一种末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的合成方法

摘要

本发明公开了一种末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的合成方法，是先以(取代)苯基卤或(取代)苄基卤为反应物，与末端卤代长链脂肪醇进行格式偶联反应，得到末端苯基或取代苯基长链脂肪醇，再以末端苯基或取代苯基长链脂肪醇为原料，与巯基化试剂硫脲反应，得到末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇。本发明的合成方法第一步收率82%以上，第二步收率95%以上，终产品纯度98.5%以上，合成方法条件温和、操作简单、后处理简便，产品质量稳定、制备效率高，工艺绿色环保。

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂肪硫醇的合成方法，特别是涉及一种末端为苯基或取代苯基的长链脂肪硫醇的合成方法。

背景技术

末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇是硫醇类自组装单分子膜（SAMs）的主要品种之一，因其具有对基底选择范围广、分子排列有序、膜均匀致密、热力学稳定性高、表面缺陷少等独特优势，被广泛应用于微机电系统、生物芯片、新功能材料、分子器件、金属防护、电化学等多种新型或传统领域。

末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的结构式如下：

其中，R为苯环上的取代基，可以是C_1-4的烷基或烷氧基、苯基、苄基等；m表示苯环上取代基的个数，一般为0、1、2或3；n≥8，优选9～20。

关于末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的合成资料报道较少，据已有报导资料，其合成方法主要有以下四种。

方法一：以苯基锂或苄基锂为起始原料，分两步合成（Langmuir[J]. 2001, 17, 7364-7370；Langmuir[J]. 2003, 19, 9724-9729；J. Coll. Int. Sci.[J]. 2004, 274, 365-370；J. Angew. Chem. Int. Ed.[J]. 2011, 50, 7900-7905；等），即先与两端卤代长链脂肪烷反应制得中间产物末端苯基长链脂肪卤代烷，再与巯基化试剂（硫脲或六甲基二硅硫醚）经巯基化反应得到目标产物末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇。

该方法虽然合成步骤少，但总收率低（约10%）、原料昂贵、危险、不易得，尤其是第一步反应副产物多，中间产物分离困难、效率低，工业化难推广。

方法二：以苯基锂或苄基锂为起始原料，分三步合成（Langmuir[J]. 2001, 17, 7364-7370；J. Ad. Sci. Tech.[J]. 2010, 24, 2511-2529；DE 19547023A1；等），即先与末端卤代长链脂肪端烯反应制得中间产物1末端苯基或取代苯基长链脂肪端烯，再与乙硫羟酸（HSAc）在偶氮二异丁腈（BNDI）引发下制得中间产物2末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇乙酸酯，最后经氢化铝锂（LiAlH₄）还原得到目标产物末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇。

该方法虽然合成收率稍高（约50%），但同样存在原料昂贵、危险、不易得，且操作条件要求苛刻等缺陷。

方法三：以末端对甲氧苯氧基长链脂肪卤代烷为起始原料，分三步合成（Synthesis[J]. 1999, (6): 953-958；J. Bio. Med. Chem.[J]. 2002, 10, 3351-3359；等），即先与二苯基铜锂（LiCuPh₂）反应制得中间体1末端对甲氧苯氧基长链脂肪烷基苯，再与三溴化硼（BBr₃）反应制得中间体2末端苯基长链脂肪卤代烷，最后与硫脲经巯基化反应得到目标产物。

该方法总收率稍高（约44%），但原料价格昂贵且不易得，难以工业化推广。

方法四：以末端卤代长链脂肪醇、苯甲醛为主起始原料，经羟基保护、膦叶立德制备、膦叶立德反应、还原、羟基脱保护、卤代、巯基化七步反应合成目标产物（J. Bio. Med. Chem.[J]. 2002, 10, 3351-3359；等）。

该方法虽然原料易得，但存在反应步骤多、操作繁琐、收率低（约30%）、部分原料毒性大等缺陷。

由此可见，现有末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的合成方法并不完善，仍存在较多不足，难以实现工业化。因此，研究和开发一种反应原料价格低廉易得、操作条件温和、收率与效率高、易于实现经济环保和极具工业化推广价值的末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的合成方法非常必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的合成方法，以提高目标产物的收率和效率，简化操作条件，以期实现目标产物的绿色工业化生产。

本发明的末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇合成方法采取先格氏偶联后一锅煮巯基化两步骤反应实现。

第一步，以通式(1)或通式(2)表示的(取代)苯基卤或(取代)苄基卤为反应物，与通式(3)表示的末端卤代长链脂肪醇进行格式偶联反应，得到通式(4)或通式(5)表示的末端苯基或取代苯基长链脂肪醇。

其中，R为苯环上的取代基，是C_1-4的烷基或烷氧基、苯基、苄基；m表示苯环上取代基的个数，为0、1、2或3；n≥8；X表示卤素。

优选地，所述n为9～20。

第二步，以通式(4)或通式(5)表示的末端苯基或取代苯基长链脂肪醇为原料，与巯基化试剂硫脲反应，得到通式(6)或通式(7)表示的末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇。

其中，R为苯环上的取代基，是C_1-4的烷基或烷氧基、苯基、苄基；m表示苯环上取代基的个数，为0、1、2或3；n≥8。

优选地，所述n为9～20。

本发明末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇合成方法的具体反应简式如下。

上述第一步反应中，在有机溶媒中的单质碘引发下，反应物(取代)苯基卤或(取代)苄基卤先与金属镁或金属锌反应制得对应的格氏试剂，其中，反应物与金属镁或金属锌的摩尔比为1︰1~10，优选1︰1.2~5；反应物与有机溶媒的质量体积比为1︰1~15，优选1︰4~8。

本发明中可以作为反应物的(取代)苯基卤或(取代)苄基卤包括有：氯苯、溴苯、碘苯、氯化苄、溴化苄、碘化苄、对甲基氯苯、对甲基溴苯、对甲氧基氯苯、对甲氧基溴苯、对甲基氯苄、对甲基溴苄、对甲氧基氯苄、对甲氧基溴苄、4-乙基氯苯、4-乙基溴苯、4-乙氧基氯苯、4-乙氧基溴苯、4-乙基氯苄、4-乙基溴苄、4-乙氧基氯苄、4-乙氧基溴苄、4-异丙基氯苯、4-异丙基溴苯、4-异丙基氯苄、4-异丙基溴苄、3,5-二甲基氯苯、3,5-二甲基溴苯、3,5-二甲氧基氯苯、3,5-二甲氧基溴苯、3,5-二甲基氯苄、3,5-二甲基溴苄、3,5-二甲氧基氯苄、3,5-二甲氧基溴苄、3,4,5-三甲基氯苯、3,4,5-三甲基溴苯、3,4,5-三甲氧基氯苯、3,4,5-三甲氧基溴苯、3,4,5-三甲基氯苄、3,4,5-三甲基溴苄、3,4,5-三甲氧基氯苄、3,4,5-三甲氧溴苄、4-氯联苯、4-溴联苯、4-氯二苯甲烷，4-溴二苯甲烷等。

所述的有机溶媒为以下任意一种溶剂：正丙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯，本发明优选的有机溶媒为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。

其次，将以与制备格式试剂相同的有机溶媒溶解的末端卤代长链脂肪醇加入上述制备的格氏试剂中，回流温度下反应2~10h，回收有机溶媒，水解、调酸、过滤制得末端苯基或取代苯基长链脂肪醇，其中，格氏试剂与末端卤代长链脂肪醇的摩尔比为2~3︰1，优选2.05~2.15︰1；末端卤代长链脂肪醇与有机溶媒的质量体积比为1︰1~15，优选1︰4~8。

本发明中所述的末端卤代长链脂肪醇的碳链长度≥8，一般取碳链长度为9~20的末端卤代长链脂肪醇，如9-氯代壬醇、10-碘代癸醇、11-溴代十一醇、12-氯代月桂醇、18-氯代十八醇、20-溴代二十醇，等等。

本发明中，在-10~120℃下将所述末端卤代长链脂肪醇加入格氏试剂中，优选的混合温度为30~60℃。混合方式一般选择将末端卤代长链脂肪醇有机溶媒液滴入格氏试剂中，滴加时间0.5~5h，优选1~1.5h。 

优选地，所述回流反应时间为4~6h。

所述有机溶媒的回收方式采用先常压后减压浓缩的方式。水解的加水量与回收有机溶媒的体积相当；调酸处理时调节体系的pH值至2~6，优选pH值2.5~3.5。调酸用试剂包括各种有机酸或无机酸，如HAc、HCOOH、HCl、HBr、HI、H₂SO₄等，优选氢卤酸。

上述制备得到的末端苯基或取代苯基长链脂肪醇可以洗涤、干燥后用于下一步巯基化反应，也可以不经干燥，直接进行第二步巯基化反应。

上述第二步反应中，在辅助试剂作用下，第一步制备的末端苯基或取代苯基长链脂肪醇与巯基化试剂硫脲进行一锅煮巯基化反应，回流温度下反应2~10h，制得目标产物末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇，其中，末端苯基或取代苯基长链脂肪醇与巯基化试剂的摩尔比为1︰1~10，优选1︰2~6。

所述的辅助试剂为氢卤酸，包括HCl、HBr或HI，优选HBr，所述辅助试剂的质量浓度大于40%，优选48%。末端苯基或取代苯基长链脂肪醇与辅助试剂的摩尔比为1︰1~20，优选1︰8~12。

优选地，所述回流反应时间为4~6h。

制备得到的末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇再依次经调碱、调酸、分层、精制、干燥处理后，得到最终的目标产物。其中，所述的调碱处理是调节体系的pH值至8~11，优选9.0~9.5，调碱试剂包括无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、MeONa、EtONa、Et₃N等，优选NaOH、KOH 或Na₂CO₃。调碱后继续回流反应1~8h，优选2h~3h。所述的调酸处理是调节体系的pH值至1~5，优选2.5~3.0，调酸试剂包括无机酸或有机酸，如HCl、HBr、HI、H₂SO₄、HCOOH、HAc等，优选氢溴酸。调酸处理后的体系静置分层。所述精制处理是将分离出的有机层用溶媒溶清后，按照常规精制工艺依次脱色、脱水、浓缩处理，所用溶媒优选低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。浓缩后的目标产物末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇以真空抽气干燥方式进行干燥。

本发明提供的末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇合成方法，第一步格氏偶联反应的收率可达82%以上，纯度97%以上；第二步一锅煮巯基化反应的收率可达95%以上，纯度98.5%以上。

本发明合成方法中，第一步格氏偶联反应的中间产物末端苯基或取代苯基长链脂肪醇可不经干燥处理直接用于第二步一锅煮巯基化反应，其中调酸后滤液可多次套用于下批水解工段，最后经简单浓缩处理即可拿出副产卤化镁或卤化锌，浓缩时冷凝回收水可继续套用于水解工段；第二步一锅煮巯基化反应尾气用碱液吸收，分出水层经简单浓缩处理可拿出副产卤化钠或卤化钾；最终实现本发明工艺的绿色环保。

本发明提出了先格氏偶联后一锅煮巯基化制备末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇的合成方法，克服了现有末端苯基或取代苯基长链脂肪硫醇合成方法的不足，与现有方法相比，本发明合成方法具有条件温和、操作简单、后处理简便、产品质量稳定、制备效率高、工艺绿色环保等诸多优点，极具工业化前景和推广价值。

具体实施方式

实施例1：12-苯基月桂硫醇的制备

取15.7g新蒸的溴苯，加脱水新蒸的四氢呋喃80ml，混匀后密闭待用。于配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中加入10ml脱水新蒸四氢呋喃、3.0g活化镁屑、引发剂碘1~2粒，油浴控温在35~40℃，将配好的溴苯四氢呋喃稀释液置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，先一次性加入约十分之一体积的溴苯稀释液于反应瓶中，待反应瓶中液体开始微沸且碘的颜色逐渐消失后，维持体系温度，继续滴加溴苯稀释液，约1~1.5h加完，然后保温反应2~3h。快速过滤，少量脱水新蒸四氢呋喃洗涤，滤饼套用于下批格氏试剂的制备，滤液与洗涤液合并后称重（约90g）并检测含量（约25.8%），置于另一配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中，油浴控温在45~50℃。将14.0g12-溴代月桂醇与70ml脱水新蒸四氢呋喃混合后置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，然后将12-溴代月桂醇稀释液缓慢滴入反应瓶中，约1~1.5h滴完，提温至回流，计时反应4~5h。改回收装置，采用先常压后减压浓缩方式，回收溶媒四氢呋喃至不出流，降至室温，加水120ml，搅拌后用氢溴酸调节体系pH值到3~3.5，继续搅拌30min，复测pH值不变后，降温至10~15℃，过滤，洗涤，干燥，即得类白色中间产物12-苯基月桂醇11.9g，收率86.0%，纯度98.4%；FT-IR σ/cm^-1：3375，2966，2850，1465，1346，1209，1058，1035，725，644，599；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.37-7.13 (m, 5H)，3.63 (t, 1H)，2.62 (t, 2H)，2.52 (m, 2H)，1.64 (q, 2H)，1.56 (q, 2H)，1.42-1.21 (m, 16H)。滤液与洗涤液合并套用于下批水解工段，多次套用后再简单浓缩拿出副产溴化镁，冷凝回收水继续套用于水解工段。

取中间产物12-苯基月桂醇13.1g、48%氢溴酸75.0g、硫脲13.5g于250ml反应瓶中，提温至回流，计时反应4~5h，降温至60~70℃，用40% NaOH溶液调节体系pH值至9.0~9.5，继续提温回流反应2~3h，再次降温至40~50℃，用氢溴酸调节体系pH值至2.5~3.0，搅拌均匀后静置0.5~1h，分出水层收集统一处理（经简单浓缩即可拿出副产溴化钠），有机层加100ml甲醇稀释后，依次经由活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、浓缩、减压抽气干燥，得到目标产物12-苯基月桂硫醇13.6g，收率97.8%，纯度99.0%；FT-IR σ/cm^-1：3608，2925，2850，1610，1500，1008，850，803，725，644，599；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.33-7.25 (m, 5H)，2.64 (t, 2H)，2.55 (p, 2H)，1.63-1.58 (m, 5H)，1.51-1.28 (m, 16H)。

实施例2：12-对甲氧苯基月桂硫醇的制备

取14.3g新蒸的对甲氧基氯苯，加脱水新蒸的2-甲基四氢呋喃90ml，混匀后密闭待用。于配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中加入10ml脱水新蒸2-甲基四氢呋喃、9.8g活化锌粉、引发剂碘1~2粒，油浴控温在50~60℃，将配好的对甲氧基氯苯2-甲基四氢呋喃稀释液置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，先一次性加入十分之一体积的对甲氧基氯苯稀释液于反应瓶中，待反应瓶中液体开始微沸且碘的颜色逐渐消失后，维持体系温度，继续滴加对甲氧基氯苯稀释液，约1~1.5h加完，然后保温反应2~3h。快速过滤，少量脱水新蒸2-甲基四氢呋喃洗涤，滤饼套用于下批格氏试剂的制备，滤液与洗涤液合并后（称重约97g，检测含量约21.0%），置于另一配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中，油浴控温在60~70℃。将10.5g 12-氯代月桂醇与80ml脱水新蒸2-甲基四氢呋喃混合后置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，然后将12-氯代月桂醇稀释液缓慢滴入反应瓶中，约1~1.5h滴完，提温至回流，计时反应4~5h。改回收装置，采用先常压后减压浓缩方式，回收溶媒2-甲基四氢呋喃至不出流，降至室温，加水150ml，搅拌后用1:1盐酸调节体系pH值到3~3.5，继续搅拌30min，复测pH值不变后，降温至10~15℃，过滤，洗涤，干燥，即得类白色中间产物12-对甲氧苯基月桂醇12.2g，收率87.8%，纯度98.1%；FT-IR σ/cm^-1：3369，3349，2936，2922，2912，2873，2836，1612，1584，1513，1464，1442，1301，1247，1176，1039，823，811，720，563；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.11-6.82 (m, 4H)，3.73 (s, 3H)，3.51 (t, 1H)，2.75 (t, 2H)，1.66 (q, 2H)，1.58 (m, 2H)，1.56 (q, 2H)，1.42-1.21 (m, 16H)。滤液与洗涤液合并套用于下批水解工段，多次套用后再简单浓缩拿出副产氯化锌，冷凝回收水继续套用于水解工段。

取中间产物12-对甲氧苯基月桂醇14.6g、48%氢溴酸80.0g、硫脲15.0g于250ml反应瓶中，提温至回流，计时反应5~6h，降温至60~70℃，用30% KOH调节体系pH值至9.0~9.5，继续提温回流反应2~3h，再次降温至40~50℃，用氢溴酸调节体系pH值至2.5~3.0，搅拌均匀后静置0.5~1h，分出水层收集统一处理（经简单浓缩即可拿出副产溴化钾），有机层加100ml甲醇稀释后，依次经由活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、浓缩、减压抽气干燥，得到目标产物12-对甲氧苯基月桂硫醇14.7g，收率95.5%，纯度99.3%；FT-IR σ/cm^-1：3475，2940，2865，1611，1510，1440，1242，1021，814，620，566；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.24-7.13 (m, 4H)，2.61 (t, 2H)，2.53 (p, 2H)，1.61-1.54 (m, 5H)，1.52-1.26 (m, 16H)。

实施例3：10-(3`,5`-二甲苯基)-癸硫醇的制备

取11.6g新蒸的3,5-二甲基碘苯，加脱水新蒸的四氢呋喃80ml，混匀后密闭待用。于配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中加入10ml脱水新蒸四氢呋喃、2.1g活化镁屑、引发剂碘1~2粒，油浴控温在35~40℃，将配好的3,5-二甲基碘苯四氢呋喃稀释液置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，先一次性加入十分之一体积的3,5-二甲基碘苯稀释液于反应瓶中，待反应瓶中液体开始微沸且碘的颜色逐渐消失后，维持体系温度，继续滴加3,5-二甲基碘苯稀释液，约1~1.5h加完，然后保温反应2~3h。快速过滤，少量脱水新蒸四氢呋喃洗涤，滤饼套用于下批格氏试剂的制备，滤液与洗涤液合并后（称重约84g，检测含量约14.8%），置于另一配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中，油浴控温在45~50℃。将6.6g 10-碘代癸醇与50ml脱水新蒸四氢呋喃混合后置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，然后将10-碘代癸醇稀释液缓慢滴入反应瓶中，约1~1.5h滴完，继续提温至回流，计时反应4~5h。改回收装置，采用先常压后减压浓缩方式，回收溶媒四氢呋喃至不出流，降至室温，加水110ml，搅拌后用氢碘酸调节体系pH值到3~3.5，继续搅拌30min，复测pH值不变后，降温至10~15℃，过滤，洗涤，干燥，即得类白色中间产物10-(3`,5`-二甲苯基)-癸醇5.1g，收率83.7%，纯度97.9%；FT-IR σ/cm^-1：3324，3014，2919，2868，1609，1453，1379，1361，1299，1157，1055，1040，990，848，714，690，645，514；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.09-6.92 (s, 3H)，4.55 (m, 2H)，3.62(t, 1H)，2.73 (t, 2H)，2.30 (s, 6H)，1.63 (m, 2H)，1.58 (q, 2H)，1.51-1.23 (m, 12H)。滤液与洗涤液合并套用于下批水解工段，多次套用后再简单浓缩拿出副产碘化镁，冷凝回收水继续套用于水解工段。

取中间产物10-(3`,5`-二甲苯基)-癸醇13.1g、48%氢溴酸75.0g、硫脲13.5g于250ml反应瓶中，提温至回流，计时反应5~6h，降温至60~70℃，用30% KOH调节体系pH值至9.0~9.5，继续提温回流反应2~3h，再次降温至40~50℃，用氢溴酸调节体系pH值至2.5~3.0，搅拌均匀后静置0.5~1h，分出水层收集统一处理（经简单浓缩即可拿出副产溴化钾），有机层加100ml乙醇稀释后，依次经由活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、浓缩、减压抽气干燥，得到目标产物10-(3`,5`-二甲苯基)-癸硫醇13.4g，收率96.4%，纯度98.9%；FT-IR σ/cm^-1：3348，3022，2920，2852，1615，1462，1380，1284，1152，1048，989，831，701，638，528；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.13-6.99 (s, 3H)，4.57 (m, 2H)，2.72 (t, 2H)，2.35 (s, 6H)，1.65-1.57 (m, 5H)，1.47-1.20 (m, 12H)。

实施例4：12-苯基月桂硫醇的制备

取12.7g新蒸的氯苄，加脱水新蒸的四氢呋喃90ml，混匀后密闭待用。于配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中加入10ml脱水新蒸四氢呋喃、11.0g活化镁粉、引发剂碘1~2粒，油浴控温在35~40℃，将配好的氯苄稀释液置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，先一次性加入十分之一体积的氯苄四氢呋喃稀释液于反应瓶中，待反应瓶中液体开始微沸且碘的颜色逐渐消失后，维持体系温度，继续滴加氯苄稀释液，约1~1.5h加完，然后保温反应2~3h。快速过滤，少量脱水新蒸四氢呋喃洗涤，滤饼套用于下批格氏试剂的制备，滤液与洗涤液合并后（称重约98g，检测含量约15.1%），置于另一配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中，油浴控温在45~50℃。将9.0g 11-氯代十一醇与70ml脱水新蒸四氢呋喃混合后置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，然后将11-氯代十一醇稀释液缓慢滴入反应瓶中，约1~1.5h滴完，继续提温至回流，计时反应4~5h。改回收装置，采用先常压后减压浓缩方式，回收溶媒四氢呋喃至不出流，降至室温，加水150ml，搅拌后用1:1盐酸调节体系pH值到3~3.5，继续搅拌30min，复测pH值不变后，降温至10~15℃，过滤，洗涤，得中间产物12-苯基月桂醇湿品14.8g，无需干燥直接用于第二步反应。滤液与洗涤液合并套用于下批水解工段，多次套用后再简单浓缩拿出副产氯化镁，冷凝回收水继续套用于水解工段。

取上步中间产物12-苯基月桂醇湿品14.8g、48%氢溴酸70g、硫脲12.5g于250ml反应瓶中，提温至回流，计时反应4~5h，降温至60~70℃，用Na₂CO₃调节体系pH值至9.0~9.5，继续提温回流反应2~3h，再次降温至40~50℃，用氢溴酸调节体系pH值至2.5~3.0，搅拌均匀后静置0.5~1h，分出水层收集统一处理（经简单浓缩即可拿出副产溴化钠），有机层加100ml甲醇稀释后，依次经由活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、浓缩、减压抽气干燥，得到目标产物12-苯基月桂硫醇10.5g，收率80.2%（以11-氯代十一醇计），纯度98.7%；FT-IR σ/cm^-1：3603，2921，2848，1609，1500，1002，850，803，724，645，599；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.32-7.25 (m, 5H)，2.65 (t, 2H)，2.54 (p, 2H)，1.63-1.57 (m, 5H)，1.53-1.28 (m, 16H)。

实施例5：11-( 3`,4`,5`-三甲氧苯基)-十一硫醇的制备

取12.4g脱水精制处理的3,4,5-三甲氧基溴苯，加脱水新蒸的四氢呋喃95ml，混匀后密闭待用。于配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中，加入10ml脱水新蒸四氢呋喃、3.6g活化镁屑、引发剂碘1~2粒，油浴控温在35~40℃，将配好的3,4,5-三甲氧基溴苯稀释液置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，先一次性加入十分之一体积的3,4,5-三甲氧基溴苯稀释液于反应瓶中，待反应瓶中液体开始微沸且碘的颜色逐渐消失后，维持体系温度，继续滴加3,4,5-三甲氧基溴苯稀释液，约1~1.5h加完，然后保温反应2~3h。快速过滤，少量脱水新蒸四氢呋喃洗涤，滤饼套用于下批格氏试剂的制备，滤液与洗涤液合并后（称重约101g，检测含量约13.4%），置于另一配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中，油浴控温在45~50℃。将6.0g 11-溴代十一醇与45ml脱水新蒸四氢呋喃混合后置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，将11-溴代十一醇稀释液缓慢滴入反应瓶中，约1~1.5h滴完，继续提温至回流，计时反应4~5h。改回收装置，采用先常压后减压浓缩方式，回收溶媒四氢呋喃至不出流，降至室温，加水130ml，搅拌后用氢溴酸调节体系pH值到3~3.5，继续搅拌30min，复测pH值不变后，降温至10~15℃，过滤，洗涤，干燥，即得类白色中间产物11-(3`,4`,5`-三甲氧苯基 )-十一醇6.7g，收率82.9%，纯度98.0%；FT-IR σ/cm^-1：3428，2998，2941，2881，2839，1593，1508，1461，1422，1361，1331，1237，1128，1062，1006，961，829，780，688，582；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：6.55 (s, 2H)，4.55 (s, 2H)，3.80 (s, 9H)，3.62 (t, 1H)，2.73 (t, 2H)，1.68 (q, 2H)，1.58 (m, 2H)，1.51-1.23 (m, 14H)。滤液与洗涤液合并套用于下批水解工段，多次套用后再简单浓缩拿出副产溴化镁，冷凝回收水继续套用于水解工段。

取中间产物11-(3`,4`,5`-三甲氧苯基)-十一醇16.9g、48%氢溴酸85g、硫脲16.5g于250ml反应瓶中，提温至回流，计时反应5~6h，降温至60~70℃，用40% NaOH调节体系pH值至9.0~9.5，继续提温回流反应2~3h，再次降温至40~50℃，用氢溴酸调节体系pH值至2.5~3.0，搅拌匀后静置0.5~1h，分出水层收集统一处理（经简单浓缩即可拿出副产溴化钠），有机层加100ml甲醇稀释后，依次经由活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、浓缩、减压抽气干燥即得目标产物11-(3`,4`,5`-三甲氧苯基)-十一硫醇16.9g，收率95.5%，纯度98.6%；FT-IR σ/cm^-1：3445，3012，3001，2892，2840，1611，1510，1466，1422，1357，1321，1232，1133，1058，997，954，830，753，680，573，531；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：6.54 (s, 2H)，4.56 (s, 2H)，3.78 (s, 9H)，2.71 (t, 2H)，1.63-1.54 (m, 5H)，1.43-1.20 (m, 14H)。

实施例6：18-对甲苯基十八硫醇的制备

取12.7g新蒸的对氯甲苯，加脱水新蒸的2-甲基四氢呋喃100ml，混匀后密闭待用。于配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中加入10ml脱水新蒸2-甲基四氢呋喃、13.0g活化锌粉、引发剂碘1~2粒，油浴控温在50~60℃，将配好的对氯甲苯稀释液置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，先一次性加入十分之一体积的对氯甲苯稀释液于反应瓶中，待反应瓶中液体开始微沸且碘的颜色逐渐消失后，维持体系温度，继续滴加对氯甲苯稀释液，约1~1.5h加完，然后保温反应2~3h。快速过滤，少量脱水新蒸的2-甲基四氢呋喃洗涤，滤饼套用于下批格氏试剂的制备，滤液与洗涤液合并后（称重约110g，检测含量约17.1%），置于另一配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中，油浴控温在60~70℃。将14.4g 18-氯代十八醇与70ml脱水新蒸的2-甲基四氢呋喃混合后置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，将18-氯代十八醇稀释液缓慢滴入反应瓶中，约1~1.5h滴完，继续提温至回流，计时反应4~5h。改回收装置，采用先常压后减压浓缩方式，回收溶媒2-甲基四氢呋喃至不出流，降至室温，加水150ml，搅拌后用1:1盐酸调节体系pH值到3~3.5，继续搅拌30min，复测pH值不变后，降温至10~15℃，过滤，洗涤，干燥，即得类白色中间产物18-对甲苯基十八醇14.0g，收率82.3%，纯度97.9%；FT-IR σ/cm^-1：3345，3092，3049，3023，3005，2940，2926，2871，2732，1516，1449，1442，1436，1379，1275，1216，1167，1111，1048，849，808，758，720，653，557，547；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.09-7.05 (m, 4H)，3.72 (m, 2H)，3.52 (t, 1H)，2.79 (t, 2H)，2.29 (s, 3H)，1.71 (q, 2H)，1.62 (m, 2H)，1.45-1.23 (m, 28H)。滤液与洗涤液合并套用于下批水解工段，多次套用后再简单浓缩拿出副产氯化锌，冷凝回收水继续套用于水解工段。

取中间产物18-对甲苯基十八醇18.0g、48%氢溴酸80.0g、硫脲15.0g于250ml反应瓶中，提温至回流，计时反应4~5h，降温至60~70℃，用35% KOH调节体系pH值至9.0~9.5，继续提温回流反应2~3h，再次降温至40~50℃，用氢溴酸调节体系pH值至2.5~3.0，搅拌匀后静置0.5~1h，分出水层收集统一处理（经简单浓缩即可拿出副产溴化钾），有机层加100ml异丙醇稀释后，依次经由活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、浓缩、减压抽气干燥即得目标产物18-对甲苯基十八硫醇18.3g，收率97.3%，纯度99.1%；FT-IR σ/cm^-1：3387，3100，3040，2983，2936，2852，2720，1521，1452，1440，1382，1264，1121，1050，852，800，755，710，653，551；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.08-7.03 (m, 4H)，3.73 (m, 2H)，2.78 (t, 2H)，2.29 (s, 3H)，1.73-1.64 (m, 5H)，1.51-1.25 (m, 28H)。

实施例7：20-对联苯基二十硫醇的制备

取23.3g 新蒸的对溴联苯，加脱水新蒸的甲苯120ml，混匀后密闭待用。于配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml干燥四口瓶中加入20ml脱水新蒸甲苯、12.0g活化镁屑、引发剂碘2~3粒，油浴控温在70~80℃，将配好的对溴联苯稀释液置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，先一次性加入十分之一体积的对溴联苯稀释液于反应瓶中，待反应瓶中液体开始微沸且碘的颜色逐渐消失后，维持体系温度，继续滴加对溴联苯稀释液，约1~1.5h加完，然后保温反应2~3h。快速过滤，少量脱水新蒸甲苯洗涤，滤饼套用于下批格氏试剂的制备，滤液与洗涤液合并后（称重约127g，检测含量约19.8%），置于另一配有冷凝管（上端装干燥管）、机械搅拌、温度计、滴液漏斗的500ml干燥四口瓶中，油浴控温在80~90℃。将17.8g 20-溴代二十醇与100ml脱水新蒸甲苯混合后置于滴液漏斗中。通N₂赶走体系中的空气，将20-溴代二十醇的稀释液缓慢滴入反应瓶中，约1~1.5h滴完，继续提温至回流，计时反应4~5h。改回收装置，采用先常压后减压浓缩方式，回收溶媒甲苯至不出流，降至室温，加水200ml，搅拌后用氢溴酸调节体系pH值到3~3.5，继续搅拌30min，复测pH值不变后，降温至10~15℃，过滤，洗涤，干燥，即得类白色中间产物20-对联苯基二十醇17.6g，收率82.8%，纯度97.1%；FT-IR σ/cm^-1：3343，3241，3034，2924，2874，1490，1451，1407，1369，1124，1084，1040，1018，1005，1000，986，851，820，762，752，733，704，689，510；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.58-7.34 (m, 9H)，4.68 (m, 2H)，3.64(t, 1H)，2.75 (t, 2H)，1.65 (m, 2H)，1.54 (q, 2H)，1.43-1.22 (m, 32H)。滤液与洗涤液合并套用于下批水解工段，多次套用后再简单浓缩拿出副产溴化镁，冷凝回收水继续套用于水解工段。

取中间产物20-对联苯基二十醇22.5g、48%氢溴酸85g、硫脲16.5g于250ml反应瓶中，提温至回流，计时反应5~6h，降温至60~70℃，用40% NaOH调节体系pH值至9.0~9.5，继续提温回流反应2~3h，再次降温至40~50℃，用氢溴酸调节体系pH值至2.5~3.0，搅拌匀后静置0.5~1h，分出水层收集统一处理（经简单浓缩即可拿出副产溴化钠），有机层加100ml乙醇稀释后，依次经由活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、浓缩、减压抽气干燥即得目标产物20-对联苯基二十硫醇22.2g，收率95.3%，纯度98.5%；FT-IR σ/cm^-1：3348，3238，3030，2926，2866，1486，1450，1400，1370，1131，1100，1028，1001，986，846，811，760，747，730，702，683，514；¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ/ppm：7.56-7.31 (m, 9H)，4.66 (m, 2H)，2.72 (t, 2H)，1.66-1.52 (q, 5H)，1.52-1.23 (m, 32H)。