吉非替尼药物组合物及含有这一吉非替尼药物组合物的片剂

摘要

本发明属于药物制剂领域，本发明提供了一种吉非替尼药物组合物及其片剂，其含有聚丙烯酸树脂类物质。所提供的组合物和片剂可以很好地抑制吉非替尼从溶液中沉淀出来的速度，有利于提高吉非替尼的生物利用度。

说明书

 

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼药物组合物及含有这一吉非替尼药物组合物的片剂。

 

背景技术

吉非替尼最早公开于国际专利申请WO96/33980中，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如下式所示：

。

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，由阿斯利康公司研发，2002年8月日本最早批准了吉非替尼片（Iressa，易瑞沙）作为非小细胞肺癌治疗药物。2005年2月国家食品药品监督管理局批准吉非替尼片用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010.11又批准用于对表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

吉非替尼属于BCS II类药物，是一种难溶性药物，在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，在pH越低的水溶液中其溶解度越大，在pH值在4~6间溶解度急剧下降，在pH高于7的水溶液中几乎不溶解。吉非替尼固体制剂经口服后，在胃液中溶解，但药物在胃停留时间比较短，很难被胃充分吸收，文献报道其在胃中的生物利用度只有59%。另外，由于胃肠道不同部位的pH有明显差别，当药物穿过胃肠道时，肠道pH值升高，因吉非替尼难溶于pH大于6的水中，易造成药物从溶液中沉淀出来，使得药物在肠道中很难被吸收，从而影响了药物的吸收和生物利用度，甚至影响患者疗效。

专利申请CN03804616.4中公开了在吉非替尼制剂中加入水溶性纤维素醚或其酯，以防止吉非替尼沉淀，改善吉非替尼在肠道中的溶解度，提高生物利用度。但是一般低粘度HPMC作为薄膜包衣材料，其用量受到限制，在该专利中，HPMC在包衣片剂中的用量为8mg左右，抑制药物沉淀的效果非常有限；而高粘度的HPMC具有缓控释作用，包衣增重过大将会阻止速释药物制剂中药物的释放。

因此，提供一种能够更显著地降低药物中吉非替尼沉淀，产品批间差异小，且具有良好的溶出和稳定性的吉非替尼制剂，将极大地利于吉非替尼临床应用，提高患者对吉非替尼药物的生物利用度，造福广大患者。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种吉非替尼药物组合物，其可以有效降低吉非替尼在溶液中的沉淀，具有良好的溶出度，易于工业规模生产。

本发明的另一目的在于提供一种所述吉非替尼药物组合物的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种吉非替尼药物组合物，其含有吉非替尼以及聚丙烯酸树脂类物质。

所述吉非替尼可以是吉非替尼游离碱形式，或其药学上可接受的盐形式，且其可以为结晶形的或非结晶形的。

所述聚丙烯酸树脂类物质是甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，优选包括Eudragit E PO、Eudragit E 100、丙烯酸树脂Ⅳ号。优选为Eudragit E PO、Eudragit E 100，更优选为Eudragit E PO。作为优选，所述吉非替尼药物组合物中聚丙烯酸树脂类物质为组合物总重量的0.5~50%；更优选地，为1~30%；作为特别优选为1~20%。

在本发明提供具体实施方式中，所述吉非替尼药物组合物还可以进一步包含稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等药学上可用辅料中的一种或多种。

作为一种优选的具体实施方式，所述吉非替尼药物组合物包含吉非替尼以及聚丙烯酸树脂类物质、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂。

所述的可用辅料可以为本领域技术人员所知的药学上可用的辅料，包括但不限于：

适宜的稀释剂可以为糖类、淀粉（例如玉米、小麦、玉黍、土豆淀粉）、改性淀粉（例如可以是淀粉水解产物或预胶化淀粉）、甘露醇、磷酸氢钙（无水/二水合物）、微晶纤维素等中的一种或几种，优选为乳糖一水合物和微晶纤维素；其用量可以为组合物总重量的10~90%，优选为 30~50%   。

适宜的粘合剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、西黄芪胶、瓜尔豆胶、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐类、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮明胶、海藻酸盐等中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮，其用量可以为组合物总重量的0.5~20%，优选为0.5~5%。

适宜的崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸等中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠 ，其用量可以为组合物总重量的 0.5~20% ，优选为1~10%。

适宜的润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠等中的一种或几种，优选为硬脂酸镁，其用量可以为组合物总重量的0.1~5% ，优选为0.5~3% 。

适宜的润湿剂可以为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、硫酸化物或泊洛沙姆等中的一种或几种，优选为十二烷基硫酸钠，其用量可以为组合物总重量的0~ 10%，优选为0.1~1%。

本发明的另一方面提供了一种包含上述药物组合物的吉非替尼片剂。

作为一种具体的实施方式，所述吉非替尼片剂包括片芯和包衣层。其中所述片芯包含吉非替尼、聚丙烯酸树脂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂；所述包衣层可以包括羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。

本发明的另一方面，提供了一种上述所述吉非替尼片剂的制备方法，其通过湿法制粒、压片和薄膜包衣步骤来制备。

作为一种优选，所述吉非替尼片剂的制备方法包括：将吉非替尼、稀释剂和崩解剂混合均匀，然后将粘合剂和润湿剂的水溶液加入到混合好的物料中，捏合直至获得适宜的软材，制粒，干燥，整粒，然后将干颗粒与润滑剂混合，所得颗粒压制成片剂芯核，然后包衣即得。

本发明还提供了一种吉非替尼包衣片剂，所述的片剂为包衣片，其处方为：

片芯：

吉非替尼 250.0mg

一水乳糖 155.8mg

微晶纤维素 47.7mg

交联羧甲基纤维素钠 20.0mg

聚丙烯酸树脂 10.0mg

聚维酮 10.0mg

十二烷基硫酸钠 1.5mg

硬脂酸镁 5.0mg

片剂包衣：

欧巴代 11.2mg（含聚乙烯醇）

制备工艺为：通过常规的湿法制粒、压片和薄膜包衣步骤来制备。将吉非替尼、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和Eudragit E PO过80目筛混合均匀，然后将聚维酮和十二烷基硫酸钠的水溶液加入到混合好的物料中，捏合直至获得适宜的软材，20目筛过筛制粒，60℃干燥2小时，整粒。然后将干颗粒与硬脂酸镁混合2分钟，所得颗粒压制成片剂芯核，然后使用常规的包衣锅包衣。

上述包衣片所述的聚丙烯酸树脂包括：Eudragit E PO、Eudragit E 100、丙烯酸树脂Ⅳ号；优选为Eudragit E PO、Eudragit E 100，更优选为Eudragit E PO。

 

发明人在多次的研究中发现，当吉非替尼药物组合物中加入Eudragit E PO、Eudragit E 100、丙烯酸树脂Ⅳ号等聚丙烯酸树脂类物质时，可以有效防止吉非替尼沉淀，以提高其药物溶出与生物利用度，其效果优于HPMC。且聚丙烯酸树脂类物质可以加入在片芯中，所制得产品含量均一，批间差异小，更适合临床应用。

 

具体实施方式

下面通过具体的实施例来说明本发明，在以下的实施例中，未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的范围。

聚丙烯酸树脂类物质对吉非替尼沉淀的影响考察

吉非替尼药物组合物制备：

按照如下方法准备实施例1-12和对照例1-10及对照样品的组合物：称取处方量的吉非替尼和辅料至研钵中，然后用研棒混合组分直至获得肉眼可见的均匀混合物。

溶出测定方法：

在37℃下，将实施例中描述的制剂在含500ml稀盐酸溶液（约pH1.5）和氯化钠（0.2%w/v）的介质中溶出1小时（转速100rpm）。在第60min取出5ml样品，进行HPLC分析。

然后，加入2.5M KH₂PO₄/16.72%(w/v)NaOH溶液以调节pH值至6.5。在pH改变后的5、15、30、45min取出5ml样品，室温下离心（14000rpm）15min，进行HPLC分析。

HPLC分析条件：

洗脱剂：醋酸铵溶液（取醋酸铵6g，加水620ml混合均匀）—乙腈（620:380）

柱：Inertsil ODS-3，3μm，3.0*100mm色谱柱

检测波长：247nm

流速：1ml/min

进样体积：5μl

实施例1

吉非替尼250mg

Eudragit E PO 75mg

实施例2

吉非替尼250mg

Eudragit E PO 50mg

实施例3

吉非替尼250mg

Eudragit E PO 10mg

实施例4

吉非替尼 250mg

Eudragit E PO 2.5mg

实施例5                                                                 

吉非替尼 250mg

丙烯酸树脂Ⅳ号 75mg

实施例6

吉非替尼 250mg

丙烯酸树脂Ⅳ号 10mg

实施例7

吉非替尼250mg

聚维酮PVPK90 75mg

实施例8

吉非替尼250mg

聚维酮PVPK90 10mg

实施例9

吉非替尼250mg

Eudragit E 100 75mg

实施例10

吉非替尼250mg

Eudragit E 100 75mg

实施例11

吉非替尼250mg

聚丙烯酸树脂II 75mg

实施例12

吉非替尼250mg

聚丙烯酸树脂III 75mg

对照例1

吉非替尼250mg

HPMC 75mg

对照例2

吉非替尼250mg

HPMC 8.16mg

对照例3

吉非替尼250mg

β环糊精75mg

对照例4

吉非替尼250mg

卡波姆75mg

对照例5

吉非替尼250mg

海藻酸钠75mg

对照例6

吉非替尼250mg

微粉硅胶75mg

对照例7

吉非替尼250mg

预胶化淀粉75mg

对照例8

吉非替尼250mg

HP-β-环糊精 75mg

对照例9

吉非替尼250mg

聚乙烯醇124 75mg

对照例10

吉非替尼250mg

表1  实施例、对照例的溶出度数据

   

根据上述实验和表1数据可知，聚丙烯酸树脂类物质中，Eudragit E PO、Eudragit E 100和丙烯酸树脂Ⅳ号可以降低吉非替尼的沉淀，其中Eudragit E PO的效果优于Eudragit E 100和丙烯酸树脂Ⅳ号，这将有助于提高吉非替尼在人体胃肠道中的生物利用度，保证良好的临床效果。

实施例13 吉非替尼包衣片剂

片芯：

吉非替尼 250.0mg

一水乳糖 155.8mg

微晶纤维素 47.7mg

交联羧甲基纤维素钠 20.0mg

Eudragit E PO 10.0mg

聚维酮 10.0mg

十二烷基硫酸钠 1.5mg

硬脂酸镁 5.0mg

片剂包衣：

欧巴代 11.2mg（含聚乙烯醇）

制备工艺：

制备工艺：通过常规的湿法制粒、压片和薄膜包衣步骤来制备。将吉非替尼、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和Eudragit E PO过80目筛混合均匀，然后将聚维酮和十二烷基硫酸钠的水溶液加入到混合好的物料中，捏合直至获得适宜的软材，20目筛过筛制粒，60℃干燥2小时，整粒。然后将干颗粒与硬脂酸镁混合2分钟，所得颗粒压制成片剂芯核，然后使用常规的包衣锅包衣。

 

实施例14  吉非替尼包衣片剂

组方同实施例11，区别在于聚丙烯酸树脂类物质为丙烯酸树脂Ⅳ号10mg。

制备工艺：同实施例11。

 

实施例15  吉非替尼包衣片剂

组方同实施例11，区别在于聚丙烯酸树脂类物质为Eudragit E 100  10mg。

制备工艺：同实施例11。

 

对照例11  吉非替尼包衣片剂

片芯：

吉非替尼 250.0mg

一水乳糖 163.5mg

微晶纤维素 50.0mg

交联羧甲基纤维素钠 20.0mg

聚维酮K90 10.0 mg

十二烷基硫酸钠 1.5mg

硬脂酸镁 5.0mg

片剂包衣：

羟丙基甲基纤维素8.16mg

聚乙二醇 300 1.60mg

滑石 1.18 mg

二氧化钛 1.18 mg

黄色三氧化二铁 0.04 mg

制备工艺：同实施例8。

 

根据上述的溶出测定方法，对实施例13-15和对照例11进行考察，结果见表2

表2  实施例13-15、对照例11的pH改变溶出度数据

从结果可以看出，实施例13-15在片剂中加入聚丙烯酸树脂类物质，在pH升高后，可以明显提高中吉非替尼的溶出度，降低药物的沉淀，其中尤以Eudragit E PO效果更佳。