一种高渗复苏液的制备方法及其应用

摘要

本发明涉及了一种高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液的制备方法及该高渗复苏液的应用。具体的说，本发明对现有的高渗复苏液的制备工艺做了进一步的改进，简化了工艺步骤，优化了工艺参数，从而制造出了质量更加稳定、成本更加低廉的高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液产品。

说明书

技术领域

本发明涉及一种高渗复苏液的制备方法及该高渗复苏液的应用，具体的说本发明提供了一种高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液的制备方法及该高渗复苏液的应用。 

  

背景技术

失血性休克(hemorrhagic shock，简称HS)是一种常见的休克，因失血引起循环血量骤减，常继发于创伤或其他疾病，为低血容量性休克(hypovolemic shock)的一种。失血性休克常发生在创伤后出血、消化道出血、手术后出血或凝血功能异常。在治疗失血性休克中，需要使用复苏液或代血浆。本发明所指的高渗复苏液即高渗氯化钠右旋糖酐70（7.5%NaCl和6%右旋糖酐70的注射用水溶液），该产品是目前临床上广泛使用的复苏液之一。 

右旋糖酐是由路易·巴斯德以一种微生物产品的形式首先发现的，是一种高分子葡萄糖聚合物，目前国内外主要是通过肠膜明串珠菌发酵蔗糖后合成的，由于聚合的葡萄糖分子数目不同，而产生不同分子量的产品，有高分子右旋糖酐(平均分子量10万-20万）、中分子右旋糖酐（平均分子量6万-8万）、低分子右旋糖酐（平均分子量2万-4万）和小分子右旋糖酐（平均分子量1万-2万）。不同分子量的产品其药用功能是不同的。低、小分子右旋糖酐，能改善微循环，预防或消除血管内红细胞聚集和血栓形成等，用于各种休克所致的微循环障碍、弥漫性血管内凝血、心绞痛、急性心肌梗塞及其他周围血管疾病等，在药用方面，它被作为抗血栓药（抗血小板）以降低血液黏性。中分子右旋糖酐，主要用作血浆代用品，具体是用作治疗出血性休克、创伤性休克及烧伤性休克过程中的复苏液，这类胶体制品可仿效血浆蛋白的功能提供适当的渗透压，同时恢复和维持血管内基本的等渗成分。右旋糖酐70的平均分子量约为70 000，属于中分子右旋糖酐。低、小分子右旋糖酐亦有扩充血容量作用，但作用较中分子右旋糖酐短暂，且作为复苏液使用时较右旋糖酐70更易引起过敏反应等副作用。 

目前高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液的制备方法虽有多篇文献报道，其中，本发明的申请人就曾在专利申请200410091454.0中公开了一种制备方法，但是，在此生产过程中，有些难题还是没能解决，生产工艺还是有许多可以优化的地方，例如，生产过程中需要使用大量的活性碳去除右旋糖酐原料中含有的菌体蛋白及其代谢残留物等热源物质，从而增加了本来粘度较大的右旋糖酐70溶液过滤的难度，使得工艺变得繁琐，相应的也增加了成本，同时大量的活性碳和多次的过滤工艺会大大的降低右旋糖酐70的含量，降低了生产出的产品的质量；此外，右旋糖酐70在高温下易降解，而右旋糖酐70的稳定性又恰恰是影响高渗复苏液药品质量的关键因素，即在在生产、运输、储存和使用过程中，需要保证高渗复苏液中右旋糖酐70尽可能少的降解，平均分子量尽可能发生小的变化，但是右旋糖酐70在高温下溶解性才更好，所以在制备高渗复苏液的整个工程中，总是需要在高温溶液环境下进行操作。因此，发明人再次经过长期的摸索、大量的实践和创造性的劳动后，进一步简化了该生产工艺，并优化了工艺参数，从而制造出了质量更加好而稳定、成本更加低廉的高渗复苏液产品。 

  

发明内容

本发明的一个目的是提供一种高渗复苏液的制备方法。 

一种高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液的制备方法，包括以下步骤： 

(1)将计算量的氯化钠加入溶解罐，再加入注射用水，配制成7.5%的氯化钠水溶液，搅拌溶解，加热至80℃，调节pH4.8-5.5；

(2)加入计算量的右旋糖酐70，配成6％的右旋糖酐70溶液；搅拌使之完全溶解；按配制体积0.8％加入针用活性炭，保持药液温度在85℃附近、pH4.8-5.5，搅拌5分钟；依次用1μm钛棒滤器和0.2μm滤膜，于85℃保温脱碳除菌过滤；

(3)调节pH6.0-7.0， 检查澄明度合格后灌装； 

(4)上膜、上塞、压塞翻盖、扎盖； 

(5)110℃，热压灭菌15分钟； 

(6)灯检、包装，入库。

本发明的另一目的是提供高渗复苏液作为治疗制备出血性休克、创伤性休克或烧伤性休克药物中的应用。  

该应用中，所述复苏液使用剂量在4～6ml/kg体重的范围内；所述复苏液一般在5分钟内输注完毕，在治疗未控制性出血时，用更慢的输注速度，10-20分钟内输注完毕。采用如上技术方案，经实验验证，本发明的提供的高渗复苏液在治疗创伤失血性休克中效果明显。

与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果： 

（1）通过优化制备过程中溶液的pH值和温度，增加了右旋糖酐70的稳定性，有效抑制了原料的降解反应，使得产品中右旋糖酐70的分子量分布变化大大的降低，提高了产品的质量；

（2）通过优化制备过程中溶液的pH值和温度，增加了右旋糖酐70的溶解度，使得溶液易于过滤，减少了过滤的次数，大大的简化了制备工艺，降低了成本；

（3）通过优化制备过程中溶液的pH值和温度，增强了右旋糖酐70的溶解度和活性炭的吸附杂质的能力，减少了活性炭的用量，易于后期的过滤，简化了制备工艺，降低了成本的同时提高了产品的质量；

（4）通过优化制备过程中活性炭的加入量，在减少了活性炭的用量的同时增强了其去除杂质的能力，同时也减少了对右旋糖酐70的吸附，易于后期的过滤，简化了制备工艺，降低了成本的同时提高了产品的质量；

（5）通过优化制备过程中溶液的pH值和温度，以及活性炭的用量，有效的去除了药液中的热源物质等杂质，使得热压灭菌的温度和时间得以下调，从而进一步增强了右旋糖酐70的稳定性，有效抑制了原料的降解反应，使得产品中右旋糖酐70的分子量分布变化大大的降低，提高了产品的质量；

（6）除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

  

具体实施方式

[0010] 以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1 本发明所提供的高渗复苏液的制备方法 

1.准备工作： 

(1)注射用水制备 

 以去离子水为水源经过终极超滤得到新鲜无菌、无热原的注射用水作为本品的配液用水。 

(2)内包装材料及生产环境的处理 

a.洗瓶：管制抗生素玻璃瓶用去离子水和注射用水冲洗至澄明度合格，干燥灭菌后备用。 

b.胶塞、膜和铝盖：按常规处理灭菌备用。 

c.活性炭：高温180℃干烤2小时备用。 

d.车间：生产加工管道、板框、除菌滤器、除菌膜和净化服等按常规处理，分装间常规消毒。 

2.高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液的制备方法，包括以下步骤： 

(1)将计算量的氯化钠加入溶解罐，再加入注射用水，配制成7.5%的氯化钠水溶液，搅拌溶解，加热至80℃，调节pH4.8-5.5；

(2)加入计算量的右旋糖酐70，配成6％的右旋糖酐70溶液；搅拌使之完全溶解；按配制体积0.8％加入针用活性炭，保持药液温度在85℃附近、pH4.8-5.5，搅拌5分钟；依次用1μm钛棒滤器和0.2μm滤膜，于85℃保温脱碳除菌过滤；

(3)调节pH6.0-7.0， 检查澄明度合格后灌装； 

(4)上膜、上塞、压塞翻盖、扎盖； 

(5)110℃，热压灭菌15分钟； 

(6)灯检、包装，入库。

测试例1

本测试例用来说明实施例的制备过程中步骤（1）和（2）中溶液的pH值和加热温度对右旋糖酐70稳定性的影响，其中只改变步骤中相应的pH值和温度。测试方法：按照实施例的制备过程中步骤（1）和（2）制备一批小样，照多糖的相对分子质量与相对分子质量分布测定法（《中国药典》2000年版Ⅱ部附录V H）测定，测定结果见表1。

表1 

测试例1结果显示，在本发明的制备方法所选用的溶液的pH值和加热温度下，右旋糖酐70的重均相对分子质量最接近70 000，其重均相对分子质量分布也最窄，此条件下右旋糖酐70更加稳定。

测试例2

本测试例用来说明溶液的pH值、温度对活性炭吸附右旋糖酐70原料中含有的热源物质等杂质的能力的影响，以及对原料右旋糖酐70的吸附的影响。测试方法：按照实施例的制备过程中步骤（1）和（2）制备一批小样，其中只改变步骤中相应的pH值和温度，取样后依照《中国药典》2000年版Ⅱ部中所描述的方法进行测试。其中不溶性微粒的测定结果以是否符合《中国药典》2000年版Ⅱ部附录ⅨC规定的结果为判断标准。本测定结果见表2。

表2 

测试例2结果显示，在本发明的制备方法所选用的溶液的pH值和加热温度下，活性炭在有效去除药液中的热源物质等杂质的同时，减少了对药物有效成分右旋糖酐70的吸附。

测试例3

本测试例用来说明热压灭菌的温度和时间对右旋糖酐70的稳定性的影响。按照实施例的制备过程中的步骤制备一批样品，其中只改变热压灭菌的温度和时间，取样品1 ml加流动相至10 ml，摇匀，照多糖的相对分子质量与相对分子质量分布测定法（《中国药典》2000年版Ⅱ部附录V H）测定，测定结果见表3。

表3 

测试例3结果显示，在本发明的制备方法所选用的热压灭菌的温度和时间下，右旋糖酐70的分子量降低的程度最低，此条件下右旋糖酐70更加稳定。

对比例1  专利申请200410091454.0中所公开的一种高渗复苏液的制备方法 

1.准备工作： 

(1)注射用水制备 

以去离子水为水源经过终极超滤得到新鲜无菌、无热原的注射用水作为本品的配液用水。 

(2)内包装材料及生产环境的处理 

a.洗瓶：管制抗生素玻璃瓶用去离子水和注射用水冲洗至澄明度合格，干燥灭菌后备用。 

b.胶塞、膜和铝盖：按常规处理灭菌备用。 

c.活性炭：高温180℃干烤2小时备用。 

d.车间：生产加工管道、板框、除菌滤器、除菌膜和净化服等按常规处理，分装间常规消毒。 

2.制备过程： 

(1)将注射用水加入溶解罐，加入计算量的右旋糖酐70，打入浓配罐，再打入适量注射用水至溶解罐，配成10％的浓溶液，煮沸5分钟，使之完全溶解，按配制体积2％加入针用活性炭溶解，搅拌煮沸30分钟，经澄清，使用1μm钛棒滤器过滤，转移溶液至第一稀配罐中，加注射用水至全量，加入7.5％氯化钠，按稀配体积1％加入针用活性炭，搅拌20分钟；  

(2)测定第一稀配罐中右旋糖酐70和氯化钠含量、pH值、热原，使右旋糖酐70浓度为6％，氯化钠浓度为7.5％，如不符合要求，进行微调直至合格； 

(3)将第一稀配罐中合格溶液经澄清，使用1μm钛棒滤器过滤，转移溶液至第二稀配罐中，使用0.45μm滤膜和0.2μm滤芯除菌过滤15分钟，检查澄明度合格后灌装； 

(4)上膜、上塞、压塞翻盖、扎盖； 

(5)118℃，20分钟灭菌； 

(6)灯检、包装，入库。

测试例4

本测试例用来说明实施例和对比例所提供的制备方法对所制得产品的质量和长期稳定性影响。测试方法和不溶性微粒的结果判断标准与测试例1、2相同，测定结果见表4。

表4 

测试例4结果显示，采用本发明所提供的制备方法所制备出来的高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液，有效成分右旋糖酐70的分子量及其分布在制备过程和长期保存的过程中分子量变化均较小，且杂质含量较对比例少，说明本发明所提供的制备方法所制备出来的高渗氯化钠右旋糖酐70复苏液质量高而稳定。