含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用

摘要

本发明提供了含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用。其中，含有广金钱草总黄酮口服固体制剂包含：广金钱草总黄酮，其是广金钱草的醇提取物；以及药用辅料。本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂，具备有效物质基础明确、质量标准可控、药物溶出度好、生物利用度高、质量稳定性好、药理药效显著、用药量少、服用安全方便、完全适合工业化大生产的特点。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体的，涉及含有广金钱草总黄酮口服固体分散体及其 应用。更具体地，本发明涉及含有广金钱草总黄酮作为活性成分的固体分散体，制备广金钱 草总黄酮固体分散体制剂及其制备方法，以及固体分散体和广金钱草总黄酮固体分散体制剂 在制备治疗尿路结石药物中的用途。

背景技术

广金钱草为豆科植物，广金钱草Desmodium styracifolium(Osb.)Merr.的干燥地上部分， 为《中国药典》2010年版一部收载的传统中药，具有利湿退黄，利尿通淋的功效。同时收 载的成方制剂石淋通片，其主要成分即为广金钱草，用于膀胱湿热，石淋涩痛，尿路结石， 泌尿系感染属肝胆膀胱湿热者。但是，对石淋通片的原料的制备，是经传统的水提醇沉法提 取工艺制备得到的广金钱草粗提取物，该药物尚存在着药效物质基础不明确、临床服用剂量 过大(每日6次，每次3片，糖衣片或薄膜衣片，每片含干浸膏0.12g)、质量控制标准不完 善。临床上西医治疗尿路结石常用枸橼酸钾、噻嗪类利尿剂、镁剂、乙酰半胱酸等促排 剂，其疗效不甚理想，且毒副反应明显。中成药如泌石通、排石冲剂、石淋通片，都是 常用的疗效确切的药物。但是以上这些传统的中成药，同石淋通片一样，仍存在制药工 艺原始、质量控制难、定量检测方法不准确、服用量大等问题，与国际接轨有较大距离， 且不符合现代临床用药要求，而且广金钱草总黄酮属不溶于水的药物。

因此，开发研究符合安全有效、质量可控、溶出度高的广金钱草总黄酮相关中药新 药势在必行。目前对广金钱草总黄酮相关制剂的研究，仍有待加强。提供一种优于现有药 物的治疗效果、对临床提供质量稳定可控、体内吸收更好、安全有效、且经济的广金钱草总 黄酮口服固体制剂，是很有必要的。

发明内容

本发明是基于以下发现而完成的：广金钱草化学成分有黄酮类、生物碱类、酚类、鞣质 类、多糖等，其中黄酮类成分为其主要药效成分。药理试验研究表明，广金钱草的有效部位 (有效物质)广金钱草总黄酮具有明显的溶石、排石、减少新结石形成等药理作用。另外， 本发明的发明人发现广金钱草总黄酮在水、甲醇、乙醇、0.1摩尔／升HCl溶液、乙酸乙酯、 氯仿以及丙酮中几乎不溶，但可在25％乙醇中溶解，在0.1摩尔／升NaOH溶液、二甲基亚砜、 50％乙醇中易溶。由于广金钱草总黄酮原料药的理化性质，其在水中几乎不溶，但是广金钱 草总黄酮的浸膏或者粉末遇水后容易发粘(粘性增大、并容易结块)。因此，如果将广金钱 草总黄酮制备成普通的药物制剂，则其在水中的溶出度会很低。因而，采用常规的制备工艺， 制粒效果很差，几乎不能成粒，容易造成制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂溶出缓慢、 产品质量不稳定、生物利用度低、临床疗效低下等诸多缺点。又因为药物的吸收是以溶出为 前提，其体内生物利用度和体外的溶出度特性有一定的相关性，因此，药物的溶出度直接影 响着药物的吸收，制剂中药物的溶出是药物能否发挥其疗效的控制步骤。进而，提高口服制 剂在人体的吸收率，最为关键的就是能提高药物的溶出和释放，由此，将增加口服活性成分 3小时后的最大血药浓度。

本发明的发明人经过大量的研究和实验，获得了期望的有益效果。发明人在研究过程中 惊喜的发现，对广金钱草总黄酮采用固态分散体技术，将广金钱草总黄酮分散于一定比例的 亲水性固体分散体载体材料组合物中，提高了药物的润湿性，保证其高度分散性，从而有利 于药物的溶出与吸收。由于载体材料通过加入表面活性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解 度，且更有效地降低了药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物的溶解度。

由此，本发明根据现有药学上可接受的药用辅料和生产条件，在保证具有较低的生产 成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，提供了含有广金钱草总 黄酮作为活性成分的固体分散体，制备广金钱草总黄酮片及其制备方法，以及固体分散体和 广金钱草总黄酮片在制备治疗尿路结石药物中的用途。本发明所得的口服固体分散体制剂， 具有良好的生物利用度和药品稳定性。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种广金钱草总黄酮。根据本发明的实施例，所 述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物。

根据本发明的实施例，本发明提出了一种固体分散体，其含有广金钱草总黄酮作为活性 成分，其中，所述广金钱草总黄酮是以广金钱草醇提取物的形式提供的。根据本发明的实施 例，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的：利用乙醇对广金钱草药材进行加热回流， 以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50～95％，所述乙醇的重量是所述广金 钱草药材的8～14倍；将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及将经过浓 缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物。根据 本发明的实施例，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8～14倍药材重量的 50％～95％乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次1～3小时，并合并醇提取液而获得的。

发明人发现该广金钱草总黄酮的提取物产品中，广金钱草总黄酮含量(以干燥品计，％) 为50％～80％，其中夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为3.0％～12.0％。

具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮的方法可以包括以下 步骤：

a.称取广金钱草药材，加入8～14倍药材量的50％～95％乙醇，50-60℃加热回流，提 取1～3次，每次1～3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；

b.将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2～8倍药材量，静置过滤后，得到滤液；

c.滤液以每小时1～3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先 用8～12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6～10倍柱床体积的40％～95％的乙醇，以每小时2～ 4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；

d.将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.30的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎， 得到广金钱草总黄酮的提取物产品，提取物中的广金钱草总黄酮含量可达50％～80％，其中 夏佛塔苷含量为3.0％～12.0％。收集干燥的提取物，密封，称重，置干燥处保存。

除非明确指出，本发明中所述的乙醇浓度是指100mL体积乙醇水溶液中含乙醇体积分 数(V／V)。

具体地，根据本发明的一些实施例，本发明对广金钱草总黄酮的制备工艺及技术参数进 行了细致周密的考察和研究，优选出了最佳条件，并进行了中试工艺验证，成功过渡到了工 业化生产。

具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮的方法可以包括以下 步骤：

a.称取广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取2小时， 第二次加入10倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇 提取液，然后合并醇提液；

b.将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；

c.滤液以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10 倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60％乙醇，以每小时2倍柱床体积的流速进 行洗脱，得到洗脱液；

d.将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75℃减压干燥，粉 碎，得到广金钱草总黄酮。

根据本发明的实施例，本发明提高了广金钱草药物中有效成分及有效物质的含量，该广 金钱草总黄酮的提取物产品中，广金钱草总黄酮含量(以干燥品计)为50％～80％，其中夏佛 塔苷含量(以干燥品计，％)为3.0％～12.0％。

本发明所述的固体分散技术是指固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散 在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些 难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态 分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。

根据本发明的实施例，所述固体分散体是以胶囊、颗粒剂、片剂的口服固体制剂形式提 供的，任选地，所述片剂为糖衣片、薄膜衣片、分散片、缓释片或控释片。这些广金钱草总 黄酮口服固体制剂的溶出度均得到显著提高。优选本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂形 式为广金钱草总黄酮固体分散体的胶囊剂、以及广金钱草总黄酮固体分散体的片剂。

根据本发明的实施例，该广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂(在本文中，“广 金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂”与“广金钱草总黄酮口服固体制剂”、以及“广 金钱草总黄酮固体分散体制剂”是可以互换使用的)包含：广金钱草总黄酮，以及药用辅料。 所述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，按本发明的制备广金钱草总黄酮的方法制备得 到，所述药用辅料包括固体分散体载体和表面活性剂的至少一种。

根据本发明的实施例，该广金钱草总黄酮固体分散体的胶囊剂(在本文中，“广金钱草 总黄酮固体分散体的胶囊剂”与“广金钱草总黄酮胶囊”是可以互换使用的)包含：广金钱 草总黄酮，以及药用辅料。所述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，按本发明的制备广 金钱草总黄酮的方法制备得到，所述药用辅料包括固体分散体载体和表面活性剂的至少一 种。

根据本发明的实施例，该广金钱草总黄酮固体分散体的片剂(在本文中，“广金钱草总黄酮 固体分散体的片剂”与“广金钱草总黄酮片”是可以互换使用的)包含：广金钱草总黄酮， 以及药用辅料。所述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，按本发明的制备广金钱草总黄 酮的方法制备得到，所述药用辅料包括固体分散体载体和表面活性剂的至少一种。根据本发 明的实施例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含： 广金钱草总黄酮33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂6.6-133重量 份、填充剂1-50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1-10重量份。根据本发明的一些实施 例，在本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂中，所述固体分散体载体为水溶 性固体分散体载体材料，其为选自聚维酮K₃₀、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、枸橼酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、改性淀粉、微晶纤维素、泊洛 沙姆188、D-甘露醇的至少一种，优选固体分散体载体为聚维酮K₃₀、聚乙二醇6000、D-甘 露醇、泊洛沙姆188的至少一种，最优选固体分散体载体为聚维酮K₃₀、泊洛沙姆188的至 少一种。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂 中，所述表面活性剂为选自椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温40、吐 温60、吐温80、卖泽40、苄泽30、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠的至少一种，优选表 面活性剂为吐温80、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠的至少一种，最优选表面活性剂为 十二烷基硫酸钠。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服 固体制剂中，所述填充剂为选自玉米淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、 甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙的至少一种，优选填充剂为微晶纤维素、乳糖、 预胶化淀粉的至少一种，最优选填充剂为乳糖。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金 钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂中，所述崩解剂为选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基 纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙的至少一 种，优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠的至少一种，最优选崩 解剂为交联羧甲基纤维素钠。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮口服固 体制剂中，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫 酸钠、苯甲酸钠、和硬脂酰富马酸钠的至少一种，优选润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂 酰富马酸钠的至少一种，最优选润滑剂为硬脂酰富马酸钠。根据本发明的一个具体示例，按 照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄 酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重量份、十二烷基硫酸钠6.6重 量份、乳糖50重量份、交联聚维酮20重量份、微粉硅胶1重量份。根据本发明的一个具体 示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金 钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重量份、十二烷基硫酸 钠19.8重量份、乳糖30重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠3重量 份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口 服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66 重量份、十二烷基硫酸钠33重量份、微晶纤维素10重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量 份、硬脂酸镁2重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总 黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重 量份、泊洛沙姆188  66重量份、吐温80  19.8重量份、乳糖40重量份、羧甲基淀粉钠5 重量份、硬脂酰富马酸钠4重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的 广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮 K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重量份、聚乙二醇单甲醚19.8重量份、微晶纤维素20 重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份。根据本发明的一个具体示例， 按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总 黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100重量份、十二烷基硫酸钠10 重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据 本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制 剂可以包含：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100重 量份、十二烷基硫酸钠30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂 酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄 酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量 份、泊洛沙姆188  100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基 纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份 数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮50重 量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100重量份、吐温80  30重量份、乳糖50 重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具 体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广 金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100重量份、聚乙二醇 单甲醚30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重 量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的 口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20 重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的 广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮 K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、交联聚维酮50 重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具 体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广 金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100重量份、聚乙二醇 单甲醚30重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、微粉硅胶5重 量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的 口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆 188  133重量份、十二烷基硫酸钠13.3重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠10 重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的 广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维 酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133重量份、十二烷基硫酸钠39.9重量份、乳糖10重 量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠6重量份。根据本发明的一个具体 示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金 钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133重量份、十二烷基硫 酸钠66.5重量份、乳糖1重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁10重量份。根据本发 明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可 以包含：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133重量份、 吐温80  39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酰富马酸钠1 重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体 的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙 姆188  133重量份、聚乙二醇单甲醚39.9重量份、预胶化淀粉15重量份、交联羧甲基纤 维素钠30重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数， 本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮100重量 份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200重量份、十二烷基硫酸钠20重量份、预 胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发 明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可 以包含：广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200重量份、 十二烷基硫酸钠60重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮40重量份、硬脂酰富马酸钠8重 量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的 口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆 188  200重量份、十二烷基硫酸钠100重量份、微晶纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠20 重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明 的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮100重量份、聚维 酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200重量份、吐温80  60重量份、乳糖10重量份、交 联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按 照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄 酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200重量份、聚乙二醇单甲醚60 重量份、乳糖15重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据 本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制 剂可以包含：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266重 量份、十二烷基硫酸钠26.6重量份、乳糖20重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬 脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总 黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532 重量份、泊洛沙姆188  266重量份、十二烷基硫酸钠79.8重量份、乳糖20重量份、交联 聚维酮25重量份、硬脂酰富马酸钠9重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数， 本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含：广金钱草总黄酮133重量 份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266重量份、十二烷基硫酸钠133重量份、微 晶纤维素1重量份、羧甲基淀粉钠1重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份。根据本发明的一 个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含： 广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266重量份、吐温80 79.8重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸镁8重量份。根据本 发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂 可以包含：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266重量 份、聚乙二醇单甲醚79.8重量份、预胶化淀粉5重量份、交联聚维酮5重量份、硬脂酸镁5 重量份。

根据本发明的又一方面，本发明提供了一种制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法。 根据本发明的实施例，该方法包括：(1)提供广金钱草总黄酮，其中，所述广金钱草总黄酮 是以广金钱草醇提取物的形式提供的；以及(2)将所述广金钱草醇提取物制成胶囊或片剂。

根据本发明的实施例，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的：利用乙醇对广金 钱草药材进行加热回流，以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50～95％，所 述乙醇的重量是所述广金钱草药材的8～14倍；将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便 除去乙醇；以及将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述 广金钱草醇提取物。

根据本发明的实施例，，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8～14倍药 材重量的50％～95％乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次1～3小时，并合并醇提取液而 获得的。

根据本发明的实施例，步骤(2)进一步包括：(2-1)将所述广金钱草醇提取物与固体 分散体载体以及表面活性剂混合，采用固体分散体技术，制备广金钱草总黄酮固体分散体； (2-2)将所述广金钱草总黄酮的固体分散体与填充剂、崩解剂混合，经过制软材、制粒、 整粒后，加入润滑剂，混合后，再在胶囊机上进行灌装，以便获得所述广金钱草总黄酮胶囊； 或者是在压片机上进行压片，以便获得所述广金钱草总黄酮片。

根据本发明的实施例，所述固体分散体载体为聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的至少一种。

根据本发明的实施例，所述表面活性剂为吐温80、聚乙二醇单甲醚以及十二烷基硫酸 钠的至少一种。

根据本发明的实施例，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖以及预胶化淀粉的至少一种。

根据本发明的实施例，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮以及羧甲基淀粉 钠的至少一种。

根据本发明的实施例，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶以及硬脂酰富马酸钠的至少一 种。

本发明的发明人通过普通湿法制粒的实验，将乳糖、微晶纤维素与广金钱草总黄酮混合 均匀，再加入聚维酮K₃₀水溶液，搅匀，经制软材、制粒、烘干、整粒、压片，得广金钱草 总黄酮片，其重量差异符合中国药典2010年版一部附录I D片剂的要求。但是，广金钱草 总黄酮难溶于水，在实际操作中，广金钱草总黄酮遇水后发粘(即粘性增大)，在小试的手 动制粒过程中发现，制粒效果很差，几乎不能成粒。改用机器制粒后，制粒效果虽然有所改 善，但通过检测，溶出度为73％-78％之间，且批与批之间的溶出度差异较大，导致产品在 长期放样过程中会有质量不合格隐患。

由于通过大量实验和研究表明，导致通过使用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的 药物制剂，故改变思路，采用固体分散技术，对难溶性的广金钱草总黄酮药物及其制剂进行 进一步的处方设计和筛选。

本发明的发明人经过大量的实验和研究，获得了期望的有益效果。本发明人通过研究和 实验发现，对广金钱草总黄酮采用固态分散体技术，将广金钱草总黄酮分散于一定比例的亲 水性固体分散体载体材料组合物中，并加入一定量的表面活性剂，将可以促进药物溶出与吸 收。

并且，发明人惊喜的发现，当固体分散体的亲水性载体材料为聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188 的组合物(聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的重量比例为2：1)，并加入表面活性剂(固体分散体 亲水性载体组合物与表面活性剂的重量比例为10：1)时，能在很大程度上促进广金钱草总 黄酮的溶出与吸收。

通过实验和研究，本发明确定了广金钱草总黄酮固体分散体最优的处方组成为：当固体 分散体中广金钱草总黄酮：聚维酮K₃₀：泊洛沙姆188：十二烷基硫酸钠的各重量比例为1：4：2： 0.6，此时广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)溶出度高、并具有良好的质量稳定 性。

与用普通的制剂工艺制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)相比较而 言，本发明用固体分散体工艺制备方法所得的广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)， 显著提高了广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)的溶出度，其溶出度可稳定在 88-92％之间，且批与批之间的溶出度差异小。

根据本发明的实施例，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)的制备方 法包括：提供广金钱草总黄酮，该广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，以及药用辅料， 将所述广金钱草总黄酮与药用辅料，利用固体分散体技术制成胶囊或片剂。

根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂中各原料 的比例为：广金钱草总黄酮33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂 6.6-133重量份、填充剂1-50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1-10重量份。

根据本发明的一些实施例，制备广金钱草总黄酮进一步包括下列步骤：将广金钱草进行 加醇提取，以便获得广金钱草提取液，以及将所述广金钱草提取液进行纯化，以便获得所述 广金钱草提取物。根据本发明的一些实施例，将广金钱草进行加醇提取进一步包括：将所述 广金钱草药材用8～14倍药材重量的50％～95％乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次1～3 小时，并合并醇提取液，以便获得所述广金钱草提取液。根据本发明的具体示例，将所述广 金钱草提取液进行纯化进一步包括：将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇； 将所述广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得经过纯化的广金钱草总黄酮。

根据本发明的一些实施例，制备广金钱草总黄酮胶囊的方法进一步包括下列步骤：

(1)广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分 散体载体、以及表面活性剂，加入50％乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去溶剂，真空干燥，干 燥完毕后，粉碎过40-200目筛，备用。

(2)广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取广金钱草总黄酮固体分散体、填充剂、崩解剂， 混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，整粒，加入润滑剂，混合均匀。

(3)胶囊灌装：在胶囊机上进行广金钱草总黄酮颗粒的灌装，以便获得所述广金钱草 总黄酮胶囊。

根据本发明的一些实施例，制备广金钱草总黄酮片的方法进一步包括下列步骤：

(1)广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分 散体载体、以及表面活性剂，加入50％乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去溶剂，真空干燥，干 燥完毕后，粉碎过40-200目筛，备用。

(2)广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取广金钱草总黄酮固体分散体、填充剂、崩解剂， 混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，整粒，加入润滑剂，混合均匀。

(3)压片：在压片机上压制广金钱草总黄酮颗粒，即得广金钱草总黄酮片。

根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优 选固体分散体载体为聚维酮K₃₀、聚乙二醇6000、D-甘露醇、泊洛沙姆188的至少一种，最 优选固体分散体载体为聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的组合。

根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优 选表面活性剂为吐温80、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠的至少一种，最优选表面活性 剂为十二烷基硫酸钠。

根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优 选填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉的至少一种，最优选填充剂为乳糖。

根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优 选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠的至少一种，最优选崩解剂为 交联羧甲基纤维素钠。

根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优 选润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠的至少一种，最优选润滑剂为硬脂酰富马 酸钠。

根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，所述作为原 料的广金钱草总黄酮与作为固体分散体的亲水性载体的重量比例为1：5～12。

根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选广金钱 草总黄酮与固体分散体亲水性载体的重量比例为1：5.5～8。

根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，最优选广金 钱草总黄酮与固体分散体亲水性载体的重量比例为1：6。

根据本发明的实施例，本发明最优选聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的组合物作为固体分散体 的亲水性载体材料，将广金钱草总黄酮分散于亲水性载体中，保证其高度的分散性，加入适 量的表面活性剂十二烷基硫酸钠，其本身也具有增溶的作用，聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188、以 及加上十二烷基硫酸钠的组合，则能显著增加难溶性药物的溶解度，更有效地降低药物表面 的接触角，提高药物的润湿性，从而增加广金钱草总黄酮药物的溶解度，有效的促进药物的 溶出与吸收。

根据本发明的一些实施例，聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的重量比例为1：0.05～20。

根据本发明的一些实施例，优选聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的重量比例为1：0.2～4。

根据本发明的一些实施例，最优选聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的重量比例为1：0.5。

根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，所述广金钱 草总黄酮与表面活性剂的重量比例为1：0.05～1。

根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选广金钱 草总黄酮与表面活性剂的重量比例为1：0.2～0.8。

根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，最优选广金 钱草总黄酮与表面活性剂的重量比例为1：0.6。此时，固体分散体亲水性载体与表面活性剂 的重量比例为10：1。

根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的 比例为：广金钱草总黄酮33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂6.6-133 重量份、填充剂1-50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1-10重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重 量份、十二烷基硫酸钠6.6重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮20重量份、微粉硅胶1重 量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重 量份、十二烷基硫酸钠19.8重量份、乳糖30重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬 脂酰富马酸钠3重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重 量份、十二烷基硫酸钠33重量份、微晶纤维素10重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、 硬脂酸镁2重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重 量份、吐温80  19.8重量份、乳糖40重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酰富马酸钠4 重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮K₃₀  132重量份、泊洛沙姆188  66重 量份、聚乙二醇单甲醚19.8重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬 脂酰富马酸钠3重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、十二烷基硫酸钠10重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬 脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬 脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬 脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、吐温80  30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富 马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬 脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量 份、硬脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、交联聚维酮50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量 份、硬脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K₃₀  200重量份、泊洛沙姆188  100 重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量 份、微粉硅胶5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133 重量份、十二烷基硫酸钠13.3重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、 硬脂酰富马酸钠8重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133 重量份、十二烷基硫酸钠39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、 硬脂酰富马酸钠6重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133 重量份、十二烷基硫酸钠66.5重量份、乳糖1重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁10 重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133 重量份、吐温80  39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酰 富马酸钠1重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K₃₀  266重量份、泊洛沙姆188  133 重量份、聚乙二醇单甲醚39.9重量份、预胶化淀粉15重量份、交联羧甲基纤维素钠30重 量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200 重量份、十二烷基硫酸钠20重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量 份、硬脂酰富马酸钠5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200 重量份、十二烷基硫酸钠60重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮40重量份、硬脂酰富马 酸钠8重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200 重量份、十二烷基硫酸钠100重量份、微晶纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠20重量份、硬 脂酰富马酸钠10重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200 重量份、吐温80  60重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富 马酸钠8重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K₃₀  400重量份、泊洛沙姆188  200 重量份、聚乙二醇单甲醚60重量份、乳糖15重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬 脂酰富马酸钠8重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266 重量份、十二烷基硫酸钠26.6重量份、乳糖20重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、 硬脂酰富马酸钠8重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266 重量份、十二烷基硫酸钠79.8重量份、乳糖20重量份、交联聚维酮25重量份、硬脂酰富 马酸钠9重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266 重量份、十二烷基硫酸钠133重量份、微晶纤维素1重量份、羧甲基淀粉钠1重量份、硬脂 酰富马酸钠10重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266 重量份、吐温80  79.8重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸 镁8重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各 原料的比例为：广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K₃₀  532重量份、泊洛沙姆188  266 重量份、聚乙二醇单甲醚79.8重量份、预胶化淀粉5重量份、交联聚维酮5重量份、硬脂 酸镁5重量份。

具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮胶囊的方法可以包括 以下步骤：

a.广金钱草总黄酮的制备：称取广金钱草药材，加入8～14倍药材量的50％～95％乙醇， 50-60℃加热回流，提取1～3次，每次1～3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合 并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2～8倍药材量，静置过滤后，得到滤 液；滤液以每小时1～3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8～ 12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6～10倍柱床体积的40％～95％的乙醇，以每小时2～4倍 柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.30 的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；

b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散 体载体、以及表面活性剂，过40-100目筛后，加入50％乙醇，加热至50℃～75℃搅拌溶解， 30℃～75℃减压蒸发除去溶剂，30℃～60℃真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛， 备用；

c.广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取填充剂、崩解剂，过40-100目筛后，与广金钱草 总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，30℃～75℃烘干，整粒，加入 润滑剂混合均匀。

d.胶囊灌装：广金钱草总黄酮颗粒在胶囊机上进行灌装，即得广金钱草总黄酮胶囊。

具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮胶囊的方法可以包括 以下步骤：

a.广金钱草总黄酮的制备：称取处方量的广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的80％ 乙醇，55℃加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取 1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使 药液体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；滤液以每小时3倍柱床体积的流速通过 AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的 60％乙醇，以每小时3倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩 至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；

b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮、聚维酮K₃₀、 泊洛沙姆188、以及十二烷基硫酸钠，过80目筛后，加入50％乙醇，加热至65℃搅拌溶解， 50℃减压蒸发除去溶剂，40℃真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，备用；

c.广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛后，与广 金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入微 粉硅胶混合均匀。

d.胶囊灌装：广金钱草总黄酮颗粒在胶囊机上进行灌装，即得广金钱草总黄酮胶囊。

具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮片的方法可以包括以 下步骤：

a.广金钱草总黄酮的制备：称取广金钱草药材，加入8～14倍药材量的50％～95％乙醇， 50-60℃加热回流，提取1～3次，每次1～3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合 并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2～8倍药材量，静置过滤后，得到滤 液；滤液以每小时1～3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8～ 12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6～10倍柱床体积的40％～95％的乙醇，以每小时2～4倍 柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.30 的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；

b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散 体载体、以及表面活性剂，过40-100目筛后，加入50％乙醇，加热至50℃～75℃搅拌溶解， 30℃～75℃减压蒸发除去溶剂，30℃～60℃真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛， 备用；

c.广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取填充剂、崩解剂，过40-100目筛后，与广金钱草 总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，30℃～75℃烘干，整粒，加入 润滑剂混合均匀。

d.压片：广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，即得广金钱草总黄酮片。

具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮片的方法可以包括以 下步骤：

a.广金钱草总黄酮的制备：称取处方量的广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的80％ 乙醇，55℃加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取 1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使 药液体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；滤液以每小时3倍柱床体积的流速通过 AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的 60％乙醇，以每小时3倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩 至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；

b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮、聚维酮K₃₀、 泊洛沙姆188、以及十二烷基硫酸钠，过80目筛后，加入50％乙醇，加热至65℃搅拌溶解， 50℃减压蒸发除去溶剂，40℃真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，备用；

c.广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛后，与广 金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入微 粉硅胶混合均匀。

d.压片：广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，即得广金钱草总黄酮片。

本发明人采用根据本发明实施例的方法试制了三批广金钱草总黄酮胶囊，对其进行稳定 性的初步考察。按照(中国药典2010年版二部附录XIXC)“药物稳定性指导原则”项下要求， 分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，广金钱草总黄酮胶囊在 光照条件下稳定，高温60℃和相对湿度75％考察10天，40℃加速试验6个月，长期试验条件 下存放6个月，各理化指标没有明显变化。

本发明人采用根据本发明实施例的方法试制了三批广金钱草总黄酮片，对其进行稳定性 的初步考察。按照(中国药典2010年版二部附录XIXC)“药物稳定性指导原则”项下要求，分 别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，广金钱草总黄酮片在光照 条件下稳定，高温60℃和相对湿度75％考察10天，40℃加速试验6个月，长期试验条件下存 放6个月，各理化指标没有明显变化。

本发明经过处方筛选、质量研究及稳定性研究，结果表明本发明的广金钱草总黄酮口服 固体制剂的处方合理，工艺可行，生产成本降低，产品质量标准经检验，可以控制产品质量， 产品质量在拟定条件下稳定，且溶出度、生物利用度、吸收速度、工业化等方面均优于现有 技术，且当广金钱草总黄酮固体分散体处方组成为：广金钱草总黄酮：聚维酮K₃₀：泊洛沙 姆188：十二烷基硫酸钠固体分散体(各重量比例为1：4：2：0.6)时，本发明取得了意想 不到的技术效果。

根据本发明的又一方面，本发明提供了一种广金钱草总黄酮的医药用途。根据本发明的 实施例，本发明所制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂可用于制备成治疗清除湿热、 利尿排石(湿热蕴结)的临床治疗药物。

根据本发明所做的一般药理学实验，广金钱草总黄酮用药后，对动物行为、反应、活动、 情绪、步态正常无明显变化，对动物自发活动无影响、对动物中枢神经系统兴奋性无明显影 响、对小鼠胃肠道运动无明显影响。根据本发明的实施例的动物药效学的实验结果：广金钱 草总黄酮能明显抑制肾脏中草酸钙结晶聚合体数量，降低肾结石形成率和血清中的肌酐和尿 酸含量，改善大鼠肾功能；具有溶石和减少新结石形成的作用；具有利尿作用作用；并且广 金钱草总黄酮能减轻大鼠足跖注射新鲜蛋清引起的肿胀度和肿胀率，提示广金钱草总黄酮胶 囊具有一定的消炎作用，并对肉芽组织增生有明显的抑制作用。

根据本发明的实施例，在动物的急性毒性试验中，小鼠灌胃广金钱草总黄酮急性毒性 试验结果表明：广金钱草总黄酮是一种基本无毒的受试药。大鼠灌胃广金钱草总黄酮急 性毒性试验结果表明：广金钱草总黄酮是一种无严重急性中毒危险的受试药。动物的长 期毒性试验结果也证明了广金钱草总黄酮是安全的。

同理的，利用本发明所得的广金钱草总黄酮口服固体制剂的固体分散体技术和制剂工 艺，得到广金钱草总黄酮固体分散体的颗粒剂，均具有良好的溶出度和吸收速度、质量稳 定、易于工业化。

本发明所述的广金钱草总黄酮口服固体制剂药物，通过从广金钱草中筛选出有效部位广 金钱草总黄酮，利用大孔树脂等技术，研究出了提取分离难溶性的广金钱草总黄酮的生产工 艺，并通过采用固态分散体技术，进而开发出疗效显著的抗尿石症的现代化中药新药广金钱 草总黄酮片，并使制剂具有良好的溶出度、质量稳定性、以及完全适合工业化大生产的工艺。

本发明通过固态分散体技术制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂的药物，其溶出度 高，临床疗效显著，不良反应小，对尿路结石疾病，特别是肾盂结石和输尿管结石疾病，有 很好的治疗作用，其治疗效果优于现有药物石淋通片。而且本发明所述广金钱草总黄酮口服 固体制剂有效成分及含量明确，质量稳定可控；制剂安全有效；给药方便，使用简单，价格 便宜，经济实用。

本发明相对于现有技术，具有如下优势：

1、本发明的药材提取纯化工艺中，用乙醇作为提取溶媒提取广金钱草药材，提取液用 大孔吸附树脂纯化得到广金钱草的有效部位广金钱草总黄酮，与广金钱草水提醇沉的传统提 取工艺法比较，其提取物的有效物质基础明确，质量标准可控，降低了药物的临床服用量、 减少了临床的不良反应。

2、本发明与现有的乙醇提取-大孔树脂纯化法比较，提取液回收乙醇至一定体积(5倍 药材量)即可直接上大孔树脂纯化，而不需要浓缩干燥至浸膏，节省了生产时间；其次，上 大孔树脂后，采用等浓度的乙醇进行洗脱也能得到较高含量的有效成分，相比采用不同浓度 乙醇梯度洗脱，工艺流程简便，可操作性强；再次，洗脱液回收乙醇后直接减压干燥，不需 加适当溶剂进行处理，便可得到广金钱草的有效部位广金钱草总黄酮，节约了生产月能。从 规模化生产来看，新的提取纯化工艺降低了生产成本，缩短了生产周期，工艺简便可行，符 合中药现代化产业要求。

3、本发明采用AB-8大孔吸附树脂技术提取纯化有效部位，具有工艺简单，成本较低， 树脂可反复使用，适合工业生产的特点。而且本发明对相应的技术参数进行了细致周密的考 察，优选出最佳条件，进行了中试验证，可过渡到产业化，提高了有效部位的含量。广金钱 草总黄酮提取物产品中，广金钱草总黄酮含量可达50％-80％，其中夏佛塔苷含量可达 3.0％-12.0％。

4、本发明的制剂工艺中，通过采用固态分散体技术，将广金钱草总黄酮分散于亲水性 的载体材料中，并加入一定量的表面活性剂，提高了药物的润湿性，保证其高度分散性，提 高了药物的溶出与吸收。固体分散体的亲水性载体材料为聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的组合 (聚维酮K₃₀与泊洛沙姆188的重量比例为2：1)，并加入表面活性剂(固体分散体亲水性 载体与表面活性剂的重量比例为10：1)时，能在最大程度上促进广金钱草总黄酮的溶出与 吸收。并且确定广金钱草总黄酮固体分散体最优的处方组成，当广金钱草总黄酮：聚维酮 K₃₀：泊洛沙姆188：十二烷基硫酸钠固体分散体的各重量比例为1：4：2：0.6时，其有良好的 溶出度。本发明采用固体分散体技术得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂药物的溶出度，其 溶出度可稳定在88-92％之间，且批与批之间溶出度差异小，该方法有效的保证了产品的质 量、提高了有效成分的制剂稳定性，且工艺简单，可操作性强，完全适合工业化大生产。

5、本发明所得的广金钱草总黄酮口服固体制剂与市售同用途药物比较，具有生产工艺 先进、有效部位药效物质基础明确、质量标准可控、临床适应病证较为确切、药理药效显著、 用药量少、服用安全方便、不良反应小等特点，从而具有适应现代制造业的工艺技术和质量 标准的优势。本品主治：清除湿热、利尿排石，用于湿热蕴结所致的淋沥涩痛，尿路结石和 上述证候者。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明 显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和／或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和 容易理解，其中：

图1显示了根据本发明一个实施例，广金钱草样品溶液上AB-8大孔树脂柱吸附总黄酮 的泄露曲线；

图2显示了根据本发明一个实施例，60％乙醇为洗脱剂洗脱树脂柱中总黄酮的洗脱曲 线；以及

图3显示了根据本发明一个实施例，固体分散体制备工艺得到的广金钱草总黄酮片(由 实施例20制备得到)与对比实施例所述的普通湿法制粒工艺(处方1)制备得到的广金钱 草总黄酮片体外溶出比较曲线。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描 述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

实施例1、广金钱草总黄酮的制备

(1)提取方法：根据黄酮类化合物的溶解性能，游离的黄酮类及黄酮苷类化合物一般 可用有机溶剂提取，工业化生产常用较高浓度的乙醇提取，本研究在借鉴一般黄酮类化合物 工业化提取方法的基础上，选择60％-95％乙醇作为提取溶剂，提取次数按生产常用方法提取 两次比较经济实用。

乙醇回流提取工艺实验：采用L9(3⁴)正交试验法，以广金钱草总黄酮为考察指标，确 定乙醇浓度、乙醇用量(广金钱草药材量的倍数)及提取时间等因素的工艺参数，并采用紫 外-可见分光光度法对提取物中总黄酮的含量进行测定，并以总黄酮含量及干膏中总黄酮的 净重为评价指标进行比较分析。实验因素及水平安排见表1，结果分析见表2。

表1 实验因素水平表

表2 正交试验设计及结果分析

直观分析：由表2的R值可知，R_A>R_B>R_D，表明影响因素顺序为A>B>D。由k值可知， A2>A1>A3，B3>B2>B1，D3>D2>D1，因此，各因素的最佳水平组合为A2B3D3。即广金钱草总 黄酮的最佳提取工艺为：用80％乙醇提取两次，第一次提取2小时，加12倍量乙醇，第二 次1.5小时，加10倍量乙醇。

(2)用上述述优选的提取条件提取得到的广金钱草提取液进行大孔树脂纯化工艺试验：

1)大孔树脂的筛选试验

树脂来源：AB-8型树脂(南开大学)、D101型树脂(山东鲁抗)、HPD100型树脂(河北 宝沧有限责任公司)。

a)不同大孔吸附树脂对样品溶液中总黄酮的静态饱和吸附和解吸附洗脱试验

精密称取已处理好的大孔吸附树脂2g(抽滤至不滴水为止)，置100mL磨口三角瓶中， 精密加入供试品药液50mL，置振荡器上持续振摇24h，使其充分吸附后，取上层液分别测定 总黄酮的浓度。并按下式计算树脂饱和吸附量：饱和吸附量=[(初始浓度-吸附后浓度)× 吸附液体积]／树脂量]，洗脱率=(洗脱液浓度×洗脱液体积)／饱和吸附量×100％，结果见 表3。

表3 三种树脂静态饱和吸附与解吸附测定结果

结果表明，在静态吸附和解吸附试验中，AB-8、D101、HPD100型大孔吸附树脂对样品 中总黄酮的饱和吸附量以及洗脱量和洗脱率比较接近，对这三种树脂进行进一步的动态吸附 和解吸附性能的考察。

b)三种大孔树脂对样品溶液中总黄酮的动态饱和吸附及解吸附性能试验

精密称取已处理好的上述三种大孔吸附树脂各2g，上柱备用，分别用100mL供试品药 液以1mL／min通过树脂柱，过柱液重复吸附一次，再用一定体积的水洗，分别测量流出液中 总黄酮的含量，并按下式计算树脂比吸附量：比吸附量=[(上柱液中物质的含量-下柱液中 物质的含量-水洗脱液中物质的含量)／树脂量]，比洗脱量=[洗脱液浓度×吸附液体积／树 脂量]。实验结果见表4。

表4 三种树脂饱和吸附与解吸附测定结果

试验结果表明：AB-8型大孔树脂对广金钱草总黄酮比吸附量和洗脱率均较好，且安全 性较高，是目前国内药品生产行业应用最多的一种大孔树脂，故本研究选用AB-8型大孔树 脂同时纯化广金钱草总黄酮。

2)AB-8型大孔树脂纯化工艺试验

a)吸附条件优选试验

采用正交试验方法以上样药液浓度(以样品中所含有的原药材量计)、吸附流速及径高 比作为考察因数，应用L₉(3⁴)正交表安排试验，因素及水平安排见表5。对以下9组试验 分别测定总黄酮含量，计算其比吸附量，并进行综合评价。分析结果见表6。

表5 试验因素水平表

表6 正交试验设计及结果分析

结果分析：由表2的R值可知，R_B>R_A>R_D，表明影响因素顺序为B>A>D。由k值可 知，A₂>A₁>A₃，B₁>B₃>B₂，D₂>D₃>D₁。因此，各因素的最佳水平组合为A₂B₁D₂。因此优选总 黄酮的最佳吸附条件为：上样药液浓度为0.2g／ml，吸附流速为2BV／h(即：以每小时2倍柱 床体积的流速进行洗脱)，径高比为1：8。

b)上样量考察

取0.2g／mL样品溶液，加于20gAB-8树脂柱中(20mm×400mm)，以2Bv／h的流速通过。 每个流份收集10mL，测定并计算流份中总黄酮的浓度，并绘制泄露曲线，结果见图1。图中 可以看出当上样量为50mL时(即10g生药量)，总黄酮开始泄漏，上样量为600mL时(约为 30倍树脂量)达到吸附饱和状态。

c)水洗条件考察

按上述最佳吸附条件进行上样吸附，上样量为50mL，再用纯化水冲洗，每20mL下柱 液为1流份，用α-萘酚反应检识，同时测定干膏重，水洗300mL后α-萘酚反应呈阴性，干 膏重量不再变化，结果表明，用300mL水洗(约15倍树脂量)后树脂柱上的糖类可以基本 除去。

d)乙醇洗脱浓度考察

另取20g树脂共五份上柱，按上述吸附条件和水洗条件进行吸附和去杂，再各用30％， 45％，60％，75％，90％的乙醇400mL，以相同的流速进行洗脱，测定，计算总黄酮的含量及解 吸率，结果见表7。

表7 广金钱草总黄酮乙醇洗脱浓度考察结果

以上试验结果表明，当乙醇浓度为60％以上时，总黄酮解吸率和含量都较高，且60％、 75％和90％乙醇解吸能力相当，考虑到生产成本，故本试验选60％乙醇为洗脱溶剂。

e)洗脱速率考察

按上述条件进行动态吸附，以60％乙醇为洗脱剂，分别以1，3，5倍柱体积／小时的速 度洗脱，收集乙醇洗脱液，测定，计算总黄酮的含量与解吸率，结果见表8。

表8 广金钱草总黄酮乙醇洗脱流速考察结果

结果表明：洗脱速率为1倍柱体积／小时3倍柱体积／小时相差不大，考虑生产效率，选 用3Bv／h的洗脱流速较合理。

f)乙醇洗脱量考察

按上述条件进行动态吸附，以60％乙醇为洗脱剂进行洗脱，定量收集流出液并测定其中 总黄酮的含量。结果见图2。结果表明：用240mL(8倍树脂柱体积)60％乙醇可以完全洗脱 20g树脂所吸附的黄酮类成分。因此，采用240mL(8倍树脂柱体积)60％乙醇以3Bv／h的流 速可以使20g树脂所吸附的黄酮类成分完全洗脱。

实施例2、广金钱草总黄酮的制备

取广金钱草药材50克，第一次加入12倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取2小时， 第二次加入10倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取1.5小时，合并醇提液；将醇提液 浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)，备用。 将100千克药用级AB-8型大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。将上述滤液 (上样药液)以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用 10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60％乙醇，以每小时2倍柱床体积的流速 进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，经75℃减 压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品1.10克。

实施例3、广金钱草总黄酮的制备

取广金钱草药材200克，第一次加入12倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取2小 时，第二次加入10倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取1.5小时，合并醇提液；将醇 提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)，备 用。将400克药用级AB-8型大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。

将上述滤液(上样药液)以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸 附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60％乙醇，以每小时2倍 柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓 缩液，经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品4.03克(置阴凉处保存)。 提取物产品采用紫外-可见分光光度法测量提取物中物质的含量，得总黄酮含量(以干燥品 计，％)为63.31％，夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为5.38％。

实施例4、广金钱草总黄酮的制备

取广金钱草药材200克，第一次加入14倍药材量的95％乙醇，60℃加热回流提取3小 时，第二次加入12倍药材量的95％乙醇，50℃加热回流提取2小时，第三次加入8倍药材 量的80％乙醇，50℃加热回流提取1小时，合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液 体积为8倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)，备用。将400克药用级AB-8型 大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。

将上述滤液(上样药液)以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸 附完毕后，先用12倍树脂量的水洗脱除杂，再用10倍柱床体积的95％乙醇，以每小时2 倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10的 浓缩液，经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品4.03克(置阴凉处保存)。 提取物产品采用紫外-可见分光光度法测量提取物中物质的含量，得总黄酮含量(以干燥品 计，％)为71.65％，夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为10.30％。

实施例5、广金钱草总黄酮的制备

取广金钱草药材200克，第一次加入12倍药材量的70％乙醇，55℃加热回流提取2小 时，第二次加入10倍药材量的70％乙醇，55℃加热回流提取1.5小时，合并醇提液；将醇 提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)，备 用。将400克药用级AB-8型大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。

将上述滤液(上样药液)以每小时1倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸 附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60％乙醇，以每小时2倍 柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓 缩液，经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品4.68克(置阴凉处保存)。 提取物产品采用紫外-可见分光光度法测量提取物中物质的含量，得总黄酮含量(以干燥品 计，％)为60.07％，夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为4.45％。

实施例6、广金钱草总黄酮的制备

取广金钱草药材200克，加入12倍药材量的50％乙醇，60℃加热回流提取3小时，将 醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)， 备用。将400克药用级AB-8型大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。

将上述滤液(上样药液)以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸 附完毕后，先用8倍树脂量的水洗脱除杂，再用6倍柱床体积的40％乙醇，以每小时2倍 柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30的浓 缩液，经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品3.89克(置阴凉处保存)。 提取物产品采用紫外-可见分光光度法测量提取物中物质的含量，得总黄酮含量(以干燥品 计，％)为52.64％，夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为4.17％。

实施例7、广金钱草总黄酮的制备

取广金钱草药材50千克，第一次加入12倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取2 小时，第二次加入10倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取1.5小时，合并醇提液；将 醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)， 备用。将100千克药用级AB-8型大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。

将上述滤液(上样药液)以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸 附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60％乙醇，以每小时2倍 柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓 缩液，经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品1.12千克(置阴凉处保存)。 提取物产品采用紫外-可见分光光度法测量提取物中物质的含量，得总黄酮含量(以干燥品 计，％)为59.49％，夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为5.10％。

实施例8、广金钱草总黄酮的制备

取广金钱草药材50千克，第一次加入12倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取2 小时，第二次加入10倍药材量的80％乙醇，55℃加热回流提取1.5小时，合并醇提液；将 醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)， 备用。将100千克药用级AB-8型大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。

将上述滤液(上样药液)以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸 附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60％乙醇，以每小时2倍 柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓 缩液，经75℃减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品1.14千克(置阴凉处保存)。 提取物产品采用紫外-可见分光光度法测量提取物中物质的含量，得总黄酮含量(以干燥品 计，％)为59.37％，夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为5.01％。

结果表明：本实验研究的工艺参数可行，可应用于产业化生产。

实施例9、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：

a.广金钱草总黄酮的制备：按实施例8的方法制备；

b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮50g、聚维酮 K₃₀  200g、泊洛沙姆188  100g、以及十二烷基硫酸钠30g，过80目筛后，加入50％乙醇， 加热至65℃搅拌溶解，50℃减压蒸发除去溶剂，40℃真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目 筛，备用；

c.广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取乳糖50g、交联羧甲基纤维素钠20g，过80目筛 后，与上述步骤(b)中所得的广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，采用适量水制软材， 用20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入硬脂酰富马酸钠5g混合均匀。

d.压片：广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，即得广金钱草总黄酮片。测定溶出度 为90.7％。

溶出度测定方法：照《中国药典》2010版二部附录XC第一法的溶出度测定法，以水 1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5、15、25、35、45、60分钟时， 取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液1ml与5ml量瓶中，以0.1M盐酸稀释至刻度，摇匀， 作为供试品溶液；另取夏佛塔苷对照品适量，精密称定，用适量乙醇溶解，并用0.1M的盐 酸定量稀释制成每1ml中约含夏佛塔苷15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液， 照紫外分光光度法(附录IVA)，在270nm的波长处分别测定吸光度，计算出每粒片的溶出 度。

实施例10、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9。

实施例11、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9。

实施例12、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例13、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9。测定溶出度为90.4％。

实施例14、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9。

实施例15、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例16、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

施例17、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例18、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9。测定溶出度为91.1％。

实施例19、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例20、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例21、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例22、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例23、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9。测定溶出度为91.5％。

实施例24、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例25、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例26、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9。

实施例27、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例28、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例29、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例30、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例31、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例32、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例33、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例34、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例35、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例36、广金钱草总黄酮片的制备

处方：

制法：同实施例9

实施例37、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：

a.广金钱草总黄酮的制备：按实施例8的方法制备；

b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备：分别称取处方量的广金钱草总黄酮50g、聚维酮 K₃₀  200g、泊洛沙姆188  100g、以及十二烷基硫酸钠30g，过80目筛后，加入50％乙醇， 加热至65℃搅拌溶解，50℃减压蒸发除去溶剂，40℃真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目 筛，备用；

c.广金钱草总黄酮颗粒的制备：称取乳糖50g、交联羧甲基纤维素钠20g，过80目筛 后，与上述步骤(b)中所得的广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，采用适量水制软材， 用20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入硬脂酰富马酸钠5g混合均匀。

d.胶囊灌装：广金钱草总黄酮颗粒在胶囊机上灌装，即得广金钱草总黄酮胶囊。测定 溶出度为91.1％。

实施例38、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例39、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例40、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例41、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。测定溶出度为91.5％。

实施例42、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例43、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例44、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例45、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例46、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。测定溶出度为91.0％。

实施例47、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例48、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例49、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例50、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例51、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。测定溶出度为91.3％。

实施例52、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例53、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例54、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例55、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例56、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例57、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例58、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例59、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例60、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例61、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例62、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例63、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例64、广金钱草总黄酮胶囊的制备

处方：

制法：同实施例37。

实施例65、广金钱草总黄酮的一般药理学实验

实验目的：观察广金钱草总黄酮对动物一般行为、状态、中枢神经系统、消化系统等的 药理作用。

实验动物及给药：昆明种小鼠，雌性，体重18-22克，由军事医学科学院实验动物中心 提供，实验动物质量许可证号：SCXK(军)2002-001，动物饲养于该中心小鼠实验房，实 验设施证明编号为SYXK(军)2002-001。

实验分组：实验分4个组，即对照组(灌服0.5％羧甲基纤维素钠)、广金钱草总黄酮小 剂量组(75mg／kg)、广金钱草总黄酮中剂量组(150mg／kg)、广金钱草总黄酮高剂量组 (300mg／kg)。每组10-20只。给药途径为一次性灌胃，给药容量为0.6毫升／鼠。

观察指标及结果：

1.1 广金钱草总黄酮对小鼠一般状态及行为的影响

采用Bastian分级法对动物一般行为进行观察，每组10只小鼠，于灌胃后15分钟开始 观察，观察内容包括精神、步态、眼睛、尾巴、皮毛及粪便等，连续观察60分钟，24小时 再观察1次。

经对小鼠一般状态及行为的观察，小鼠灌服广金钱草总黄酮小、中、大剂量组(75mg／kg、 150mg/kg、300mg/kg)对动物行为、反应、活动、情绪、步态正常无明显变化，与对照组相 比无明显差别。

1.2 广金钱草总黄酮对自发活动的影响

用光电管法记录的结果表明，小鼠灌服不同剂量的广金钱草总黄酮，用药动物自发活动 与对照组无明显差异，具体数据见表9。

表9 小鼠灌服广金钱草总黄酮对自发活动的影响

1.3 广金钱草总黄酮对小鼠中枢神经系统兴奋性的影响

小鼠灌服广金钱草总黄酮后，在动物双耳涂上适量的生理盐水，以鱼嘴夹夹住双侧耳尖 部通电，电压为110伏，刺激时间为0.3秒，观察小鼠惊厥持续时间。

结果显示：广金钱草总黄酮小、中、大剂量组(75mg／kg、150mg／kg、300mg／kg)与对 照组比较，对小鼠电刺激所致惊厥持续时间无明显延长或缩短，惊厥发生率也无变化(具体 数据见表10)。提示小鼠灌胃广金钱草总黄酮对动物中枢神经系统兴奋性无明显影响。

表10 小鼠灌服广金钱草总黄酮对小鼠中枢神经系统兴奋性的影响

1.4 广金钱草总黄酮对小鼠消化系统的影响

每组实验10只小鼠，实验前小鼠禁食12小时，灌胃广金钱草总黄酮1小时后，再用 5％碳末和10％阿拉伯胶制成的混悬液灌胃，0.2毫升／只。灌胃后20分钟处死动物，取出全 部胃肠道，将其展放在玻璃板上，用尺测量幽门距碳末的前沿的距离，计算其与胃肠道全长 的百分比。结果显示：广金钱草总黄酮对小鼠胃肠道运动无明显影响。具体数据见表11。

表11 小鼠灌服广金钱草总黄酮对肠推进率的影响

实施例66、广金钱草总黄酮的动物药效学实验

1.1 广金钱草总黄酮对大鼠乙二醇性草酸钙肾结石治疗作用实验

与对照组(对照组大鼠灌服0.5％羧甲基纤维素钠)相比，广金钱草总黄酮四个剂量组 (50mg／kg／天、100mg／kg／天、200mg／kg／天、400mg／kg／天)均能明显抑制大鼠肾脏中草酸钙 结晶聚合体数量，量效关系(P<0.05-0.01)，降低肾结石形成率和血清中的肌酐和尿酸含量 (P<0.05-0.01)，改善大鼠肾功能。

1.2 广金钱草总黄酮大鼠乙二醇中毒性草酸钙肾结石预防作用实验

与对照组(对照组大鼠灌服0.5％羧甲基纤维素钠)相比，广金钱草总黄酮三个剂量组 (50mg/kg／天、100mg／kg／天、200mg／kg/天)均能减轻肾盂扩张，降低结石形成率，减少肾 草酸钙结聚合体(P<0.01-0.001)，降低血清中肌酐和尿酸含量(P<0.05-0.01)。

1.3 广金钱草总黄酮对植入大鼠膀胱内人的膀胱结石溶石作用实验

与对照组(对照组大鼠灌服0.5％羧甲基纤维素钠)比，广金钱草总黄酮三个剂量组 (100mg／kg／天、200mg／kg／天、400mg／kg／天)均具有溶石和减少新结石形成的作用。100mg／kg 组结石重量减轻(P<0.05)，200mg／kg组结石重量减轻(P<0.05)，20％结石溶解，400mg／kg组 结石重量减轻(P<0.01)，30％结石溶解。

1.4 广金钱草总黄酮对乙二醇性肾结石大鼠和正常大鼠的利尿作用实验。

与对照组(对照组大鼠灌服0.5％羧甲基纤维素钠)比，广金钱草总黄酮三个剂量组 (50mg／kg／天、100mg／kg／天、200mg／kg／天)一次给药后6h尿排出总量，正常对照排出总量 48.1ml，用药组76.4-89.5ml比正常对照组高出29-36ml。结石大鼠给药4周治疗后，12小时 内尿排出明显增加，比模型组增加12-36％。

1.5 广金钱草总黄酮大鼠足跖注射新鲜蛋清肿胀度和肿胀率实验

与对照组(对照组大鼠灌服0.5％羧甲基纤维素钠)比，广金钱草总黄酮三个剂量组 (100mg／kg／天、200mg／kg／天、400mg／kg／天)能减轻大鼠足跖注射新鲜蛋清引起的肿胀度和 肿胀率，提示广金钱草总黄酮具有一定的消炎作用，并对肉芽组织增生有明显的抑制作用。

实施例67、广金钱草总黄酮的动物急性毒性实验

1.1 小鼠灌胃广金钱草总黄酮急性毒性实验

试验分6组，每组20只动物，雌雄各半，组间间距为0.85。药后动物出现活动减少， 步态不稳，呼吸微弱，多数死亡动物分布在药后1小时内，个别死亡动物分布在药后1-6 小时。用Bliss法统计，雌性动物LD₅₀为18.162g／kg，95％的可信限，上限为20.199g／kg， 下限为16.326g／kg；雄性动物LD₅₀为17.084g／kg，95％的可信限，上限为18.975g／kg，下 限为15.301g／kg。雌性和雄性动物LD₅₀无明显差别。根据上述结果，可以认为广金钱草 总黄酮是一种基本无毒的受试药。

1.2 大鼠灌胃广金钱草总黄酮急性毒性实验

按《单次口服固定剂量法》进行试验。预备试验中大鼠以2000mg／kg给药，药后动 物无明显急性毒性反应，故以2000mg／kg固定剂量做正式试验。

试验分对照组和广金钱草总黄酮组，每组10只动物，雌雄各半。给药组动物一次灌 胃广金钱草总黄酮2000mg／kg，容积为2.0ml／100g体重。对照组动物一次灌胃0.5％羧甲 基纤维素钠2.0ml／100g体重。

给药组动物药后3小时内出现懒动，药后1天大便呈灰黑色，进食量稍有下降，体 重增长受到轻度抑制，药后7天恢复至对照组水平。根据上述结果，可以认为广金钱草 总黄酮是一种无严重急性中毒危险的受试药。

实施例68

在本实施例中，采用未添加固体分散体载体材料，采用普通的湿法制粒工艺，制备得到 的广金钱草总黄酮片作为对比例，与本发明的制备方法进行了比对。

对比实施例的处方(处方1)如下：

对比实施例的制备方法如下：

a.广金钱草总黄酮按实施例8的方法制备；

b.分别将处方量的广金钱草总黄酮50克、以及乳糖50克、交联羧甲基纤维素钠20克， 过80目筛，备用；

c.将乳糖、交联羧甲基纤维素钠与广金钱草总黄酮混合均匀，用适量水制软材，用20 目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入硬脂酰富马酸钠，混匀，压片，即得。

溶出度测定方法：照《中国药典》2010版二部附录XC第一法的溶出度测定法，以水 1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5、15、25、35、45、60分钟时， 取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液1ml与5ml量瓶中，以0.1M盐酸稀释至刻度，摇匀， 作为供试品溶液；另取夏佛塔苷对照品适量，精密称定，用适量乙醇溶解，并用0.1M的盐 酸定量稀释制成每1ml中约含夏佛塔苷15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液， 照紫外分光光度法(附录IVA)，在270nm的波长处分别测定吸光度，计算出每粒片的溶出 度。溶出度测定结果为75.0％。

通过研究试验，对广金钱草总黄酮与固体分散体的亲水性载体聚维酮K₃₀固体分散体亲 水性载体的重量比例为1：5～12，加入50％乙醇，加热至65℃搅拌溶解，50℃减压蒸发除 去溶剂，50℃真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，得到广金钱草总黄酮固体分散体， 备用。

加入固体分散体载体聚维酮K₃₀的处方2-处方7的筛选见表12所示。

制备工艺：称取广金钱草总黄酮固体分散体、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛 后，混合均匀，加入适量的水制软材，用20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入硬脂酰富 马酸钠混合均匀，压片，即得。

测定广金钱草总黄酮片的溶出度，测定结果见表12所示。

表12：对比实施例处方与本发明的处方筛选

由表12实验结果可知：采用固体分散技术加入聚维酮K₃₀，可明显增加广金钱草总黄酮 的溶出度，相同的试验方案条件下，处方4中，广金钱草总黄酮：聚维酮K₃₀固体分散体(重 量比例为1：6)片剂的溶出度高于其它的固体分散体片剂。在试验结果中发现，虽然提高了 一定的溶出度，但还需要进一步改进处方提高溶出度，我们选择加入一定量的泊洛沙姆188， 并在上述广金钱草总黄酮：聚维酮K₃₀固体分散体(1：6)的基础上进行进一步筛选。图3显 示了，固体分散体制备工艺得到的广金钱草总黄酮片(由实施例20制备得到)与对比实施例 所述的普通湿法制粒工艺(处方1)制备得到的广金钱草总黄酮片体外溶出比较曲线。

通过研究试验，对不同固体分散体的亲水性载体如聚维酮K₃₀、泊洛沙姆188、聚乙二 醇6000等进行筛选，取广金钱草总黄酮50克，广金钱草总黄酮与固体分散体亲水性载体的 重量比例为1：6，加入50％乙醇，加热至65℃搅拌溶解，50℃减压蒸发除去溶剂，40℃真 空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，得到广金钱草总黄酮固体分散体，备用。

加入固体分散体材料的处方8-处方14的筛选见表13所示。

制备工艺：称取广金钱草总黄酮固体分散体、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛 后，混合均匀，加入适量的水制软材，用20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入硬脂酰富 马酸钠混合均匀，压片，即得。

测定广金钱草总黄酮片的溶出度，测定结果见表13所示。

表13：本发明处方的进一步筛选

由表13实验结果可知：采用固体分散技术，可明显增加了广金钱草总黄酮的溶出度，相 同的试验方案条件下，处方11中，广金钱草总黄酮：聚维酮K₃₀：泊洛沙姆188固体分散体(各 重量比例为1：4：2)片剂处方的溶出度高于其它的固体分散体。在试验结果中发现，虽然提高 了一定的溶出度，但还需要进一步改进处方提高溶出度，我们选择加入一定量的表面活性剂 在广金钱草总黄酮：聚维酮K₃₀：泊洛沙姆188固体分散体(1：4：2)的基础上进行进一步筛选。

本发明中在固体分散体基础上加入适量的表面活性剂，即在原不同处方的基础上，分别 加入不同重量比例的十二烷基硫酸钠、吐温80、聚乙二醇单甲醚，进行的处方15-处方19 的筛选见表14所示。

制备工艺：称取广金钱草总黄酮固体分散体、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛 后，混合均匀，加入适量的水制软材，用20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入硬脂酰富 马酸钠混合均匀，压片，即得。

测定广金钱草总黄酮片的溶出度，测定结果见表14所示。

表14：本发明在固体分散体基础上加入表面活性剂的处方筛选

由表14试验结果可知：在原不同处方的基础上，分别加入不同重量比例的十二烷基硫 酸钠、吐温80、聚乙二醇单甲醚后，处方15、处方16、处方17、处方18、处方19的溶出 度均有明显改善，且溶出度均可达到88％以上。其中处方16的溶出度改善最为明显。故确 定广金钱草总黄酮固体分散体处方最优的组成为：广金钱草总黄酮：聚维酮K₃₀：泊洛沙姆 188：十二烷基硫酸钠固体分散体(各重量比例为1：4：2：0.6)。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、 或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含 于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的 是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或 多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本 发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的 范围由权利要求及其等同物限定。