制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法

摘要

本发明提供制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法。本发明的制备乙胺丁醇的方法包括利用(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷进行缩合反应制备乙胺丁醇，其中所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且利用氨气中和反应过程中产生的HCl。利用本发明的方法可以获得收率提高的乙胺丁醇，并且由此可以获得收率提高的盐酸乙胺丁醇。此外，本发明的方法工艺简单，安全稳定，成本低，在工业上有极高的实用价值。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及制备乙胺丁醇和盐酸乙胺 丁醇的方法。

背景技术

乙胺丁醇是手性抗结核药物盐酸乙胺丁醇的关键中间体，后者 被广泛用于与其它抗结核药联合治疗结核杆菌所致的肺结核，亦可用 于结核性脑膜炎及非典型分枝杆菌感染的治疗。该药物占抗结核病药 物市场份额的13%以上。

乙胺丁醇（英文名称：Ethambutol）的化学名称为 [2R,2[S-(R^*,R^*)]-R](+)-2,2′-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇，分子式 为：C₁₀H₂₄N₂O₂，分子量为204.31，CAS号为74-55-5，其结构式为：

乙胺丁醇的盐酸盐形式为盐酸乙胺丁醇（英文名称：Ethambutol  Hydrohloride），其化学名称为[2R,2[S-(R^*,R^*)]-R](+)-2,2′-(1,2-乙二 基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐，分子式为：C₁₀H₂₄N₂O₂·2HCl，分 子量为277.23，CAS号为1070-11-7，其结构式为：

目前报道的乙胺丁醇的合成方法包括以1,2-环氧-3-丁烯、(S)-2- 氨基丁酸乙酯、(S)-2-氨基丁醇等为起始原料的合成工艺。

以1,2-环氧-3-丁烯为起始原料进行反应制备乙胺丁醇的方法具 有以下缺点：1,2-环氧-3-丁烯为气体原料，对设备要求高，不易控制 其投料量，工艺步骤多。可参见（例如）文献“精细与专用化学品. Vol.13,No.8,P 13-14.”和文献“Barry M T，Richard C B，Remy C L， et al.Dynamic kinetic asymmetric transformation of diene  monoepoxides：a practical asymmetric synthesis of vinylglycinol， vigabatrin。and ethambutol[J].J Am Chem Soc.2000.122：5968～ 5976”所报道的方法。

以(S)-2-氨基丁酸乙酯为起始原料的方法的缺点为：起始原料较 难获得，价格昂贵，生产成本高。可参见（例如）文献“精细与专用 化学品.Vol.13,No.8,P14.”和文献“Franjo K,(+) -1-1,2-Bi(S)-(2’-imino-1’-butanol)ethane[P].SW 574389,1973-03-01”所 报道的方法。

目前最实用的方法为，使(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行直 接缩合来制备乙胺丁醇，但是在现有方法中，需在无溶剂的条件下升 温至130℃进行缩合反应，(S)-2-氨基丁醇用量高（(S)-2-氨基丁醇与 1,2-二氯乙烷的比例高达16:1），并且用NaOH来中和反应产生的 HCl，收率较低，并且NaOH对设备腐蚀较大（可参见（例如）美国 专利文献US3769347中所述的方法）。

其它例如先将氨基保护再缩合，或先生成唑烷再缩合的方法 均存在以下不足：增加原料品种、增加操作、增加设备、杂质多、难 以在生产中应用。可参见（例如）专利文献US39446l9和US3176040 以及文献“Wilkinson,R.G.,R.G.Shepherd,J.P.Thomas and C. Baughn.Stereospecificity in a new type of synthetic antituberculous  agent.J.Am.Chem.Soc.83:2212-3.1961.”所报道的方法。

目前已知的由乙胺丁醇制备盐酸乙胺丁醇的方法为，向乙胺丁 醇中通入HCl，从而将其转化为盐酸乙胺丁醇。但该方法通HCl气 体的时间相当长，需要18-25小时才能达到所需的pH值。因此该方 法占用设备时间长，能源损耗极大，限制了大生产滚动投料时的生产 进度。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了制备乙胺丁 醇和盐酸乙胺丁醇的方法。

具体而言，本发明提供：

（1）一种制备乙胺丁醇的方法，该方法包括：

1）使过量的(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行如化学反应式I 所示的缩合反应，生成乙胺丁醇和HCl：

其中，所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且反应温度为70-80 ℃；

2）用氨气中和所生成的HCl，并使所得反应体系的pH为9-10；

3）将步骤2）得到的反应体系进行分离，以得到乙胺丁醇。

（2）根据（1）所述的方法，其中所述(S)-2-氨基丁醇和所述1,2-二 氯乙烷的摩尔比为(8-10):1。

（3）根据（1）所述的方法，其中所述缩合反应的时间为至少6小时。

（4）根据（1）所述的方法，其中所述低沸点有机溶剂包括甲醇、乙 醇、异丙醇或其混合物。

（5）根据（4）所述的方法，其中所述低沸点有机溶剂为乙醇。

（6）根据（1）所述的方法，其中所述低沸点有机溶剂与所述1,2- 二氯乙烷的重量比为(1-1.5):1。

（7）根据（1）-（6）中任意一项所述的方法，其中步骤3）包括：

i）将步骤2）得到的反应体系蒸馏，以去除所述的低沸点有机 溶剂和未反应的(S)-2-氨基丁醇；

ii）将蒸馏所得物与醇混合，过滤，以去除步骤2）中的所述中 和反应生成的氯化铵，蒸发除去所述醇，得到乙胺丁醇。

（8）根据（7）所述的方法，其中步骤ii）中的所述醇包括甲醇、乙 醇、异丙醇或其混合物。

（9）一种制备盐酸乙胺丁醇的方法，该方法包括：

I）将根据（7）或（8）得到的乙胺丁醇与酸性醇混合，使所得 混合溶液的pH为1-2，生成盐酸乙胺丁醇；

其中，所述酸性醇是HCl的醇溶液。

（10）根据（9）所述的方法，其中该方法还包括：

II）在0℃至30℃下使所生成的盐酸乙胺丁醇结晶，分离，得到 纯化的盐酸乙胺丁醇。

本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.本发明在低沸点有机溶剂中进行(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯 乙烷的缩合反应，不仅可以稀释反应物，使反应更加充分，而且便于 回收溶剂，提高溶剂回收率；此外反应温度较低（只需70-80℃）， 从而能够节省能耗；(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷比例较低，也节 约了成本。

2.本发明以通氨气的方式处理缩合反应过程中生成的HCl，提 高了乙胺丁醇的收率。此外，在蒸馏回收右旋氨基丁醇时，生成的氯 化铵部分升华，从而使体系中的无机盐量减少，因此可以简便地控制 产品的灰分，并且更加安全，不会对设备造成腐蚀。

3.本发明利用酸性醇替代HCl气体将制备的乙胺丁醇转化成盐 酸乙胺丁醇，大大缩短了反应时间，避免了物料在长时间搅拌下生成 杂质，减少了酸性气体对设备的腐蚀，不影响生产进度。

4.本发明的方法均在无水条件下进行，由此大大提高了产品的 质量和收率。

5.本发明通过进一步优化各步反应条件，进一步有效提高了产 品的收率和纯度。

6.本发明的方法工艺简单，安全稳定，成本低，在工业上有极 高的实用价值。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并 非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以 做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发 明的范围之内。

在现有的使(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行直接缩合来制备 乙胺丁醇的方法中，需在无溶剂的条件下升温至130℃进行缩合反 应，(S)-2-氨基丁醇用量高（(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷的比例高 达16:1），并且用NaOH来中和反应产生的HCl，收率较低，并且 NaOH对设备腐蚀较大。更具体而言，在通过(S)-2-氨基丁醇与1,2- 二氯乙烷进行缩合来制备盐酸乙胺丁醇的现有方法中，通常用NaOH 中和反应中产生的HCl。由于右旋氨基丁醇和乙胺丁醇的水溶性很 好，一旦被水溶解，非常不易于回收。在大生产中NaOH的投料量 大，其自身不可避免地会带有水份，因此在中和时会溶解部分右旋氨 基丁醇和乙胺丁醇，这不仅会对回收氨基丁醇造成困难，而且会大大 降低产品收率。此外，NaOH的强碱性会对设备造成严重腐蚀。

本发明的发明人通过大量的理论研究和试验摸索，发现以通氨 气的方式处理缩合反应生成的HCl会克服上述现有技术的不足，大 大提高产品的质量及收率。

此外，所生成的氯化铵在蒸馏回收右旋氨基丁醇时会部分升华， 从而使体系中的无机盐量减少，因此可以简便地控制产品的灰分，并 且更加安全，不会对设备造成腐蚀。

此外，本发明人还发现在低沸点有机溶剂中进行(S)-2-氨基丁醇 与1,2-二氯乙烷的缩合反应，不仅可以稀释反应物，使反应更加充分， 而且便于回收溶剂，提高溶剂回收率；此外反应温度较低（只需70-80 ℃），从而能够节省能耗，并且更加安全；(S)-2-氨基丁醇与1,2-二 氯乙烷比例较低，也节约了成本。

从而，本发明提供了制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法，乙 胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的合成路线可为如下所示：

根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种制备盐酸乙胺丁 醇的方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的制备盐酸乙胺丁醇的方法包括利用(S)-2-氨基丁醇和 1,2-二氯乙烷进行缩合反应制备乙胺丁醇，其中所述缩合反应在低沸 点有机溶剂中进行，并且利用氨气中和反应过程中产生的HCl。

该方法可进一步包括：

1）使过量的(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行如化学反应式I 所示的缩合反应，生成乙胺丁醇和HCl：

其中，所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且反应温度为70-80 ℃；

2）用氨气中和所生成的HCl，并使所得反应体系的pH为9-10；

3）将步骤2）得到的反应体系进行分离，以得到乙胺丁醇。

(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷是本领域已知的，可商购得到， 也可根据专利文献US39446l9、US3176040和文献“Wilkinson,R.G., R.G.Shepherd,J.P.Thomas and C.Baughn.Stereospecificity in a new  type of synthetic antituberculous agent.J.Am.Chem.Soc.83:2212-3. 1961.”中的方法制备或得到。

优选的是，在本发明中，(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷的摩尔 比为(8-10):1，更优选为(8-9):1，还优选为8.5:1。

此外，反应时间优选为至少6小时，更优选为6小时至8小时。 当反应时间低于6小时时，产物乙胺丁醇的量很少，并且有较多的二 氯乙烷没有反应完全，从而降低了收率；当反应时间高于8小时时， 会加大能源耗费。

本发明中对缩合反应的反应压力没有限制，本领域技术人员可 根据实际情况采用所需的压力条件。

优选地，低沸点有机溶剂包括C_1-4一元醇（如甲醇、乙醇、异 丙醇等）、四氢呋喃、吡啶、丙酮或其混合物。

在本文中，术语“低沸点有机溶剂”是指沸点在120℃以下的有 机溶剂。优选的有机溶剂为沸点约50℃至120℃的溶剂，更优选的溶 剂为沸点约50℃至90℃的溶剂，其中包括甲醇，其沸点为65℃，另 一种更加优选的有机溶剂为乙醇，其沸点为78℃。其它的沸点在 120℃以下的有机溶剂可以包括（例如）四氢呋喃、吡啶、丙酮等， 但并不仅限于此。

优选地，低沸点有机溶剂与1,2-二氯乙烷的重量比为(1-1.5):1。

优选的是，在步骤2）中，将步骤1）所得反应体系降温至60℃ 以下，优选降温至40℃至60℃，然后通入氨气。

优选地，步骤3）包括：

i）将步骤2）得到的反应体系蒸馏，以去除所述的低沸点有机 溶剂和未反应的(S)-2-氨基丁醇；

ii）将蒸馏所得物（即，蒸馏剩余物）与醇混合，过滤，以去除 步骤2）中的所述中和反应生成的氯化铵，蒸发除去所述醇，得到乙 胺丁醇。

不受限于此，在步骤2）的反应结束后，反应混合物通常含有反 应产物乙胺丁醇游离碱，以及过量的右旋氨基丁醇、低沸点有机溶剂 及氯化铵、以及可能存在的残余量的没有反应完全的1,2-二氯乙烷， 由于沸点不一样，步骤i）的蒸馏结束后，低沸点有机溶剂、过量的 右旋氨基丁醇及残余1,2-二氯乙烷可被收集尽，剩下乙胺丁醇游离碱 及氯化铵；步骤ii）中可加入醇作为溶剂稀释乙胺丁醇游离碱及氯化 铵，便于滤弃无机盐。

在步骤i）中，可采用减压蒸馏，并且蒸馏(S)-2-氨基丁醇的温 度优选为150℃至160℃。

在步骤ii）中，优选将步骤i）所得体系降温至80℃以下，更优 选降温至50℃至80℃，然后将该体系与醇混合。

优选地，步骤ii）中的醇为C_1-4一元醇，包括甲醇、乙醇、异丙 醇或其混合物，其中优选为乙醇。醇的作用在于溶解生成的乙胺丁醇， 从而可以通过过滤来去除不溶的氯化铵。可以采用压滤法或抽滤法等 方法过滤去除氯化铵。

优选地，步骤ii）中的醇（即，可用于稀释氯化铵的醇）与蒸 馏所得物的体积/重量比（单位：ml:g）为(1-1.5):1。

在本发明的一个具体实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：

a）在低沸点有机溶剂中，使(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷进行 缩合反应；

b）向步骤a）所得反应体系中通入氨气，使得pH9-10；

c）将步骤b）所得体系蒸馏，回收溶剂和过量的(S)-2-氨基丁醇；

d）将步骤c）所得体系与醇混合，过滤去除步骤b）中生成的 氯化铵，分离得到乙胺丁醇。

优选的是，在步骤b）中，先将步骤a）所得反应体系降温至60℃ 以下，优选降温至40℃至60℃，然后通入氨气。在步骤c）中，可 采用减压蒸馏，并且蒸馏的温度优选为150℃至160℃。在步骤d） 中，优选先将步骤c）所得体系降温至80℃以下，更优选降温至60℃ 至80℃，更加优选降温至70℃，然后将该体系与醇混合。

在本发明的另一个具体的实施方式中，本发明的方法包括以下 步骤：

A）在无水乙醇中，在70℃至80℃的温度下使(S)-2-氨基丁醇和 1,2-二氯乙烷进行缩合反应6至8小时；

B）将步骤A）所得反应体系冷却（例如，可降温至60℃以下， 优选降温至40℃至60℃），通入氨气，调至pH 9-10；

C）升温蒸馏步骤B）所得体系（可采用减压蒸馏，并且蒸馏的 温度优选为150℃至160℃），从而回收溶剂和过量的(S)-2-氨基丁醇；

D）将步骤C）所得体系降温（例如，可降温至80℃以下，更 优选降温至60℃至80℃，更加优选降至70℃），向其中加入醇，搅 拌30至40分钟，过滤去除步骤B）中生成的氯化铵，蒸发除去所述 醇，得到乙胺丁醇。

根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种制备盐酸乙胺丁 醇的方法，该方法包括将乙胺丁醇与酸性醇混合，获得盐酸乙胺丁醇。

现有技术中通常直接利用HCl气体将乙胺丁醇转化成盐酸乙胺 丁醇。但该方法通HCl气体的时间相当长，需要18-25小时才能达到 所需的pH值。因此该方法占用设备时间长，能源损耗极大，限制了 大生产滚动投料时的生产进度。

本发明人发现将HCl气体通入醇类溶剂中，得到酸性醇，再将 该酸性醇与乙胺丁醇混合，避免了上述现有技术中的缺点，同时保证 了反应在无水条件下进行，确保了产品的收率。

在本文中，术语“酸性醇”是指HCl的醇溶液。酸性醇可通过 将HCl气体通入醇中、使其pH=1-2而制备得到。其中醇的例子可以 为C_1-4一元醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等）及其混合物，并且该醇优 选与之前步骤ii）中所述的醇相同，即，例如当步骤ii）中使用乙醇 时，酸性醇也使用乙醇。

在本发明的制备盐酸乙胺丁醇的方法中，乙胺丁醇可以是商购 的，或者是利用本发明的上述方法制备的乙胺丁醇。

在本发明中，酸性醇的用量可根据乙胺丁醇的量来确定，只要 所得混合溶液的pH在所需范围内即可；例如，根据所需的pH，酸 性醇与乙胺丁醇的体积/重量比（单位：ml:g）优选为(4-5.5):1，并 且优选将混合溶液的pH控制为1-2。如果pH大于2（例如2<pH≤3， 或者更大），则酸度不够，产品不能充分地以盐酸盐的形式析出，有 些产品还残留在母液中，影响产品收率。

本发明的制备盐酸乙胺丁醇的方法还可以包括在0℃至30℃下 将所述盐酸乙胺丁醇结晶的步骤。分离结晶，可得到纯化的盐酸乙胺 丁醇。

优选地，本发明的方法中各步骤均在无水条件下进行。

本发明还提供了利用本发明的上述方法制备获得的乙胺丁醇和 盐酸乙胺丁醇。

在本文中，术语“灰分”是指炽灼残渣，《中国药典》2010版 要求盐酸乙胺丁醇的炽灼残渣的量不得高于0.1重量%。通过本发明 的方法（特别是用氨气代替NaOH中和HCl），可将所得盐酸乙胺丁 醇的灰分控制在0.001%-0.009%之间。

以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明的内容，但这些 例子不应被理解为对本发明的保护范围的限制。

例子

在以下例子中，利用滴定法测定乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的纯 度。

(S)-2-氨基丁醇可得自台州市瑞天医药化工有限公司。

1,2-二氯乙烷可得自三菱商事（上海）有限公司。

实施例1

将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g） 无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充 分搅拌下，缓慢加入71.4ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小 时内加完，控制温度为80℃，再保温反应7小时。降温至58℃，缓 慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.7。 升温至95℃蒸馏回收乙醇107ml（84.5g）。改用减压蒸馏在至153 ℃下回收(S)-2-氨基丁醇586.7ml（563.3g，6.32mol），控制真空压 力为-0.09MPa，罐内剩产物274g。降温至70℃，加入300ml（237g） 无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵（84.9g，1.6mol），获 得乙胺丁醇的醇溶液425g（319ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回 收乙醇278.5ml（220g），得到乙胺丁醇200.2g（收率98.01%，纯 度99.8%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇（即，HCl的乙醇溶液） 860ml（680g），搅拌，控制罐内溶液pH为1.3。缓慢降温至10℃， 分离结晶，得盐酸乙胺丁醇269g（收率96.3％，m.p.200-202℃）， 纯度99.6％。

实施例2

将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g） 无水甲醇投入1L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分 搅拌下，缓慢加入90g（1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完， 再保温反应7小时。降温至55℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气， 在2.5小时内滴加完，控制反应液pH为9.5。升温至95℃回收无水 甲醇107.5ml（85g）。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2-氨基丁 醇578.4ml（555.3g，6.23mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩 产物262g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5 小时，抽滤，滤去氯化铵83g（1.55mol），获得乙胺丁醇的醇溶液 416g（318ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇269ml（212.5g）， 得到乙胺丁醇195.3g（收率95.6%，纯度99.7%）。降温至65℃，缓 慢加入酸乙醇850ml，搅拌，控制罐内溶液pH为1.2。缓慢降温至 10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇250.1g（收率90.2％， m.p.199-201℃），纯度99.4％。

实施例3

将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114.5ml（90g） 异丙醇投入1L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为80℃，在充分搅 拌下，缓慢加入90g（1mol）1,2-二氯乙烷，在3小时内加完，再保 温反应7小时。降温至55℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5 小时内滴加完，控制反应液pH为9.6。升温至100℃回收异丙醇86g。 改用减压蒸馏在153℃下回收(S)-2-氨基丁醇585ml（561.58g， 6.30mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物263g。降温至70℃， 加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵83.3g （1.557mol），获得乙胺丁醇的醇溶液415g（312ml），升温蒸馏回 收乙醇至尽，回收乙醇270ml（213.3g），得到乙胺丁醇196.7g（收 率96.26%，纯度99.8%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇855ml， 搅拌，控制罐内溶液pH为1.2。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐 酸乙胺丁醇256.0g（收率92.34％，m.p.201-202℃），纯度99.5％。

实施例4

将1113ml（1070g，12mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无 水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分 搅拌下，缓慢加入71.4ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时 内加完，再保温反应7小时。降温至58℃，缓慢通入51.1g（3.0mol） 氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.4。升温至95℃回收乙 醇102ml（80.5g）。改用减压蒸馏在155℃下回收(S)-2-氨基丁醇 909ml（873.6g，9.8mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物 280g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时， 抽滤，滤去氯化铵（85.0g，1.60mol），获得乙胺丁醇的醇溶液430g （315ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇280ml（221.2g）， 获得199.2g乙胺丁醇（收率97.5%，纯度99.8%）。降温至65℃缓 慢加入酸乙醇868ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.6。缓慢降温至10 ℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇261.2g（收率94.23％， m.p.200-202℃），纯度99.6％。

实施例5

将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g） 无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充 分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小 时内加完，再保温反应12小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g （2.5mol）氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.5。升温至 95℃回收乙醇101.3ml(80g)。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2- 氨基丁醇595ml(570.8g，6.403mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐 内剩产物282g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌 0.5小时，抽滤，滤去氯化铵82g（1.533mol），获得乙胺丁醇的醇 溶液429g（318ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇293ml (231.5g），获得乙胺丁醇191.0g（收率93.5%，纯度99.4%）。降温 至65℃，缓慢加入酸乙醇870ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.3。缓 慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇249g（收率89.8％， m.p.199-202℃），纯度99.1％。

实施例6

将685ml（713g，8.0mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无 水乙醇投入1L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为70℃，在充分搅 拌下，缓慢加入90g（1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再 保温反应7小时。降温至55℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在 2.5小时内滴加完，控制反应液pH为9.0。升温至95℃回收无水甲醇 107.5ml（85g）。改用减压蒸馏在156℃下回收(S)-2-氨基丁醇543 ml（521.5g，5.85mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物267.9g。 降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤， 滤去氯化铵83g（1.55mol），获得乙胺丁醇的醇溶液418g（310ml）， 升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇269ml（212.5g），得到乙胺丁醇 193.1g（收率94.5%，纯度99.8%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇 850ml，搅拌，控制罐内溶液pH为1.2。缓慢降温至8℃，分离结晶， 得盐酸乙胺丁醇261.2g（收率94.2％，m.p.199-201℃），纯度99.4 ％。

实施例7

将556.6ml（535g，6mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无 水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分 搅拌下，缓慢加入71.4ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时 内加完，再保温反应7小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol） 氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.4。升温至95℃回收乙 醇102ml（80.5g）。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2-氨基丁醇 461.4ml（443.5g，4.975mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产 物280g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小 时，抽滤，滤去氯化铵（105g，1.96mol），获得乙胺丁醇的醇溶液 410g（309ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇288ml（227.5g）， 获得176.3g乙胺丁醇（收率：86.3%，纯度：98.92%）。降温至65℃， 缓慢加入酸乙醇780ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.6。缓慢降温至6 ℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇228.9g（收率82.56％，m.p.200-202℃）， 纯度99.3％。

实施例8

将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g，） 无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充 分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小 时内加完，再保温反应5小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol） 氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.7。升温至95℃回收乙 醇107ml(84.5g)。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2-氨基丁醇646ml (671.6g，7.534mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物265g。 降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤， 滤去氯化铵（83g，1.552mol），获得乙胺丁醇的醇溶液414g（312ml）， 升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇285ml(225.2g），获得乙胺丁醇 180.8g（收率88.5%，纯度99.6%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇 860ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.3。缓慢降温至10℃，分离结晶， 得盐酸乙胺丁醇240g（收率86.5％，m.p.199-202℃），纯度99.0％。

对比例1

将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇加入反应容器，搅 拌升温，将温度控制为130℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g， 1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温 至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在3.0小时内加完。控制 反应液pH=9.7。在156℃下减压蒸馏回收(S)-2-氨基丁醇至尽,回收 624ml（600g，6.731mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物 235.7g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时， 抽滤，滤去氯化铵80g（1.5mol），获得乙胺丁醇的醇溶液390g （298ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇276ml（218g），获 得乙胺丁醇163.5g（收率为：80.0%，纯度：99.86%）。降温至65℃， 缓慢加入酸乙醇840ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.4。缓慢降温至 10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇210g（收率75.6％，m.p.199-201℃）， 纯度99.3％。

对比例2

将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇加入反应容器，搅 拌升温，将温度控制为130℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g， 1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温 至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在3.0小时内加完。控制 反应液pH=9.7。在155℃下减压蒸馏回收(S)-2-氨基丁醇626ml（602g， 6.753mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物243.6g。降温至 70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯 化铵（83.7g，1.57mol），获得乙胺丁醇的醇溶液393g（300ml）， 升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇280ml（221.2g），获得乙胺丁醇 167.5g（收率：82.0%，纯度：99.1%）。降温至70℃，缓慢加入酸 乙醇865ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.1。缓慢降温至8℃，分离结 晶，得盐酸乙胺丁醇218g（收率78.64％，m.p.200-202℃），纯度 99.4％。