一种复方昆布氨酸氨氯地平抗高血压制剂

摘要

本发明涉及一种用于治疗高血压的复方昆布氨酸抗高血压制剂。它是以昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐与氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐形成的活性成分，与药学可接受的辅料按一定比例组合在一起，形成的一种复方抗高血压药物。动物实验表明，昆布氨酸和氨氯地平或氨氯地平组合有很好的协同作用，与单独使用昆布氨酸相比，复方制剂降压效果更显著。本发明的优点在于：配方合理，减少了用药剂量，增强了降压效果。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种由昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐、氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料制备而成的复方昆布氨酸氨氯地平抗高血压制剂。

背景技术

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。同时它也是导致冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭和肾功能障碍的最主要因素，发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病并跃居第一。最近的研究表明，在15岁以上的人群高血压病的发生率为18. 8%，我国的高血压病人达1. 6亿，且每年以300百万人以上的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压的直接并发症有脑血管意外、肾功能衰竭、心力衰竭等。并有大量证据表明，高血压患者容易并发冠心病。这些并发症，大多可致死、致残。总体上讲，高血压人群的平均寿命较正常人群缩短15～20年。恶性高血压如不经治疗，可在一年内死亡。我国几项临床研究表明，收缩压每降低9mmHg和舒张压每降低4mmHg，可使脑卒中减少36%，冠心病减少3%，人群总的主要心血管事件减少34%。因此，关于高血压发病机理及治疗药物的研究越来越引起国内研究者的重视。

高血压发病机制较复杂，单用一种药物治疗的有效率相对较低，虽然加大剂量可提高疗效，同时增加不良反应的发生率。一种更合理的治疗是在一类药物的基础上加用另一类药物，通过不同的互补作用降低血压。

    特别的，高血压病人中，有相当一部分病人单用一种抗高血压药，不能使血压降至正常，需要用两种或两种以上的抗高血压药才能够使血压正常。所以，为便于临床合理用药，提高病人的顺应性，进一步开拓药物的临床应用，提高药物的治疗效果，改善药物的耐受性，把两种抗高血压药组合在一起，制成复方制剂。昆布氨酸是一种新型抗高血压药，对其降压机制研究表明，昆布氨酸的抗高血压作用与α和β受体无关, 而与其对胆碱受体的激动有关，为胆碱能受体激活剂。目前还未见其与氨氯地平组成复方的报道。本发明的复方昆布氨酸抗高血压药就是由昆布氨酸与氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐组成的复方抗高血压制剂。氨氯地平一般以盐的形式给药，如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平，为简约，本发明均简称氨氯地平。

发明内容

本发明的目的在于提供一种昆布氨酸氨氯地平的复方抗高血压制剂，以减少用药剂量，降低毒副作用, 提高治疗效果，为高血压患者提供新的用药选择。本发明公开的复方昆布氨酸抗高血压制剂是以昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐和氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐为活性成份组成的药物组合物。本发明所述的昆布氨酸药学上可接受的盐为昆布氨酸盐酸盐、昆布氨酸苯磺酸盐、昆布氨酸马来酸盐和昆布氨酸甲磺酸盐；本发明所述的氨氯地平药学上可接受的盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平。 

昆布氨酸，又称褐藻氨酸，是海带中一种具有特殊生理作用的非蛋白质氨基酸，具有特殊的抗高血压功效。昆布氨酸还通过降低胆固醇，降低血脂，抗血小板凝聚，防止血管粥样硬化等作用，有效地预防心肌梗塞和脑溢血的发生。昆布氨酸的化学名为5-氨基-5-羧基戊基三甲铵,分子式：C₉H₂₁N₂O₂，分子量：189.22，其可药用盐包括：（1）昆布氨酸盐酸盐，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·HCL，分子量：225.68；（2）昆布氨酸苯磺酸盐，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·C₆H₆O₃S分子量：347.4；（3）昆布氨酸马来酸盐，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·C₄H₄O₄，分子量：305.22；（4）昆布氨酸甲磺酸盐分子式：C₉H₂₁N₂O₂·CH₄O₃S，分子量：285.32。用多种动物（犬、猫、大鼠、豚鼠等）进行的抗高血压试验表明，昆布氨酸降压效果确实可靠,存在明显量效关系。昆布氨酸具有良好的药物动力学特性, 其半衰期为(17.09±5.04) h，生物利用度为81.67％。大鼠经静注、口服给药后测得的血药浓度时间曲线均符合两室模型。昆布氨酸LD₅₀为9.33g/kg,不良反应很少，无胚胎毒性和致畸作用。进行的致突变研究表明，各项指标均为阴性，未发现昆布氨酸具有致突变性。长期毒性实验表明，健康Wister种系大白鼠的心肝，脾，肾上腺，肾，均未见异常现象。小规模临床验证表明，昆布氨酸降压效果好，对重要脏器无毒副作用，且具有降胆固醇作用。

  发明人提出的专利ZL201210055938.4，公开了一种复方昆布氨酸氢氯噻嗪抗高血压制剂，尽管明显减少了昆布氨酸的用量，但是，长期服用氢氯噻嗪有较大的副作用，例如服用氢氯噻嗪导致的水、电解质紊乱所致的副作用较为常见。低钾血症较易发生与噻嗪类利尿药排钾作用有关，长期缺钾可损伤肾小管，严重失钾可引起肾小管上皮的空泡变化，以及引起严重快速性心率失常等异位心率。低氯性碱中毒或低氯、低钾性碱中毒，噻嗪类特别是氢氯噻嗪常明显增加氯化物的排泄。此外低钠血症亦不罕见，导致中枢神经系统症状及加重肾损害。脱水造成血容量和肾血流量减少亦可引起肾小球虑过率降低。上述水、电解质紊乱的临床常见反应有口干、烦渴、肌肉痉挛、恶心、呕吐和极度疲乏无力等。还可导致高糖血症，可使糖耐量降低，血糖升高，此可能与抑制胰岛素释放有关。

临床上有许多患者不能耐受长期服用氢氯噻嗪，所以，应该发明不含氢氯噻嗪的复方制剂，以满足临床用药需求。

钙离子拮抗剂阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞。钙离子拮抗剂直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。钙离子拮抗剂缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血：a)扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少;b)扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛(变异型心绞痛)病人心肌供氧增加。氨氯地平是第三代钙离子拮抗剂的代表药物，每日服用一次，24小时平稳控制血压，并且它的疗效不受患者胃肠道功能和食物的影响。 氨氯地平，分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S；苯磺酸氨氯地平，分子式 C₂₆H₃₁ClN₂O₈S；马来酸氨氯地平，分子式C₂₄H₂₉ClN₂O₉  

本发明为一种以昆布氨酸与氨氯地平为活性成分的复方昆布氨酸抗高血压制剂，其特征在于，它是氨氯地平与昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐形成的活性成分，与药学可接受的辅料混合形成的复方制剂。

    上述的一种以昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐与氨氯地平为活性成分的复方昆布氨酸抗高血压制剂，其特征在于，所述的昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐的用量为每单位剂量为30mg～70mg。相应昆布氨酸单独用药的剂量200～300mg/次。

上述的一种以昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐与氨氯地平为活性成分的复方昆布氨酸抗高血压制剂，其中氨氯地平的用量为每单位剂量为1mg～1.5 mg。相应氨氯地平治疗高血压时，单独用药的剂量为5～10mg/次。

    动物实验表明，昆布氨酸和氨氯地平合用时抗高血压作用相加，合用降低血压的幅度更大。这是因为这两种成份具有协同作用。基于此，提出了本发明的技术方案，即以昆布氨酸和氨氯地平为有效成分组成复方昆布氨酸抗高血压制剂，以提高降压效果。

本发明的优点在于：配方合理，减少了用药剂量，增强了降压效果，有效成分之一昆布氨酸不仅降压效果好而且对重要脏器无毒副作用。昆布氨酸与氨氯地平组成复方，有很好的协同作用，与氨氯地平或昆布氨酸单独用药相比，大幅度减少了每一种单药成分的剂量，取得了意想不到的结果。而且，与昆布氨酸氢氯噻嗪复方比较，主药昆布氨酸的用量显著减少，有实质性进步。

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。

具体实施方式

 

实施例 1 对自发性高血压大鼠的降压作用实验1

选用10周龄的清洁级自发性高血压大鼠（Hypertension Rat, SHR)，雄性，体质量（285±15）g，50只，将SHR随机分为5组，每组10只。实验前观察一周，大鼠活动、进食等无异常变化后再进行实验。

所用的昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐的用量为每单位剂量为30mg～70mg，以昆布氨酸计，所用药为昆布氨酸；所用氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐的用量为每单位剂量为1mg～1.5 mg，以氨氯地平计。所用的氨氯地平为苯磺酸氨氯地平，以氨氯地平计。

阴性对照组：灌胃生理盐水5ml/ kgBW/d；昆布氨酸剂量组：灌胃昆布氨酸150ｍg/kgBW/d；氨料地平剂量组：灌胃氨氯地平5ｍg/kgBW/d；复方昆布氨酸低、中、高3个剂量组，分别灌胃氨氯地平+昆布氨酸为1+30、1.2+50、1.5+70ｍg/kgBW/d。将药物溶于水后，管饲法给药，灌胃1次/d，每周6次，连续8周。所用氨氯地平为苯磺酸氨氯地平。用尾动脉测压法测清醒状态下大鼠动脉收缩压(尾部加热5分钟)。药前及用药后每2周均以鼠尾测压法测量血压，各测3次取平均值。

对大鼠给药时，按人临床用药量换算，例如，氨氯地平人临床用量5mg/d，按体重50kg计，为0.1ｍg/kgBW/d。大鼠给药量取人给药量的10倍，则，大鼠的氨氯地平给药量为1ｍg/kgBW/d。在我们的试验中，为了直观，直接按人用药量表示，例如，实施中的氨氯地平给药量1mg，是按人用药量表示的，实际的给药量是：1/50x10＝0.2ｍg/kgBW/d,换句话说，大鼠的给药量是以人临床用量计的。

因为实施例中大鼠给药量是以人用药量计，所以直观的可以看出，数字直接就是人的服用量，即昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐的用量每单位剂量为30mg～70mg，氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐的用量每单位剂量为1mg～1.5m g。

表1给出实验结果。由表1可见，经方差分析检验，各组大鼠血压组间比较均有显著性差异（P＜0.001）。组间比较经LSD检验，昆布氨酸组、氨氯地平组、复方昆布氨酸高、中剂量组大鼠血压较阴性对照组降低（P＜0.001），复方昆布氨酸氨氯地平低剂量组与阴性对照组无显著性差异。复方昆布氨酸低剂量组较昆布氨酸组升高（P＜0.001），复方昆布氨酸高、中剂量组大鼠血压均与昆布氨酸组、氨氯地平组比较无显著差异。复方昆布氨酸不同剂量组间比较显示，复方昆布氨酸高、中剂量组大鼠血压较复方昆布氨酸低剂量组降低（P＜0.001）；复方昆布氨酸高剂量组较中剂量组降低，但无统计学差异。经Oneway-ANOVA LSD检验，15周龄时，复方昆布氨酸高、中剂量组血压较同周龄阴性对照组降低（P＜0.001）。

上述实验结果表明，复方昆布氨酸具有降低SHR血压的作用，复方昆布氨酸高、中剂量组大鼠血压较复方昆布氨酸低剂量组明显降低，并呈一定的剂量相关性。复方昆布氨酸高、中剂量组在15、17、19周龄时血压均比同周龄阴性对照组明显降低。考虑到复方昆布氨酸中昆布氨酸的剂量远低于单方昆布氨酸、单方氨氯地平，却同样能有效降低血压，表明：复方昆布氨酸具有比昆布氨酸单方有很好的协同作用，因而有更好的降压作用。

 表1 各组大鼠血压比较 

 与阴性对照组比较：a，P<0.001;

与昆布氨酸组比较：b，P<0.001;

与氨氯地平组比较：b1，P<0.001;

与复方高剂量组比较：c, P<0.001;

与复方中剂量组比较:d,P<0.001 ;

与阴性对照组同龄大鼠比较: e, P<0.001. 

实施例 2 对自发性高血压大鼠的降压作用实验2

本实施例中，所用的昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐的用量为每单位剂量为30mg～70mg，以昆布氨酸计，所用药分别为苯磺酸昆布氨酸；所用氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐的用量为每单位剂量为1mg～1.5 mg，以氨氯地平计；所用的氨氯地平为马来酸氨氯地平。所述的给药量均以人用药量计。

实验方案、实验动物、实验过程均与实施例1相同，所得到的实验结果也与实施例1相同，不再赘述。

实施例 3 对自发性高血压大鼠的降压作用实验3

本实施例中，所用的昆布氨酸或昆布氨酸药学上可接受的盐的用量为每单位剂量为30mg～70mg，以昆布氨酸计，所用药分别为马来酸昆布氨酸；所用氨氯地平或氨氯地平药学上可接受的盐的用量为每单位剂量为1mg～1.5 mg，以氨氯地平计。所用的氨氯地平为苯磺酸氨氯地平。所述的给药量均以人用药量计。

实验方案、实验动物、实验过程均与实施例1相同，所得到的实验结果也与实施例1相同，不再赘述。