫血，阵发性血红蛋白尿，脾功能亢进，原发性骨髓纤维化等导致的 全血细胞减少症。

背景技术

全血细胞减少症(PCP)是血液系统中常用见疾病之一，主要是指外周血红细胞(RBC) 或血红蛋白(Hb)，白细胞(WBC)，血小板(PLT)计数持续低于正常范围。临床上主要表现为 贫血、出血、感染。可多种病因引起，引起全血细胞减少的主要由造血系统疾病引起，少 部分可由非造血系统疾病引起。在造血系统疾病中再生障碍性贫血，急性白血病，骨髓增 生异常综合征，巨幼细胞性贫血，免疫性溶血性贫血，阵发性血红蛋白尿，脾功能亢进， 原发性骨髓纤维化等是致全血细胞减少的常见疾病，占全血细胞减少症的70-80％[2]。

目前西医临床上常用一般升白药如维生素B4等，疗效不肯定；生物因子制剂如重组 人粒集落刺激因子等，价格昂贵，呈剂量依赖性；免疫抑制剂如糖皮质激素等，仅适用于 自身免疫性粒细胞减少和免疫机制所致的粒细胞缺乏症患者，副作用严重，碳酸锂能够刺 激骨髓生成粒细胞，但其治疗量与产生毒副作用剂量较接近，临床少用。

目前全血细胞减少症的研究多为对症支持治疗，较少能从中医角度去辨证施治。血细 胞减少属中医“虚劳”“血虚”等范畴。中医理论认为，本病源于后天不足,精血生化无 源,部分因邪毒伤及骨髓,致瘀血内阻不去，则新血不生,病变在骨髓。

发明内容

为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种毒副作用小、治疗效 果显著的用于治疗全血细胞减少症的复方制剂(中药内服制剂)。

该复方制剂由以下重量比的原料药制成：牛骨髓15-18％，紫河车8-10％，大怀熟地 8-10％，山药8-10％，枸杞8-10％，山茱萸8-10％，川牛膝15-18％，鹿角胶8-10％，菟丝 子8-10％，龟板胶8-10％。

各成分最佳重量百分比为牛骨髓：紫河车：大怀熟地：山药：枸杞：山茱萸：川牛 膝：鹿角胶：菟丝子：龟板胶＝16.7％：8.33％：8.33％：8.33％：8.33％：8.33％：16.7％： 8.33％：8.33％：8.33％。

《黄帝内经》记载“精气内夺则积虚成损，积损成劳”，说明全血细胞减少症的发生 与脾脏有密切的关系。肾为先天之本,主骨生髓,藏精,精血同源,人之血液与肾关系最 为密切,因此补肾为血液病的根本治法。补阳药往往能刺激造血,而甘寒清补之品则有利 于控制出血发热,并改善造血功能。

本复方制剂中，牛骨髓为君药具有补肾、益髓之功，紫河车为血肉之品，其味甘、咸、 温，入肺、心、肾经，有补肾益精，益气养血之功。取古方“左归丸”之滋阴补肾、填精 益髓之功效，方中补阴方中合用补阳药,在达到阴中求阳,阳中求阴,诸方合用有补肾滋 阴、益髓生血的功效。

除传统的煎汤送服方式外，本发明还可以制为胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液等形 式的中药内服制剂。

以胶囊剂为例，可参照以下工艺制备本发明：

处方中所有药物净选后粉碎成细粉，用80－90％(V/V)乙醇加热回流，然后滤过，合 并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.40(50℃)的稠膏；取稠膏与药物细粉混匀，100 ℃干燥，粉碎成细粉，过100目筛，装入胶囊，即得。

其中，上述加热回流的操作最好进行三次，第一次加4倍量乙醇，回流4小时，第二、 三次加3倍量乙醇，回流3小时。

本发明具有以下优点：

经过研究分析，将PCP患者按中医辨证分型，分为气血两虚、肾阳虚、肾阴虚及肾阴 阳两虚型4型，本发明主要针对肾阴虚型。在中医经典方剂左归丸的基础上，加以紫河车 及牛骨髓，重新对各组分的配比进行了优化。在西医定病、中医辨证的基础上，取中西医 之所长，针对不同人群及体质给予个体化、整体化的治疗，真正意义上实现了中西医结合 诊治的观念。

牛骨髓为君药具有补肾、益髓之功，紫河车为血肉之品，其味甘、咸、温，入肺、 心、肾经，有补肾益精，益气养血之功。取古方“左归丸”之滋阴补肾、填精益髓之功 效，补阴方中合用补阳药，在达到阴中求阳，阳中求阴，诸方合用有滋阴补肾，填精益髓， 益气养血的功效。

具体实施方式

以下通过列举临床疗效观察实验，具体验证说明本发明的功效。

1.实验内容

2013年5月-2014年3月在陕西中医学院第二附属医院血液病科门诊及住院符合纳入 标准的病例50例，采用随机区组设计，随机分成治疗组25例和观察组25例，进行临床 观察。全面系统的评价本中药复方制剂治疗化疗后肾阴虚型白细胞减少症的临床疗效。

1.1诊断标准

西医诊断标准：《血液病诊断及疗效标准》白细胞计数连续两次均少于4.0×10⁹/L。

中医诊断标准：参照《中医病症诊断疗效标准》辨证为肾阴虚证，临床表现为腰膝酸 软、两腿无力，眩晕耳鸣，脱发齿松，盗汗，失眠，梦呓磨牙，口干，尿黄，大便干燥， 男子阳强易举或阳痿、早泄、遗精，妇女经少经闭，或见崩漏，形体消瘦，潮热盗汗，五 心烦热，咽干颧红，溲黄便干，舌红少津，脉细数。

1.2纳入标准

①符合化疗后肾阴虚型白细胞减少症的诊断。

②年龄在20～60岁之间的患者。

③已知情同意者。

1.3排除标准

①不符合本研究的诊断标准和纳入标准。

②药物过敏者。

③依从性差，不能按规定服药者。

④感染性疾病，如：伤寒、结核病等。

⑤妊娠妇女及精神病患者。

⑥病程中发生病情加重或合并其他病症。

疗效评定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中有关标准拟定。

显效：治疗后白细胞总数>4.0×10⁹/L,并在疗程中能维持疗效，直至停药后1周，临 床症状明显改善或消失，积分改善≥70％；

有效：治疗白细胞总数<4.0×10⁹/L,但比治疗前上升(0.5～1.0)×10⁹/L，并在疗程 中能维持疗效直至停药后1周，临床症状有好转，积分改善≥30％；

无效：治疗后白细胞总数增高<0.5×10⁹/L临床症状无改善，积分改善<30％。

2.分组符合纳入标准的50例患者随机分为实验组和对照组

实验组：本复方制剂+维生素B4片20mg3次/日+鲨肝醇片50mg3次/日，均饭后服。

本复方制剂以下五种配方，在治疗组25例中随机分配。

处方一：牛骨髓14g、紫河车7g、大怀熟地7g，山药7g(炒)、枸杞7g、山茱萸7g、 川牛膝14g(酒洗蒸熟)、鹿角胶7g(敲碎、炒珠)、菟丝子7g(制)、龟板胶7g(切碎， 炒珠)。

处方二：牛骨髓15g、紫河车8g、大怀熟地8g，山药8g(炒)、枸杞8g、山茱萸8g、 川牛膝17g(酒洗蒸熟)、鹿角胶8g(敲碎、炒珠)、菟丝子8g(制)、龟板胶8g(切碎， 炒珠)。

处方三：牛骨髓15g、紫河车8g、大怀熟地7g，山药7g(炒)、枸杞8g、山茱萸7g、 川牛膝14g(酒洗蒸熟)、鹿角胶7g(敲碎、炒珠)、菟丝子7g(制)、龟板胶7g(切碎， 炒珠)。

处方四：牛骨髓14g、紫河车7g、大怀熟地7g，山药8g(炒)、枸杞8g、山茱萸7g、 川牛膝14g(酒洗蒸熟)、鹿角胶8g(敲碎、炒珠)、菟丝子7g(制)、龟板胶7g(切碎， 炒珠)。

处方五：牛骨髓14g、紫河车8g、大怀熟地7g，山药7g(炒)、枸杞8g、山茱萸7g、 川牛膝14g(酒洗蒸熟)、鹿角胶8g(敲碎、炒珠)、菟丝子7g(制)、龟板胶7g(切碎， 炒珠)。

用法：水煎400mL空腹，每天早晚各一次，红参3g、大枣2枚煎汤送服。

另外，在服用本复方制剂的基础上,并联合雄激素及免疫抑制剂，可明显缩短病程,较 快提高血红蛋白,明显改善全血细胞减少的症状,提高疗效。

对照组：维生素B₄片20mg，3次/日+鲨肝醇片50mg，3次/日，均饭后服。

注：粒细胞缺乏者给予重组人粒集落刺激因子150ug皮下注射2次/日，直至达到治疗需 要。

3.疗效观察：

①治疗前、治疗6个月后白细胞数、血小板及血红蛋白计数的变化。血常规检测：应 用VIVID7型血常规分析仪检测，固定一人操作。

②治疗前后主要症状积分改变情况：采用主症积分(轻度计1分，中度2分，重度计 3分，症状消失计0分)法评估。

4.两组临床疗效见表1，表2，表3。可以看出，该复方制剂具有良好的功效。另通过 查询五种配方的分配记录，我们发现第一种配方的功效最佳。

表1两组治疗前后血常规的变化(x±s)

注：两组治疗前后比较：▲P<0.05；

表2两组治疗前后中医症状评分比较

与同组治疗前比较：^*P＜0.05^**P＜0.01；与对照组比较：▲P＜0.05，

表3两组临床疗效比较

  例数 基本痊愈 缓解 明显进步 无效 总有效 治疗组 25 3(12％) 10(40％) 7(28％) 5(20％) 20^△(80％) 对照组 25 2(8％) 8(32％) 5(20％) 10(40％) 15(60％)

注：两组临床疗效比较：△P<0.05；两组疗效差异有统计学意义，治疗组优于对照组。