鼻内苯并二氮杂卓药物组合物

摘要

本发明通常涉及包含苯并二氮杂卓的鼻内药物组合物及其使用方法，在给药后，所述药物组合物可以提供治疗效果，而不降低血压和/或脉搏。

说明书

相关申请

本申请要求2011年3月31日申请的美国临时申请系列第61／469940号 的权益和优先权，其公开内容在此通过引用整体并入。

发明领域

本发明通常涉及包含苯并二氮杂卓的鼻内药物组合物及其使用方 法，在给药后，所述药物组合物可以提供治疗效果，而不降低血压和／或 脉搏。

发明背景

急性反复发作(acute repetitive seizure，ARS)，也称作连续发作、次序 发作、成群发作或者渐增发作，是一种严重的神经学急症。这些增加的 发作活动的情形与重要的发病率和死亡率有关，是使人衰弱的，并且会 发展成持续性癫痫。治疗的目标是快速终止发作活动，因为未治疗的ARS 的情形越长，它的控制越困难和永久性脑损伤的风险越大。

ARS目前的治疗是静脉内(IV)施用苯并二氮杂卓(benzodiazepine)。 但是静脉内给药需要熟练的人员和运输到医学设施，这会延迟治疗的开 始。治疗延迟与发作期更长、终止发作更难、住院治疗延长、死亡率更 高和生活质量降低有关。

大部分发作急症发生在家里、工作场所或学校。过去15年的研究已 经证实医院外治疗非常有效，并且可以通过家庭成员或者急救医师来实 施。用于ARS的一种可选的治疗是直肠施用地西泮。但是，这 种治疗尚未被充分利用。如果发作发生在家里之外，则直肠给药是不方 便的，并且在发作过程中给药和保持有一定困难。另外，许多患者，特 别是年长的孩子和成人，以及护理者反对直肠给药。因此，需要一种快 速的、更便利的和社会上可接受的给药途径，来有效管理发作急症。

鼻内治疗可以由患者或护理者容易且安全地实施，并且能够改进发 作急症的管理。苯并二氮杂卓的鼻内给药能使得药治疗更快速和谨慎地 实施，能够更容易地实施，和能够提供直肠给药的替代选择，其会患者 和护理者更具吸引力。但是，难以开发这样的能够在用于鼻内给药的实 际剂量体积内溶解足够浓度的苯并二氮杂卓的鼻内制剂。

本发明通过提供包含足够浓度的苯并二氮杂卓的鼻内药物组合物来 提供实际剂量体积，而解决了本领域前述缺点。另外，这些组合物在给 药后可以提供治疗效果，而不降低血压和／或脉搏。

发明概述

本发明提供了能够适于治疗发作(例如ARS)的包含苯并二氮杂卓的 鼻内药物组合物。本发明的药物组合物会是有利的，这归因于与其他给 药形式如静脉内给药和直肠给药相比，鼻内给药容易、快速和便利和归 因于社会接受度和鼻内给药所需的培训程度。该药物组合物在给药后还 可以有利地提供治疗效果，而不降低血压和／或脉搏。另外，该药物组合 物可以通过表现出一致的和／或低的变异系数显示益处，并且可以提供足 够浓度的苯并二氮杂卓，来提供用于鼻内给药的实际剂量体积。

在一方面，该药物组合物包含大约1％至大约10％重量的苯并二氮杂 卓，如地西泮或者其药学上可接受的盐，大约40％至大约47％重量的乙二 醇醚，如二甘醇单乙基醚，和大约45％至大约55％重量的一种或多种脂肪 酸酯。在本发明的一些实施方案中，该组合物进一步包含大约0.5％至大 约3％重量的水。

本发明另一方面提供了药物组合物，其包含大约1％至大约15％重量 的苯并二氮杂卓，如地西泮或者其药学上可接受的盐，大约43％至大约 55％重量的乙二醇醚如二甘醇单乙基醚，大约16％至大约18％重量的一种 或多种脂肪酸酯，大约22％-大约25％重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大约1％- 大约5％重量的水和大约5％-大约10％重量的乙醇。

本发明的另一方面提供用于苯并二氮杂卓鼻内给药的药物组合物， 其包含苯并二氮杂卓如地西泮或者其药学上可接受的盐，乙二醇醚如二 甘醇单乙基醚，和一种或多种脂肪酸酯，其中施用于人类个体后，地西 泮的血浆水平表现出小于大约40％的变异系数(CV)。

本发明另一方面提供了在用于治疗发作的苯并二氮杂卓如地西泮给 药过程中防止个体的血压和／或脉搏降低的方法，包括向有需要的个体鼻 内施用治疗有效量的本发明的任何药物组合物。

本发明前述和其他方面现在将参考这里所述的其他实施方案来更详 细的描述。应当理解本发明可以体现为不同的形式，并且不应当解释为 限于此处所述的实施方案。而是提供这些实施方案来使得本发明将是彻 底和完全的，并且将本发明的范围充分的转达给本领域技术人员。

附图说明

图1显示了在配方1(治疗A)、配方2(治疗B)和(治疗C)给药之 后，平均地西泮浓度-时间曲线(0-24h)。

图2A-L显示了参于研究的每个个体的个人地西泮浓度-时间曲线 (0-240h)。

图3A显示了在DZNS配方1(治疗A)、DZNS配方2(治疗B)和(治 疗C)给药之后，平均去甲西泮浓度-时间曲线。

图3B显示了在DZNS配方1(治疗A)、DZNS配方2(治疗B)和(治 疗C)给药之后，平均去甲羟基安定浓度-时间曲线。

图3C显示了在DZNS配方1(治疗A)、DZNS配方2(治疗B)和(治 疗C)给药之后，平均羟基安定浓度-时间曲线。

图4显示了在配方1或配方2给药之后，在心脏收缩血压中来 自预剂量的平均变化。

图5显示了在配方1或配方2给药之后，在心脏舒张血压中来 自预剂量的平均变化。

图6显示了在配方1或配方2给药之后，在心率中来自预剂量 的平均变化。

图7显示了在配方1或配方2给药之后，在呼吸中来自预剂量 的平均变化。

图8显示了在配方1或配方2给药之后，在氧饱和水平中来自 预剂量的平均变化。

图9显示了利用改进的(A)和标准(B)小瓶支架的DZNS配方2的喷雾图 案图象。

图10显示了利用改进的(A)和标准(B)小瓶支架的DZNS配方1的喷雾 图案图象。

图11显示了利用改进的(A)和标准(B)小瓶支架的DZNS配方2的喷雾 图案图象。

图12显示了利用改进的(A)和标准(B)小瓶支架的DZNS配方1的喷雾 图案图象。

发明详述

下文会更充分地描述本发明现。但是本发明可以体现为不同的形式， 并且不应当解释为限于此处所述的实施方案。而是提供这些实施方案来 使得本发明将是彻底和完全的，并且将本发明的范围充分的转达给本领 域技术人员。

这里本发明说明书所用的术语仅仅是用于说明具体实施方案的目 的，并非打算限制本发明。如同本发明说明书和附加的权利要求中所用 的，单数形式“a(一个／一种)”、“an(一个／一种)”和“the(该／所述)”目的是也 包括复数形式，除非上下文另有明确指示。

除非另有定义，否则这里所用的全部术语(包括技术和科学术语)具有 本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。还应当理解的是， 术语例如通常使用的词典中所定义的那些术语，应当解释为具有与它们 在本申请上下文和相关领域的含义一致的含义，并且不应当解释为理想 化的或者过度形式上的含义，除非这里明确进行了这样的定义。这里本 发明说明书所用的术语仅仅是用于说明具体实施方案的目的，并非打算 限制本发明。所提及的全部出版物、专利申请、专利和其他参考文献通 过引用整体并入本文。

同样，本文所用的“和／或”指的是和包括一种或多种相关列举的项目 的任何和全部可能组合，以及当解释为替代选项(“或者”)时，缺乏组合。

除非上下文另有指示，否则，明确规定，本文所述的本发明的不同 特征可以以任何组合使用。例如，在有关一实施方案所述的特征也可以 用于本发明其他实施方案和方面并可与之组合。

此外，本发明还预期，在本发明的一些实施方案中，可以排除或者 省略本文所述的任何特征或者特征的组合。

为了说明，如果说明书提到复合物包含组分A、B和C，则明确规定A、 B或C中的任何一个或其组合可以省略和放弃。

本文所用的连接词“基本由...组成”(和语法变化)应解释为包括所述 材料或步骤“和不对所请求保护的发明的基本的和新颖的特征产生实质 性影响的那些材料或步骤”。参见In re Herz，537F.2d549，551-52， 190U.S.P.Q.461，463(CCPA1976)(原文强调)；还参见MPEP§2111.03。因 此本文所用的术语“基本由...组成”不应当解释为等价于“包含”。

本文所用的术语“大约”，当指的是可测量值，如量或浓度(例如药物 组合物中苯并二氮杂卓的量)等时，就意味着包含所规定量的20％、10％、 5％、1％、0.5％或者甚至0.1％的变化。

本文提及的全部专利、专利申请和出版物通过引用整体并入。在术 语发生矛盾的情况下，以本说明书为准。

I.药物组合物

本发明提供了包含苯并二氮杂卓活性剂的鼻内药物组合物。本文所 用的“苯并二氮杂卓”指的是这样的化合物，其包含苯并二氮杂卓结构， 并且已知的是可用于或者随后确定可用于治疗发作。苯并二氮杂卓包括 但不限于阿普唑仑(alprazolam)、溴基安定(bromazepam)、甲氨二氮 草、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮、艾司唑 仑(estazolam)、氟胺安定、三氟甲安定(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、 安乐宁锭(1orazepam)、咪达唑仑(midazolam)、硝基安定、去甲羟基 安定、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、羟基安定、三唑 安定(triazolam)、其药学上可接受的盐及其混合物。除非另有指示，否 则，本文所用的苯并二氮杂卓表示包括全部异构体的(例如对映体、非对 映异构体和几何(或者构象))形式的结构及其混合物；例如用于每个非对 称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体。所以 苯并二氮杂卓的单个立体化学异构体以及对映体、非对映异构体和几何 (或构象)混合物也处于本发明的范围内。除非另有指示，否则，苯并二氮 杂卓全部的互变体形式、溶剂化物和水合物也处于本发明的范围内。在 本发明的具体实施方案中，苯并二氮杂卓是地西泮或者其药学上可接受 的盐。

本文所用的“药学上可接受的盐”是这样的盐，其保留了母体苯并二 氮杂卓化合物的期望的生物活性，并且不赋予不期望的毒物学效应。这 样的盐的例子是(a)与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸、硝酸等；和与有机酸形成的盐，例如诸如乙酸、草酸、酒石酸、 琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲 酸、丹宁酸、棕榈酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲烷磺酸、对甲苯 磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)由阴离子元素形成的盐，例如氯、 溴和碘；和(c)碱性盐例如铵盐，碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例 如钙和镁盐，与有机碱的盐例如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，和与 氨基酸的盐例如精氨酸和赖氨酸。

苯并二氮杂卓的存在量可以是药物组合物重量的大约1％-大约20％。 在本发明的一些实施方案中，苯并二氮杂卓存在量是该药物组合物重量 的大约1％-大约15％或者大约1％-大约10％。在本发明具体的实施方案中， 苯并二氮杂卓的存在量是大约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.75％、4％、 4.5％、5％、5.5％、6％、6.25％、6.75％、7％、7.5％、8％、8.75％、9％、 9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、 14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、 19.5％、20％，或者其中任何的范围。在本发明的某些实施方案中，本发 明的药物组合物包含大约2mg的苯并二氮杂卓-大约15mg的苯并二氮杂 卓／100μL药物组合物，或者其中任何的范围，例如但不限于大约5mg至 大约10mg的苯并二氮杂卓／100μL药物组合物。在本发明的一些实施方案 中，本发明的药物组合物包含大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15mg的苯并二氮杂卓／100μL药物组合物。在本发明具体的 实施方案中，本发明的药物组合物包含大约9mg的苯并二氮杂卓／100μL 药物组合物，和在某些实施方案中，大约10mg的苯并二氮杂卓／100μL 药物组合物。

在本发明的一方面，该药物组合物包含、基本组成为或者组成为：(i) 苯并二氮杂卓，(ii)至少一种乙二醇醚和(iii)至少一种脂肪酸酯。本文所用 的，“乙二醇醚”指的是乙二醇或者二甘醇的脂肪族醚，其中该乙二醇醚 包含R-O-R′或R-O-R′-O-R，其中R是脂肪族基团和R′是所述化合物的其余 二醇部分。当该乙二醇醚包含R-O-R′时，二醇部分是-(CH₂)₂-OH或 -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH，和当该乙二醇醚包含R-O-R′-O-R时，二醇部分是 -(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-O(CH₂)₂-。乙二醇醚的脂肪族部分即R可以是C₁-C₈脂 肪族基团，其可以是饱和的、不饱和的、直链的、支链的和／或环状的。 示例性乙二醇醚包括但不限于乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二 醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单苯基醚、 乙二醇单苄基醚、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙基醚、二甘醇单正丁基 醚及其任意组合。在本发明的一些实施方案中，至少一种乙二醇醚是二 甘醇单乙基醚，例如诸如，可从Gattefossé购买获得。

至少一种乙二醇醚的存在量可以是药物组合物重量的大约30％至大 约80％。在本发明具体的实施方案中，至少一种乙二醇醚的存在量是药物 组合物重量的大约35％至大约60％，大约35％至大约47％重量，大约37％ 至大约46％重量，大约40％至大约47％重量，大约43％至大约55％重量或 者大约43％至大约50％重量。在本发明的某些实施方案中，至少一种乙二 醇醚的存在量是大约30％、30.5％、31％、31.5％、32％、32.5％、33％、 33.5％、34％、34.5％、35％、35.5％、36％、36.5％、37％、37.5％、38％、 38.5％、39％、39.5％、40％、40.5％、41％、41.5％、42％、42.5％、43％、 43.5％、44％、44.5％、45％、45.6％、45.7％、45.8％、46％、46.5％、47％、 47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％、50％、50.5％、51％、51.5％、52％、 52.5％、53％、53.5％、54％、54.5％、55％、55.5％、56％、56.5％、57％、 57.5％、58％、58.5％、59％、59.5％、60％、60.5％、61％、61.5％、62％、 62.5％、63％、63.5％、64％、64.5％、65％、65.5％、66％、66.5％、67％、 67.5％、68％、68.5％、69％、69.5％、70％、70.5％、71％、71.5％、72％、 72.5％、73％、73.5％、74％、74.5％、75％、75.5％、76％、76.5％、77％、 77.5％、78％、78.5％、79％、79.5％、80％，或者其中的任何范围。在本 发明的一些实施方案中，随着组合物中苯并二氮杂卓量的增加，至少一 种乙二醇醚在组合物中的量相应降低，反之亦然。

本文所用的“脂肪酸酯”指的是包含R-C(O)-O-基团的化合物，其中R 包含C₁-C₂₄脂肪族基团，其可以是饱和的、不饱和的、直链的、支链的、 环状的、取代的和／或未取代的。例如在本发明的一些实施方案中，脂肪 酸酯可以包含R-C(O)-O-R′，其中R和R′每个都包含C₁-C₂₄脂肪族基团，其 可以相同或者不同，并且可以是饱和的、不饱和的、直链的、支链的、 环状的、取代的和／或未取代的。在本发明其他实施方案中，脂肪酸酯可 以包含甘油酯部分和1、2或3个R-C(O)-O-基团。示例性脂肪酸酯包括但 不限于辛酰己酰聚氧甘油酯，棕榈酸异丙酯，油酰聚氧甘油酯，山梨醇 酐单月桂酸酯20，月桂酸甲酯，月桂酸乙酯，肉豆蔻酸乙酯，棕榈酸酯 乙酯，亚油酸乙酯，异丁酸丙酯，月桂酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，聚 山梨醇酯20，丙二醇单辛酸酯及其任意组合。至少一种脂肪酸酯在组合 物中的存在量可以是该药物组合物重量的大约5％-大约60％，大约5％-大 约29％，大约10％-大约30％，大约16％-大约18％，大约30％-大约60％，大 约40％-大约55％或者大约45％-大约55％。在具体实施方案中，至少一种 脂肪酸酯的存在量是大约5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、 9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、 14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.7％、17.5％、18％、 18.5％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、 23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、 28.5％、29％、29.5％、30％、30.5％、31％、31.5％、32％、32.5％、33％、 33.5％、34％、34.5％、35％、35.5％、36％、36.5％37％、37.5％、38％、 38.5％、39％、39.5％、40％、40.5％、41％、41.5％、42％、42.5％、43％、 43.5％、44％、44.5％、45％、45.6％、45.7％、45.8％、46％、46.5％、47％、 47.5％、48％、48.45％、48.5％、49％、49.5％、50％、50.5％、51％、51.5％、 52％、52.5％、53％、53.5％、54％、54.5％、55％、55.5％、56％、56.5％、 57％、57.5％、58％、58.5％、59％、59.5％、60％，或者其中的任何范围。

在本发明的一些实施方案中，至少一种脂肪酸酯选自辛酰己酰聚氧 甘油酯、棕榈酸异丙酯、山梨醇酐单月桂酸酯20及其任意组合。在本发 明的其他实施方案中，至少一种脂肪酸酯选自辛酰己酰聚氧甘油酯、油 酰聚氧甘油酯、山梨醇酐单月桂酸酯20及其任意组合。在本发明另外的 实施方案中，至少一种脂肪酸酯选自月桂酸甲酯、丙二醇单辛酸酯及其 任意组合。

在本发明的某些实施方案中，辛酰己酰聚氧甘油酯例如诸如可从 Gattefossé购买获得的，存在量可以是该药物组合物重量的大约 5％-大约40％，大约5％-大约25％，大约20％-大约38％或者大约26％-大约 34％。在一些实施方案中，辛酰己酰聚氧甘油酯的存在量是大约5％、5.5％、 6％、6.25％、6.75％、7％、7.5％、8％、8.75％、9％、9.5％、10％、10.5％、 11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、 16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、20.5％、 21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、 26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、29％、29.5％、30％、30.3％、 30.4％、30.5％、31％、31.5％、32％、32.5％、33％、33.5％、34％、34.5％、 35％、35.5％、36％、36.5％37％、37.5％、38％、38.5％、39％、39.5％、 40％，或者其中的任何范围。

棕榈酸异丙酯的存在量可以是该药物组合物重量的大约2％-大约 15％或者大约5％-大约10％。在一些实施方案中，棕榈酸异丙酯的存在量 是大约2％、2.5％、3％、3.75％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.25％、 6.75％、7％、7.22％、7.3％、7.5％、8％、8.75％、9％、9.5％、10％、10.5％、 11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％，或者其 中的任何范围。

山梨醇酐单月桂酸酯20例如诸如市售自的20 的存在量可以是该药物组合物重量的大约1％-大约20％或者大约5％-大约 15％。在一些实施方案中、山梨醇酐单月桂酸酯20的存在量是大约1％、 1.5％、2％、2.5％、3％、3.75％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.25％、 6.75％、7％、7.5％、8％、8.75％、9％、9.5％、10％、10.5％、10.8％、11％、 11.2％、11.4％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、 15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％， 或者其中的任何范围。

油酰聚氧甘油酯例如诸如市售自Gattefossé的的存在量可以 是该药物组合物重量的大约2％-大约15％或者大约5％-大约10％。在一些 实施方案中，油酰聚氧甘油酯的存在量是大约2％、2.5％、3％、3.75％、 4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.25％、6.75％、7％、7.22％、7.5％、8％、 8.75％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、 13.5％、14％、14.5％、15％，或者其中的任何范围。

月桂酸甲酯的存在量可以是该药物组合物重量的大约5％-大约15％ 或者大约9％-大约10％。在一些实施方案中，月桂酸甲酯的存在量是大约 5％、5.5％、6％、6.25％、6.75％、7％、7.5％、8％、8.75％、9％、9.5％、 10％、10.5％、10.8％、11％、11.2％、11.4％、11.5％、12％、12.5％、13％、 13.5％、14％、14.5％、15％，或者其中的任何范围。

丙二醇单辛酸酯例如诸如市售自Gattefossé的Capryol^TM90的存在量可 以是该药物组合物重量的大约5％-大约15％或者大约7％-大约9％。在一些 实施方案中，丙二醇单辛酸酯的存在量是大约5％、5.5％、6％、6.25％、 6.75％、7％、7.5％、7.6％、8％、8.75％、9％、9.5％、10％、10.5％、10.8％、 11％、11.2％、11.4％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、 15％或者其中的任何范围。

存在于本发明药物组合物中水的量可以任选地以为该药物组合物重 量的大约0％-大约10％。在具体实施方案中，水的存在量是该药物组合物 重量的大约0.5％-大约5％，大约0.5％-大约3％或大约1％-大约5％。在某些 实施方案中，水的存在量是大约0％、0.25％、0.5％、0.75％、0.95％、1％、 1.5％、1.9％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.25％、 6.75％、7％、7.5％、8％、8.75％、9％、9.5％、10％，或者其中的任何范围。

本发明的药物组合物可以任选的包含醇。示例性醇包括但不限于甲 醇、乙醇、正丙醇、异丙基醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇和叔丁醇。在本 发明具体实施方案中，该药物组合物包含乙醇。醇的存在量可以是该药 物组合物重量的大约0％-大约10％或大约5％-大约10％。在某些实施方案 中，醇的存在量是大约0％、0.25％、0.5％、0.75％、0.95％、1％、1.5％、 1.9％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.25％、6.75％、 7％、7.5％、7.6％、8％、8.75％、9％、9.5％、10％，或者其中的任何范围。

N-甲基-2-吡咯烷酮例如诸如市售自Intemational Specialty Products的 可以任选地存在于本发明的药物组合物中。在本发明的一些 实施方案中，N-甲基-2-吡咯烷酮的存在量是该药物组合物重量的大约 0％-大约30％，大约10％-大约30％，大约20％-大约30％或者大约22％-大约 25％。在某些实施方案中，N-甲基-2-吡咯烷酮的存在量是大约0％、0.25％、 0.5％、0.75％、0.95％、1％、1.5％、1.9％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、 4.5％、5％、5.5％、6％、6.25％、6.75％、7％、7.5％、8％、8.75％、9％、 9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、 14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、 19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、22.7％、23％、23.5％、 24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、 29％、29.5％、30％或者其中的任何范围。

在本发明的一方面，该药物组合物包含大约1％至大约10％重量的地 西泮或者其药学上可接受的盐，大约40％至大约47％重量的二甘醇单乙基 醚和大约45％至大约55％重量的一种或多种脂肪酸酯。在其他实施方案 中，该药物组合物另外包含大约0.5％至大约3％重量的水。

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含大约1％至大约10％重量 的地西泮或者其药学上可接受的盐，大约60％至大约80％重量的二甘醇单 乙基醚，大约5％至大约29％重量的一种或多种脂肪酸酯和大约0.5％至大 约3％重量的水。在本发明的另一方面，该药物组合物包含大约1％至大约 10％重量的地西泮或者其药学上可接受的盐，大约40％至大约47％重量的 二甘醇单乙基醚，大约26％至大约34％重量的辛酰己酰聚氧甘油酯，大约 5％至大约10％重量的棕榈酸异丙酯，大约5％至大约15％重量的山梨醇酐 单月桂酸酯20和大约0.5％至大约3％重量的水。本发明的另一方面提供药 物组合物，其包含大约1％至大约10％重量的地西泮或者其药学上可接受 的盐，大约40％至大约47％重量的二甘醇单乙基醚，大约26％至大约34％ 重量的辛酰己酰聚氧甘油酯，大约5％至大约10％重量的油酰聚氧甘油酯 和大约5％-大约15％重量的山梨醇酐单月桂酸酯20。

在本发明另一方面，该药物组合物包含大约1％至大约15％重量的地 西泮或者其药学上可接受的盐，大约43％至大约55％重量的二甘醇单乙基 醚，大约16％至大约18％重量的一种或多种脂肪酸酯，大约22％至大约25％ 重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大约1％至大约5％重量的水和大约5％至大约 10％重量的乙醇。

在本发明的另一方面，该药物组合物包含大约1％至大约15％重量的 地西泮或者其药学上可接受的盐，大约43％至大约55％重量的二甘醇单乙 基醚，大约9％至大约10％重量的月桂酸甲酯，大约7％至大约9％重量的丙 二醇单辛酸酯，大约22％至大约25％重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大约1％ 至大约5％重量的水和大约5％至大约10％重量的乙醇。

该药物组合物可以任选的包含一种或多种另外的组分，例如但不限 于载体、赋形剂、增粘剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、崩解 剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂、矫正剂、悬模剂、乳化剂、增 溶剂、缓冲剂、强壮剂、去污剂、镇定剂、含硫还原剂等。

本发明的药物组合物可以根据常规技术配制，用于鼻内给药。参见 例如Remington，The Science and Practice ofPharmacy(雷明顿药物科学和 实践)(第20版，2000)。例如本发明的鼻内药物组合物可以配制为气雾剂(这 个术语包括液体和干粉气雾剂二者)。液体粒子气雾剂可以通过任何合适 的手段产生，例如用压力驱动的气雾剂喷雾器或超声喷雾器，这是本领 域技术人员已知的。参见例如美国专利No.4501729。固体粒子气雾剂同 样可以用任何固体微粒药物气雾剂发生器，通过药物领域已知的技术来 产生。作为另一例子，本发明的药物组合物可以配制为随时可溶解的形 式，其提供了该药物组合物的冻干部分和该药物组合物的溶解溶液部分。

在本发明的一些实施方案中，该药物组合物处于含水悬浮液形式， 其可以由溶液或悬浮液来制备。关于溶液或者悬浮液，剂型量可以由亲 脂物质、脂质体(磷脂囊／隔膜)和／或脂肪酸(例如棕榈酸)的胶束构成。在 具体实施方案中，该药物组合物是溶液或悬浮液，其能够溶解在鼻腔上 皮粘膜分泌的流体中，这会有利地增强吸收。

该药物组合物可以是水溶液、非水溶液或者水和非水溶液的组合。

合适的水溶液包括但不限于水凝胶、含水悬浮液、含水微球悬浮液、 含水微球分散体、含水脂质体分散体、含水脂质体胶束、含水微乳液和 前述的任意组合，或者能够溶解在鼻腔粘膜分泌的流体中的任何其他水 溶液。示例性非水溶液包括但不限于非水凝胶，非水悬浮液、非水微球 悬浮液、非水微球分散体、非水脂质体分散体、非水乳液、非水微乳液 和前述任意的组合，或者任何其他能够溶解或者混合到鼻腔粘膜所分泌 的流体中的非水溶液。

粉末制剂的例子包括但不限于简单的粉末混合物、微细化粉末、粉 末微球、包覆的粉末微球、脂质体分散体和前述任意的组合。粉末微球 可以由不同的多糖和纤维素形成，其包括但不限于淀粉、甲基纤维素、 黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡姆波、藻酸盐聚乙烯醇、阿 拉伯树胶、壳聚糖及其任意组合。

在具体实施方案中，该组合物是这样的组合物，即，至少部分的或 者甚至基本上(例如至少80％、90％、95％或更高)可溶于鼻粘膜(例如，包 围着嗅觉上皮的嗅觉接收器细胞的纤毛的粘膜)分泌的流体中，来促进吸 收。可选择的或者另外，该组合物可以用载体和／或其他促进试剂在鼻分 泌物中溶解的物质来配制，所述物质包括但不限于脂肪酸(例如棕榈酸)、 神经节苷脂(例如GM-1)、磷脂(例如磷脂酰丝氨酸)和乳化剂(例如聚山梨 醇酯80)。

本领域技术人员应当理解到，因为所施用的药物组合物的体积通常 较小，因此鼻分泌物会改变施用剂量的pH，因为鼻腔内的pH范围可以宽 到5-8。这样的改变会影响可用于吸收的未离子化的药物的浓度。因此在 代表性实施方案中，该药物组合物还包含缓冲剂来保持或者原位调节pH。 典型的缓冲剂包括但不限于乙酸酯、柠檬酸酯、醇溶谷蛋白、碳酸酯和 磷酸盐缓冲液。

在本发明的实施方案中，选择药物组合物的pH，以使得给药后鼻腔 的内部环境是在酸性到中心侧，其(1)能够提供处于未离子化的形式的用 于吸收的活性化合物，(2)预防致病细菌在鼻通道中生长，这更可能发生 在碱性环境，和(3)降低了鼻黏膜发炎的可能性。

对于液体和粉末喷雾或气雾剂，该药物组合物可以配制成具有任何 合适的和期望的粒子或者微滴尺寸。在示例性实施方案中，粒子或者液 滴的主要和／或平均尺寸等于或者大于大约1、2.5、5、10、15或者20微米 和／或等于或小于大约25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、 200、225、250、275、300、325、350、375、400或425微米(包括前述全 部的组合)。大部分和／或平均粒子或者微滴尺寸的合适的范围的代表性实 例包括但不限于大约5-100微米，大约10-60微米，大约175-325微米和大 约220-300微米，其促进了有效量的活性化合物在鼻腔中的沉积(例如在鼻 腔的上面三分之一、上部导管、嗅觉区和／或窦区到目标嗅觉神经通路)。 通常，小于大约5微米的粒子或者液滴将沉积在气管或者甚至肺中，而大 约50微米或者更大的粒子或者液滴通常不到达鼻腔，并且沉积在前鼻部。

国际专利公开WO2005／023335(Kurve Technology，Inc.)描述了直径尺 寸适于本发明代表性实施方案的实践的粒子和液滴。例如该粒子或者液 滴的平均直径可以是大约2-50微米，大约5-50微米，大约5-40微米，大约 5-35微米，大约5-30微米，大约5-20微米，大约5-17微米，大约5-30微米， 大约10-25微米，大约10-15微米，大约11-50微米，大约11-30微米，大约 11-20微米，大约11-15微米，大约12-17微米，大约15-25微米，大约15-27 微米或者大约17-23微米。

在具体实施方案中，该粒子或者液滴的平均直径是大约5-30微米，大 约10-20微米，大约10-17微米，大约10-15微米，大约12-17微米，大约10-15 微米或者大约10-12微米。

此外，该粒子或者液滴的平均直径可以是大约10-20微米，大约10-25 微米，大约10-30微米或者大约15-30微米。

该粒子可以“实质上”具有本文所述的平均直径或尺寸，即，至少大 约50％，60％，70％，80％，90％或者95或更多的粒子具有所示直径或尺 寸范围。

该组合物任选地作为具有上述微滴尺寸的雾状或雾化液体来送递。

在具体实施方案中，该药物组合物是等压到稍微高渗的，例如同渗 容摩范围是大约150-550mOsM。作为另一具体例子，该药物组合物是等 压的，具有例如大约150-350mOsM的同渗容摩范围。

根据鼻内给药的具体方法，令人期望的是，延长药物组合物在鼻腔(例 如在鼻腔的上面三分之一、上部导管、嗅觉区和／或窦区)中的驻留时间， 例如来增强吸收。因此，该药物组合物可以任选的用下面的物质来配制： 生物粘结剂聚合物、树胶(例如黄原胶)、壳聚糖(例如高度净化的阳离子 多糖)、果胶(或者任何的当用于鼻粘膜时能够增稠的碳水化合物如凝胶或 乳化剂)、微球(例如淀粉、白蛋白、葡聚糖、环糊精)、凝胶、脂质体、 卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖和／或纤维素(例如甲基 或者丙基；羟基或者羧基；羧甲基或者羟丙基)，其是提高在鼻腔内驻留 时间的试剂。作为另一方法，提高制剂的粘度也可以提供延长试剂与鼻 上皮细胞接触的手段。该药物组合物可以配制为鼻乳液、药膏或凝胶， 其因为它们的粘度而提供了局部施用的优点。

湿润和高度血管化的膜能促进快速吸收；因此，该药物组合物可以 任选的包含润湿剂，特别是在凝胶基组合物的情况中，目的是确保足够 的鼻内水分含量。合适的润湿剂的例子包括但不限于甘油或者丙三醇、 矿物油、植物油、膜调节剂、镇定剂和／或糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇； 和／或甘露醇)。润湿剂在药物组合物中的浓度将根据所选择的试剂和配方 而变化。

该药物组合物还可以任选的包括吸收增强剂，例如这样的试剂，其 抑制酶活性、降低粘液粘度或者弹性，降低粘膜纤毛清洁效应、打开紧 密连接和／或使活性化合物增溶。化学增强剂是本领域已知的，并且包括 螯合剂(例如EDTA)、脂肪酸、胆汁酸盐、表面活性剂和／或防腐剂。当配 制表现出差的隔膜渗透性、缺乏亲脂性和／或被氨基肽酶降解的化合物时， 用于渗透的增强剂会是特别有用的。吸收增强剂在药物组合物中的浓度 将根据所选择的试剂和配方而变化。

为了延长保存期限，防腐剂可以任选地加入到该药物组合物中。合 适的防腐剂包括但不限于苄基醇、对羟基苯甲酸酯、噻汞撒、氯丁醇和 杀藻胺以及前述的组合。防腐剂的浓度将根据所用防腐剂、要配制的化 合物、配方等而变化。在代表性的实施方案中，防腐剂的存在量是大约 2％重量或者更小。

该药物组合物可以任选的包含气味剂(如EP0504263B1所述的)来提 供气味感觉，来帮助该组合物的吸入从而促进送递到嗅觉区和／或来触发 通过嗅觉神经元的传输。

作为另一选项，该组合物可以包含调味剂，例如来增强味道和／或受 个体对于该组合物的接受度。

II.治疗方法

本发明的另一方面提供了用于将苯并二氮杂卓例如诸如地西泮鼻内 施用到个体的药物组合物。本文所用的术语“鼻内给药”指的是苯并二氮 杂卓给药的系统形式，由此将苯并二氮杂卓引入到个体的鼻通道之一或 者之二中，以使得苯并二氮杂卓接触鼻粘膜，并且被吸收到体循环中。 在某些实施方案中，施用治疗有效量。本发明药物组合物的鼻内给药可 以包括该组合物的单次给药或者多次给药。

本发明可用于兽医和医学应用二者中。本发明合适的个体包括但不 限于哺乳动物。本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于灵长类(例如猿 和人)、非人类的灵长类(例如猴子、狒狒、黑猩猩、大猩猩)、牛、绵羊、 山羊、蹄类动物、猪、马、猫、犬、兔类、鳍足类、啮齿动物(例如大鼠、 大颊鼠和小鼠)等。在本发明的一些实施方案中，个体是人类。人类个体 包括男性和女性二者和所有年龄的个体，包括新生儿、婴儿、少年、青 少年、成人和老年个体。

在本发明的一些实施方案中，通过向个体鼻内给药，苯并二氮杂卓 的血浆水平表现出(CV)小于大约50％、小于大约40％、小于大约30％或者 小于大约20％的变异系数。在具体实施方案中，苯并二氮杂卓是地西泮。 本文所用的“变异系数”指的是标准偏差与个体的血清或者血浆中最大苯 并二氮杂卓浓度(C_max)的平均值之比或者曲线下面的面积(AUC)，该曲线 沿着纵坐标(Y轴)相对于沿着横坐标(X轴)的时间对苯并二氮杂卓的血清 或者血浆浓度作图。

与静脉内和／或直肠施用的包含苯并二氮杂卓的相比，本发明的鼻内 药物组合物在一些实施方案中可以提供更大的苯并二氮杂卓吸收和／或更 大的苯并二氮杂卓生物利用率。

本发明的另一方面基于这样的发现，即，在将药物组合物鼻内施用 于个体之后，该个体的血压和／或脉搏保持在一致的水平。本文所用的“一 致的水平”指的是保持在初始或者对照值(其是在该药物组合物给药之前 采取的值)的大约25％或者更低范围内的值的度量或者单位。本文所用的 “给药之前”指的是施用该组合物之前小于1小时，例如小于30分钟，15分 钟，10分钟或者5分钟。在本发明的一些实施方案中，该值保持在该药物 组合物给药之前的初始值的大约20％或更低，大约15％或更低，大约10％ 或更低，或者大约5％或更低。在该组合物给药后，该个体的血压和／或脉 搏在一些实施方案中可以保持一致的水平，持续至少大约15分钟、30分 钟、1小时、2小时、3小时、5小时、7小时、10小时或者更长。

该个体的血压在一些实施方案中保持在该组合物给药之前个体的血 压的大约25／25mmHg(SBP／DBP)内。在其他实施方案中，该个体的血压保 持在该组合物给药之前该个体血压的大约20／20mmHg，大约15／15mmHg， 大约10／10mmHg或者大约5／5mmHg(SBP／DBP)内。

该个体的脉搏在一些实施方案中保持在该组合物给药之前个体的脉 搏的10次跳动／分钟内。在其他实施方案中，该个体的脉搏保持在该组合 物给药之前个体的脉搏的9次跳动／分钟，8次跳动／分钟，7次跳动／分钟，6 次跳动／分钟或者5次跳动／分钟内。

本发明另一方面提供治疗或者预防个体的发作方法，包括向有需要 的个体鼻内施用治疗有效量的本发明的药物组合物。本文所用的“有需要 的”个体指的是这样的个体，其会受益于本发明药物组合物的治疗和／或防 病效果。例如个体可以是正在经历发作、经历过发作、表现出或者表现 过将要发生发作信号或症状，和／或是危险人群(例如该个体可以处于发作 风险中或者更易于发作)。

用术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”(及其语法变 化)表示降低、至少部分改善或者减轻个体疾病状况的严重性，和／或实现 了至少一种临床症状的一些减轻、缓解或者降低和／或延迟疾病或者病症 的发展。

术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”(及其语 法变化)指的是相对于不使用本发明方法时所发生的情形，降低和／或延迟 个体的疾病、病症和／或临床症状的发作和／或发展和／或降低疾病、病症和 ／或临床症状的发作和／或发展的严重性。可以完全预防，例如完全不存在 疾病、病症和／或临床症状。预防也可以是部分的，以使得个体的疾病、 病症和／或临床症状的发生和／或发作和／或发展的严重性小于不使用本发 明时所发生的情况。

本文所用的术语“治疗有效量”指的是能够在个体中引出治疗有用响 应的苯并二氮杂卓的量。本领域技术人员应当理解，该治疗效果不需要 是完全的或者治愈的，只要能够为个体提供一些益处即可。

能够根据本发明的方法治疗和／或预防的发作包括但不限于原发性全 身性发作(primary generalized seizure)，例如失神发作、非典型性发作、肌 阵挛发作、弛缓性发作(atonic seizure)、强直发作、阵挛发作、强直-阵挛 发作和癫痫大发作；部分发作例如简单部分发作、复杂部分发作和继发 性全身性发作(secondary generalized seizure)；非癫痫性发作；急性反复发 作；和持续性癫痫。本文所用的“急性反复发作”指的是成群的或者大量 的原发性全身性发作的和／或部分发作，其在短时间内例如30分钟或更低， 20分钟或更低，15分钟或更低，10分钟或更低，或者5分钟或更低发生， 其中个体在发作之间会重新获得知觉。本文所用的“持续性癫痫”指的是 癫痫事件，其中原发性全身性发作的和／或部分发作持续长于大约5分钟或 者其中在大于大约5分钟的时间内发生了一系列的全身性发作和／或部分 发作，而在发作之间没有完全恢复知觉。急性反复发作与持续性癫痫有 关，并且可以发展或者转化成其他。

本发明另一方面提供了一种预防个体在施用苯并二氮杂卓例如诸如 地西泮来治疗发作期间降低血压和／或脉搏的方法，包括向有需要的患者 鼻内施用治疗有效量的本发明的药物组合物。

在一些实施方案中，将该药物组合物送递到鼻腔上面三分之一、上 导管、嗅觉区和／或鼻子的窦区。嗅觉区是一个位于鼻腔上面三分之一的 小区域，典型的对于人是大约2-10em²(对于猫是25cm²)，用于通过嗅觉上 皮细胞沉积和吸收，随后通过嗅觉接收器神经元传输。位于鼻腔顶部， 处于上部导管中，该嗅觉区是令人期望的用于传递的，因为它是身体中 唯一已知的在其中CNS与环境扩充接触的部件(Bois等人，Fundamentals of  Otolaryngology，第184页，W.B.Saunders Co.，Phila.，1989)。

本发明的组合物是以与剂量制剂相容的方式、以对于期望的结果将 是有效的量施用。在具体实施方案中，将药物组合物以治疗有效量施用 于个体(如上文所述)。待施用的量取决于诸多因素，例如诸如待治疗的个 体和疾病状况的严重性。需要施用的活性成分的精确量可能取决于从业 者的判断。通常，每个个体的剂量是5μg、50μg或者250μg，高达5mg， 10mg，20mg或者100mg／剂量。

示例性剂量包括大约0.001、0.01或者0.1至大约1、5、10或者20mg／ 剂量，例如每日一次、两次或三次，每周2-4次，每周一次，每月2-3次或 者每月一次，或者根据个体的需要。

该化合物可以施用持续期，例如至少大约1月，至少大约2月，至少 大约3月，至少大约6月或者至少大约12月或者更长(例如慢性终生治疗)。

可以遵照任何合适的剂量给药方案。例如剂量给药频率可以是一周 一次剂量给药。该剂量给药频率可以是每日一次剂量给药。该剂量给药 频率可以大于每周一次剂量给药。该剂量给药频率可以大于每日一次剂 量给药，例如每日2、3、4、5或者大于5次剂量中任何之一。该剂量给药 频率可以是间歇的(例如每日一次剂量给药持续7天，随后7天无剂量，重 复任意14天时间期间，例如2个月、4个月、6个月或者更长)。该剂量给药 频率可以是连续的(例如一周一次剂量给药持续数周)。

在其他实施方案中，本发明的方法可以根据需要，通过自我药物治 疗来进行。

任何的剂量给药频率可以以任何剂量使用。此外，任何的剂量给药 频率和／或剂量可以以本文所述的任何药物组合物使用。

该药物组合物可以以任何合适的给药体积传递。在本发明的代表性 实施方案中，用于鼻内给药的给药体积范围是大约25微升至200微升或者 大约50至150微升或者大约50、100、250或者500微升至大约1、2、3、3.5 或者4毫升。通常，将给药体积选择的足够大，以允许有效量但足够少的 苯并二氮杂卓溶解，来防止治疗显著量的苯并二氮杂卓从鼻子前室中逸 出和／或排入到咽喉、后鼻部。

本发明药物组合物的鼻内给药可以通过任何已知的方法来实现。在 具体实施方案中，鼻内给药是通过吸入(例如使用吸入器、雾化器或者喷 雾装置)，可选地的，通过喷雾器、管、导液管、注射器、点滴器、packtail、 移液管、纱布等。作为进一步的说明，该药物组合物可以作为下面来鼻 内给药：(1)鼻滴剂，(2)粉末或者液体喷雾剂或者气雾剂，(3)注射的液体 或者半固体，(4)通过药签、纱布或者其他类似施用手段的液体或者半固 体，(5)凝胶、霜剂或者药膏，(6)灌输剂或者(7)通过注射，或者通过现有 技术目前已知的或者以后发展的任何手段。在具体实施方案中，给药方 法是通过滴鼻、喷雾或者气雾剂来进行的。如本文所用的，气雾剂可以 用于送递粉末、液体或者分散体(在液体中的固体)。

在代表性的实施方案中，将该药物制剂在给药过程中向上引导，来 增强向鼻腔上部三分之一(例如嗅觉区中的嗅觉上皮)和侧壁(例如鼻上皮) 的送递。此外，将个体的头定向于反转回的位置或者将个体的身体定向 于Mygind位置或者向麦加祈祷的位置可以用于促进向嗅觉区的送递。

该制剂可以以单剂型或者多剂型来提供。在后者的情况中，可以提 供剂量计的手段。在点滴器或者移液管的情况中，这可以通过患者或者 护理者施用适当的预定体积的组合物来实现。在喷雾的情况中，这可以 例如依靠计量雾化喷雾泵来实现。

本发明另一方面是包含本发明的药物组合物的鼻内喷雾装置。

用于鼻给药的许多装置是现有技术已知的。示例性装置包括粒子分 散装置，双向装置和使用芯片基喷墨工艺的装置。ViaNase(Kurve  Technolgies，Inc.，美国)使用受控的粒子分散工艺(例如集成的喷雾器和 粒子分散室设备，如国际专利公开WO2005／023335所述)。Optinose和 Optimist(OptiNose，AS，挪威)和DirectHaler(Direct-Haler A／S，丹麦)是 双向鼻传递装置的实例。喷墨分液器(ink-jet dispenser)描述在美国专利 No.6325475中(MicroFab Technologies，Inc.，美国)，并且使用毫米尺寸化 芯片的药物微滴。依靠离子电渗／超声渗入／电迁移的装置也是已知的，如 美国专利No.6410046所述(Intrabrain International NV，Curacao，AN)。这 些装置包含电极，其连接有插入鼻子内的药物存储室(drug reservoir)。具 有或者不具有化学渗透增强剂的离子电渗、电迁移或者超声渗入可以用 于将药物送递到目标区(例如嗅觉区)。其他市售鼻子施用器例如是Pfeiffer 单位剂量和双剂量系统、Valois单喷雾器、双剂量和单粉末系统或者 Becton-Dickinson Accuspray^TM系统。同样合适的是带有市售计量泵喷雾头 玻璃或塑料瓶。

鼻内给药装置也描述在美国专利No.6715485(OptiNose AS)；美国专 利No.6325475(Microfab Technologies，Inc.)；美国专利 No.6948492(University of Kentucky Research Foundation)；美国专利 No.6244573(LyteSyde，LLC)；美国专利No.6234459(LyteSyde，LLC)；美 国专利No.6244573(LyteSyde，LLC)；美国专利No.6113078(LyteSyde， LLC)；美国专利No.6669176(LyteSyde，LLC)；美国专利 No.5724965(Respironics Inc.)；和美国专利公开US2004／0112378A1； US2004／0112379A1；US2004／0149289A1；US2004／0112380A1； US2004／0182388A1；US2005／0028812A1；US2005／0235992A1； US2005／0072430A1和US2005／0061324A1中。

此外，本发明的药物组合物可以任选的与一种或多种其他治疗剂组 合来施用，例如在治疗和／或预防发作或者与发作有关的副作用中有用的 其他治疗剂。示例性的治疗剂包括但不限于抗发作剂例如例如氨甲酰氮 草、地仑丁、乙琥 胺、非氨酯(felbamate)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、 鲁米诺、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥、 苯妥英、普里米酮、硫加宾(tiagabine)、 丙戊酸、和 Zonisamide，抗抑郁剂，例如诸如阿米替林、NMDA受体拮抗剂、离子通 道拮抗剂、烟碱受体拮抗剂，和抗帕金森剂，例如诸如苄甲炔胺 (deprenyl)、金刚胺、左旋多巴和甲基多巴肼。其他治疗剂包括但不限 于巴比妥盐(例如苯巴比妥和戊巴比妥)、类固醇(例如促肾上腺皮质激素 例如替可克肽(tetracosactide)乙酸酯)和抗惊厥剂(例如乙内酰脲(苯妥英、 乙妥英等)、恶唑烷(三甲双酮等)、琥珀酰亚胺(乙琥胺等)，苯乙酰脲(苯 乙酰脲、乙酰基苯丁酰脲等)、磺酰胺(舒噻嗪(sulthiame)、乙酰唑胺等)、 氨基丁酸(例如γ-氨基-β-羟基丁酸等)，丙基戊酸钠及其衍生物(例如丙戊 酸、丙基戊酰胺、丙基戊酸匹伏(pivoxil)、丙基戊酸钠、丙基戊酸半钠)、 氨甲酰氮草、viagabatrine、硫加宾(tiagabine)和金刚胺)和／或任何其他 能够使得个体受益的治疗剂。

如本文所用的，两种或者更多种化合物“组合”给药意味着将两种化 合物在足够接近的时间内施用，来使得在一种存在下改变另一种的生物 效果。该两种化合物可以同时在相同或者不同的制剂中施用，或者顺序 施用。同时给药可以通过在给药前混合该化合物或者通过以两种不同的 制剂施用所述化合物来进行，例如在同一时间点，但是在不同的解剖位 置或者使用不同的给药途径。本文所用的“同时”或“同时的”意味着在时间 上足够接近以产生组合效应(即，同时的可以是同时地，或者它可以是在 彼此之前或者之后短时间内发生的两个或者更多个事件)。

在下面的非限定性实施例中更详细地解释本发明。

实施例

实施例1

进行了一种开发标记的、三期的、交叉研究来确定两种制剂即地西 泮鼻内喷雾(DZNS)对地西泮直肠凝胶在健康志愿者中的相对生 物可利用率。

研究目标：

-1.依照单个10mg鼻内剂量DZNS配方1和DZNS配方2，测定地西泮 的药代动力学。

-2.依照这两种配方，与单个10mg直肠剂量的相比，来评估 地西泮相对的生物利用率。

-3.评估两种DZNS制剂(DZNS配方1和DZNS配方2)的安全性和耐受 性。

研究设计：

这是一项单中心、开放标记的、三期、随机化的交叉研究。该研究 招募了12个健康的成年男性或者没有怀孕、非哺乳的女性个体，年龄介 于18-50岁，包括端值，筛选体重介于50-90kg，包括端值。在每个剂量给 药期间，个体以随机顺序接收下述治疗之一：

-DZNS配方1的单10mg剂量(参见下表1)，在每个鼻孔中作为一个5 mg喷雾(100μl)给药，早晨使用。(批号：2010J128A)

-DZNS配方2的单10mg剂量(参见下表2)，在每个鼻孔中作为一个5 mg喷雾(100μl)给药，早晨使用。(批号：2010J118A)

-的单10mg剂量，经由AcuDial^TM直肠给药，早晨使 用。(批号：CEDH；截止日：05／2014)

表1：DZNS配方1

表：DZNS配方2

没有替换第一剂量后过早放弃的个体。在治疗期开始前进行了高达 21天的筛选期。在每个剂量给药期的第0天，在剂量给药前，个体对研究 单位进行了最小10小时的调查，来进行评估以确认持续的适任性。个体 在早晨接受他们的首次治疗剂量(第1天)。研究药物由研究人员施用。

的直肠剂量给药是依照包装嵌件中提供的剂量给药 说明来进行。剂量给药后，接受直肠剂量的个体保持侧卧位(即，侧躺)60 分钟，其后如果该个体能够和由临床人员帮助，根据需要允许完全走动 移动。如果可能，定量给药后，要求个体避免至少4小时的肠部运动。在 刚刚给药后，将纱布置于该个体的肛门上，并且由研究人员检查在剂量 给药15min(分钟)、30min和1小时后药物泄露的视觉信号。记录泄露的 任何观察结果。在15min和30min用新纱布替换前面的纱布。在定量给药 后1小时永久性除去纱布。

要求接受鼻内剂量的个体在即将施用两个鼻内地西泮喷雾(每个鼻孔 一个)中第一个之前轻轻吹他们的鼻子一次。在鼻内给药之前和之后，检 查该个体的鼻粘膜和咽喉，并且记录发红、浮肿或者变态或者个体报告 的鼻或者咽部不适等任何观察结果。个体仰卧给药，并且他们的头处于 中间位置(面朝正上)且剂量给药后保持这个位置10分钟。

在将该个体置于仰卧位置，并且他们的头处于中间位置(面朝正上) 后，指定的研究单位人员进行了下面的步骤：

1.将鼻喷雾端头插入右侧鼻孔中段，将该端头中心朝着鼻子后侧保 持。

2.指示该个体不要试图呼出或者吸入该喷雾。

3.用拇指用力压鼻喷雾装置底部的传动器。

4.重复步骤1-3，用于将第二喷雾送递到左侧鼻孔中，然后从鼻子中 除去该鼻喷雾端头。

将两种喷雾在大约15秒内施用于该个体。在剂量给药后保持仰卧位 置10分钟后，然后将该个体置于以45度斜倚的坐姿(不限制头的位置或者 移动)，直到剂量给药后60分钟，其后如果该个体能够和由临床人员帮助， 根据需要允许完全走动移动。如果可能，要求个体剂量给药后至少4小时 不要吹他们的鼻子。在剂量15min、30min和1小时后，记录来自鼻孔的 药物泄露的任何视觉信号。

个体保持限制在研究单位中，直到24小时(第2天)生命体征测量和血 液样品收集之后，此时他们得到批准离开。个体将在剂量后的下述小时 返回门诊部来进行门诊患者访问(PK血液样品收集和生命体征)：48(第3 天)，96(第5天)，144(第7天)，192(第9天)和240(第11天)。14天的最小 淘汰期分开了每个剂量给药。最后剂量给药期的最后抽血后，进行研究 退出程序。

每个鼻内制剂提供于5ml琥珀玻璃、螺旋盖瓶中，标记有制剂名称、 批号和存储条件。Pfeiffer双剂量鼻喷雾装置是由Aptar Pharma(Congers， 纽约)提供的。该Pfeiffer双剂量装置是仅能够2次动作(一次喷雾／鼻孔)的一 次性鼻喷雾装置。每个Pfeiffer双剂量装置作为4个分别的零件来提供：小 瓶、小瓶塞、小瓶支架和传动器。

在剂量给药前，临床研究单位的药房人员用待施用于每个个体的适 当的DZNS制剂来填充该鼻喷雾装置小瓶，然后根据Aptar Pharma提供的 程序组装该装置。在鼻喷雾装置填充和组装后，药房人员将每个装置标 记上DZNS制剂，它包含填充日和分配接受该剂量的个体编号。

该装置一次喷雾送递了0.100mL的DZNS制剂。每个剂量是作为含有 5mg的DZNS制剂的两个喷雾(在15秒内给出一个喷雾／鼻孔)给药的；因此 送递的总鼻内剂量／给药是10mg。

安全性：研究者使用下面的参数来评价安全性：体检、生命体征、 脉搏血氧定量法临床实验室评估、ECG、个体灵敏度观察、鼻和咽部发 炎／炎症检查(用于鼻内剂量)，和所报告的或者观察的不利事件。从预剂 量到研究完成，监控个体的任何不利事件。

药代动力学：在每个剂量给药期间，在下面的时间从每个个体收集 总共19个连续血液样品：预剂量和8、15、30和45分钟后剂量，和1、1.5、 2、3、4、6、9、12、24、48、96、144、192和240小时后剂量。使用有 效的生物分析检测来分析血液样品的地西泮血浆浓度和它的主要代谢物 脱甲基地西泮、去甲羟基安定和羟基安定。通过制剂／治疗汇总了血浆浓 度时间数据，并且在每个进度时间点进行描述统计。为每个治疗提供了 个体和平均的浓度-时间曲线。

使用非区划方法分析了使用名义取样时间的个体地西泮浓度数据 (Phoenix WinNonlin Version6.1)。测定了地西泮的下面的PK参数：C_max， T_max，C_last，T_last，λ_z，t1/2，AUC_last，AUC_inf，外推的％AUC。本文所用的“C_max” 指的是在施用苯并二氮杂卓或者包含苯并二氮杂卓的制剂后，苯并二氮 杂卓如地西泮在该个体中的最大或者峰血清或者血浆浓度。本文所用的 “T_max”指的是苯并二氮杂卓达到C_max所用时间。本文所用的“C_last”指的是在 苯并二氮杂卓或者包含苯并二氮杂卓的制剂剂量给药后，最后的可计量 的浓度。本文所用的“T_last”指的是苯并二氮杂卓达到C_last所用时间。本文 所用的术语“λ_z”指的是苯并二氮杂卓如地西泮的消除率常数。本文所用的 术语“t1/2”指的是苯并二氮杂卓如地西泮的消除半衰期。本文所用的 “AUC_last”指的是苯并二氮杂卓如地西泮从0小时到T_last的浓度-时间曲线下 的面积。本文所用的“AUC_inf”指的是苯并二氮杂卓如地西泮从0小时到无 穷大的浓度-时间曲线下的面积。这些PK参数使用每个制剂的描述统计来 汇总。本文所用的“F_rei”指苯并二氮杂卓如地西泮的相对生物利用率。相 对生物利用率(F_问)是作为测试制剂与参照制剂的AUC_inf值之比来计算的。 地西泮代谢物的PK数据使用描述统计来汇总，并且绘图。

来自12个个体(他们在研究过程中完成了至少一种治疗)的数据包括 在药代动力学分析中。数据缺少个体204和206使用的治疗和个体 202使用DZNS配方2的治疗。低于量化限度(BLQ)的浓度-时间数据在数据 汇总和描述统计中作为零(0.00ng／mL)处理。在药代动力学分析中，BLQ 浓度是作为0，从时间-零高到观察到首次可计量的浓度的时间来处理的； 嵌入的和／或终端BLQ浓度是作为“缺失”来处理的。

结果汇总

药代动力学结果：

图1显示了0-24小时时期的平均浓度-时间数据，图2显示了个体西泮 浓度-时间曲线。

地西泮被从全部三种制剂中快速吸收，并且平均峰血浆浓度出现在 剂量给药后1-1.5小时。最高平均血浆浓度对于DZNS配方1而言是在1.00h 的221+62.2ng／mL，对于DZNS配方2而言是在0.75h的257+56.7ng／mL， 和对于而言是在1.50h的122+113ng／mL。该峰之后，浓度以双相 方式衰减，并且末期开始于剂量给药后大约24小时。对于大多数个体， 在整个240h区域间隔中观察到地西泮可量化的浓度。在剂量给药周期2， 3和4后，在大多数个体中，观察到低的预剂量地西泮浓度，而不管336小 时的淘汰期如何。该浓度是非常低的(平均1ng／mL或更低)和仅仅是峰浓度 的大约0.5％。

与任一鼻内测试制剂相比，制剂给药后平均地西泮浓度相当 低。单个个体的浓度-时间绘图检查显示，几个个体表现出对于来自 制剂的地西泮生物利用率非常差的或差。具体而言，个体201、202 和211分别具有仅仅6.39、6.33和14.0ng／mL的峰地西泮浓度，这表示非常 低的生物利用率，个体203和207的浓度为58.0和63.6ng／mL，这表示相对 低的生物利用率。相反，其余5个接受治疗的个体的峰浓度是 151-299ng／mL。

作为在50％的治疗的个体中所观察的低浓度的结果，该测试 制剂的可变性远大于任一鼻内治疗的可变性。例如在剂量给药后1小时浓 度的％CV对于DZNS配方1是28.2％，对于DZNS配方2是22.6％和对于 是87.3％。

虽然不知道直肠地西泮后低浓度的具体原因，但是注意到具有低生 物利用率的5个个体中4个具有制剂泄露，虽然按照标签指示仔细地进行 了药物给药。在具有良好生物利用率的个体中没有注意到泄露的证据。

药代动力学分析结果显示在下表3中。对于治疗，平均C_max是137ng/mL，并且变化极大，如CV88％所证实。平均T_max是1.75小时。 AUC_int平均是4393h*ng／mL，并且CV是88％。

与相比，DZNS配方1的C_max平均是246ng／mL，并且表现出低 变化性，如CV29％所证实的。平均T_max是1.13小时。AUC_inf平均是6969 h*ng／mL，并且CV是24％。

对于DZNS配方2，C_max平均是287ng／mL，并且CV是14％。平均T_max是0.95小时。AUC_inf平均是6918h*ng／mL，并且CV是21％。

表3：按照DZNS配方1或DZNS配方2给药的地西泮的药代 动力学参数汇总

将地西泮、N-脱甲基地西泮、去甲羟基安定和羟基安定的平均浓度- 时间曲线在图3中在半对数轴上处理来绘图。对于3个治疗的每个，代谢 物的浓度表现出类似的曲线。所计算的地西泮代谢物和母体地西泮(代谢 物／地西泮)的C_max和AUC_inf比表明，与其他2个代谢物(去甲羟基安定和羟 基安定)相比，去甲西泮是地西泮的最丰富代谢物。对于DZNS配方1、 DZNS配方2和来说，去甲西泮的AUC_inf比分别是大约2.09、2.02 和3.00。其他2个代谢物去甲羟基安定和羟基安定的AUC_inf比是大约 0.05-0.21，这表明鼻内和直肠给药后它们是较少的地西泮代谢物。

安全性结果：

在研究过程中总共报告了46个不利事件(AE)(表4)。在46个AE中，41 个是适度的，4个是中等的(在治疗B[DZNS配方2]之后30分钟头晕，在剂 量给药后大约20小时开始；1个个体在治疗A[DZNS配方1]后6小时出现欣 快症和嗜睡；和治疗A之后牙痛)，和1个是严重的(严重的外伤AE，治疗 B之后6天大腿骨骨折)。三十九(39)个AE被研究者认为是可能相关的，并 且7个被认为可能与研究药物无关。存在一个SAE，这归因于机动车事故 导致的左大腿骨骨折外伤，其发生在接受治疗B后6天。研究者判断SAE 是严重的，并且可能与研究药物无关。

最普遍报告的剂量后AE是嗜睡(n=7；治疗A后3个，治疗B后2个，和 治疗后2个，咽喉发炎(n=7；治疗A后3个和治疗B后4个)，和 味觉障碍(n=6；治疗A后2个和治疗B后4个)。

表4：治疗A(DZNS配方1)、治疗B(DZNS配方2)或治疗之后的不利事 件。

受个体百分比(AE事件)基于曝露于每个研究药物的个体的数目

事件百分比基于所报告的事件的数目

反映鼻内制剂的局部效应例如咽喉发炎或者味觉障碍(在接受这些制 剂的17-36％的个体中发生)和不太普遍的鼻子或咽喉中的烧灼感、口腔异 味和鼻发炎病征或症状的不利事件，在两种鼻制剂中是以大约相同的频 率发生，但是在直肠制剂中很少发生。全部这些AE是适度的，并且在3 小时内化解。反映地西泮的中心效应例如嗜睡或者困倦的AE在三个治疗 组中是以大约相等的频率发生的(施用了每个制剂的18-30％的个体个体 报告了这两种AE之一)。这些AE也是适度的，但是在持续期具有更大的 变化性，通常持续几小时。

鼻内制剂剂量给药后鼻和咽发炎／炎症评价证明了6个个体的病征或 者症状，其通常是适度的，在剂量给药后第一小时内发生，并且持续小 于1小时。一个个体在剂量给药后开始24小时发展成鼻炎病征，其持续了 大约1天。

下表5提供了每个治疗组在预剂量(在即将剂量给药之前)时的平均生 命体征值。图4-8显示了通过剂量后4小时，每个生命体征测量来自预剂量 的平均变化。

表5：在预剂量时的平均生命体征值

给药后，通过剂量后1小时，平均心脏收缩和心脏舒 张血压降低了22-26mmHg和心率降低了9-10bpm(图2-4)。在剂量给药后 第一小时，每个个体的心脏收缩血压变化范围是-1到-41mm Hg和心脏舒 张血压是-8到-33mmHg。在相同的1小时间隔，个体的心率变化范围是+4 到-24b pm。没有报告有关这些在生命体征变化的AE。通过比较，在鼻 内制剂给药后，在平均血压或者心率中没有观察到来自预剂量的明显变 化。在全部三种治疗给药后，在呼吸或者氧饱和水平中没有看到来自预 剂量的有意义的变化。

因为在这项研究中观察到的直肠送递地西泮对于血压和心率的影 响，没有明显的与地西泮的全身血液水平相关，因此不清楚这种影响是 否涉及给药路线和地西泮之间的某些相互作用或者直肠内方法给药本身 的结果。

对于每个治疗组(DZNS配方1、DZNS配方2或者)，采集了在 预剂量(即将剂量给药之前)时和治疗给药后24小时期间的心脏收缩血压、 心脏舒张血压和心率的个体生命体征。

结论：

地西泮基于1n(C_max)的最大曝露和基于1n(AUC_last)和1n(AUC_inf)的总 全身曝露，在测试制剂(DZNS配方1和DZNS配方2)鼻内给药后明显高于 参照产品地西泮药代动力学参数值对于两种鼻内DZNS测试制 剂是相当的。

总之，三种制剂的安全性曲线是类似的，除了在两种鼻内制剂中， 局部的、短暂的和通常的适度鼻／咽不利事件比制剂更普遍之外。 给药后，但非在鼻内制剂后，心率降低了大约9-10bpm和心脏收 缩和心脏舒张血压各自降低了大约22-26mmHg。这些变化也存在于直肠 给药后的5个个体中，他们表现出非常差的或者差的地西泮生物利用率， 这表明心率和血压的降低可能由直肠模式给药所致，而非地西泮的全身 药物效果。

实施例2

这项研究的目标是，经由通过使用Malvem Spraytec的激光衍射所测 量的微滴尺寸分布表征双剂量地西泮鼻喷雾。

将DNZS配方1(参见表1)和DNZS配方2(参见表2)填充到Pfeiffer双剂 量泵中，其安装有两种不同类型的小瓶支架。所有喷雾泵是使用Spray  VIEW NSx Automated Actual Station自动动作的。微滴尺寸分布是使用 Malvem Spraytec测量的。用于双剂量鼻喷雾泵的驱动参数是由装置制造 商提供的。用于Spray VIEW NSP的软件参数来源于我们前面的类似类型 的设计的经验。

Malvem Spraytec基于激光衍射原理运行，并且是一种普遍使用的表 征来自鼻喷雾的微滴尺寸分布的技术。微滴尺寸分布是通过下面的规格 来表征的：体积分布(Dv10，Dv50，Dv90)，跨度和小于10μm的百分比(％)， 其是按照FDA Guidance for Industry：Nasal Spray and Inhalation Solution， Suspension，and Spray Drug Products-Chemistry，Manufacturing and  Controls Documentation，2002年7月和FDA Draft Guidance for Industry： Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal  Sprays for Local Action，2003年4月。

定义

驱动：排出鼻喷雾的过程。

喷雾重量：通过单次驱动从鼻喷雾单元发出的制剂的重量(初始单元 重量-最终单元重量)。用于双剂量地西泮鼻喷雾的目标喷雾重量是大约 100mg。

Dv50：体积中值直径或者Dv50值表示，包含在微滴中的50％的分布 小于这个值，而包含在微滴中的另一半大于这个值。同样，Dv10和Dv90 值分别表示了包含在微滴的10％和90％的分布小于这些值。

跨度：跨度是在激光衍射测试过程中测量的。它量化了微滴铺展尺 寸分布，并且通过下面的等式来计算：Dv90-Dv10／Dv50。

小于10μm的百分比(％)：当通过激光衍射测量时，小于10μm的百分 比与直径10微米或者更小的微滴尺寸分布百分比有关。

测试执行

将地西泮散装制剂室温存储，并且将地西泮鼻喷雾(填充单元)室温竖 直存储。喷雾重量是在指定用于这个项目的喷雾重量电子表格上记录的。 全部测试数据和观察结果记录在指定的实验室笔记本上。

地西泮制剂的制备／组装

小瓶组装方法

地西泮制剂不需要摇动。使用Eppendorf移液管，将230μl的每一制剂 (DZNS配方1或者DZNS配方2)移到每个小瓶中。小心在填充的同时不要 润湿侧壁。将填充的小瓶插入金属小瓶支架中。将橡皮塞插入橡皮塞支 架中，直到支架和塞子上表面平齐。将橡皮塞支架垂直置于金属小瓶支 架上。将组装壳垂直置于橡皮塞支架上。然后将该组装壳充分降低，以 将橡皮塞插入小瓶中。除去该组装壳和橡皮塞支架。通过上下转动金属 小瓶支架来将小瓶从金属小瓶支架上除去。

双剂量装置组装方法

将塑料小瓶支架垂直置于填充的小瓶(现在称作小瓶支架组装)下。将 该小瓶支架组装置入最终组装辅助件中。将该双剂量预组装置于小瓶支 架上。将该预组装完全向下推到组装辅助件上，以使得适配器下边接 触辅助件。

测定微滴尺寸分布双剂量地西泮鼻喷雾的方法

将表6所述的驱动和软件参数用于使用Spray VIEW NSx-MS和 Malvem Spraytec的微滴尺寸分布。

表6：用于Spray VIEW NSx Actuation Station的驱动参数和用于 Malvem Spraytec的软件参数

填充和组装该Pfeiffer装置。选择总共12个单元。记录初始单元重量。 测量每个单元两个驱动的微滴尺寸。将端头用Kimwipe擦拭，并且在每个 喷雾后称重每个单元，来计算每个喷雾重量。稳定阶段是由分析者手动 选自所获得的每个驱动的柱状图，来分析微滴尺寸分布(DSD)。从Malvem  Spraytec工具栏；分析者选择View和高亮的相对定时(Relative Timing)。存 储了Malvem Spraytec方法控制变量文件(.pcl)和数据文件(.dat)。打印了 Malvem Spraytec封面页、PSD和PCV表。将数据记录在喷雾重量工作表、 实验室笔记本和Malvem Spraytec中。报告了Dv10、Dv50、Dv90、跨 度、％<10μm和喷雾重量。

结果和讨论

这项研究的目标是表征在安装由两种不同类型的小瓶支架的Pfeiffer 双剂量泵中供给的两种制剂的双剂量地西泮鼻喷雾。DZNS配方2是高粘 度制剂和DZNS配方1是低粘度制剂。DZNS配方1和DZNS配方2都是用标 准的以及改进的小瓶支架测试的。这种改进的小瓶支架设计为，根据装 置制造商(Pfeiffer)，通过提高在驱动时间的双剂量压力点，来改进这些制 剂的羽毛曲线(plume profiel)。

两种制剂的活体外喷雾表征是基于根据Malvem Spraytec测量的喷雾 图案分析。一个分析者测试了总共24个驱动(3个装置x2种制剂x2种类型的 小瓶支架x2个驱动)。

有关由改进的和标准的小瓶支架所产生的平均微滴尺寸，参见下表7 和8。数据比较可以在表9中找到。

表7：来自改进的小瓶支架的整体平均微滴尺寸

表8：来自标准小瓶支架的整体平均微滴尺寸

表9：当用改进的小瓶支架和标准小瓶支架测试时，DZNS配方1和DZNS配方2之 间的比较

如表9所示，观察到DZNS配方1和DZNS配方2的微滴尺寸数据是相当 不同的。获自DZNS配方2的Dv10、Dv50和Dv90值高于获自DZNS配方1 的那些。不受限于具体理论的情况下，这可以归因于这样的事实，即， 高粘度DZNS配方2产生了具有大微滴粒子(包括溅射)的流体状喷雾，低粘 度制剂DZNS配方1产生了更好形成的羽毛(plume)，产生远远更小的微滴 粒子。因此与DZNS配方2相比(更大的％微滴尺寸分布，其直径是10微米 或者更小)，DZNS配方1产生了更好的跨度(羽毛更大的铺开)和更高 的％<10μm。这个数据表明粘度对于这些制剂的微滴尺寸分布有明显的 影响。

根据获自装置制造商的信息，设计该改进的小瓶支架来提高双剂量 装置的压力点，由此产生来自DZNS配方2的更小的流体状喷雾。但是， 来自改进的小瓶支架的整体微滴尺寸分布数据与来自标准小瓶支架的相 当。

总结和结论

全部驱动的喷雾满足85-115％的目标喷雾重量(100mg)的单驱动含量 所定义的验收限度，其因此表明分析了完全形成的喷雾。

实施例3

这项研究的目标是表征通过Spray VIEW NSP测量的，经由羽毛几何 分析(plume geometry analysis)的双剂量地西泮鼻喷雾。

将DNZS配方1(参见表1)和DNZS配方2(参见表2)填充到Pfeiffer双剂 量泵中，其安装有两种不同类型的小瓶支架。全部喷雾泵使用Spray VIEW  NSx Automated Actual Station自动驱动。羽毛几何形状是使用Spray VIEW  NSP测量的。用于双剂量鼻喷雾泵的驱动参数是由装置制造商提供的。用 于Spray VIEW NSP的软件参数来源于我们前面的类似类型的装置的经 验。

羽毛几何是用于表征泵性能的活体外测试。这个测试是由发射的李 子(emitted plum)的二维图象的分析来进行的。羽毛几何分析将使用Spray  VIEWNSP来进行的，其是非冲击性激光片基仪器。羽毛几何是通过下面 的度量来表征的：喷雾角和羽毛宽度，其是按照FDA Guidance for  Industry：Nasal Spray and Inhalation Solution，Suspension，and Spray Drug  Products-Chemistry，Manufacturing and Controls Documentation，2002年7 月和FDA Draft Guidance for Industry：Bioavailability and Bioequivalence  Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action，2003年4月。

定义

动作：排出鼻喷雾的过程。

喷雾重量：通过单次驱动从鼻喷雾单元发出的制剂的重量(初始单元 重量-最终单元重量)。用于双剂量地西泮鼻喷雾的目标喷雾重量是大约 100mg。

喷雾角：从喷雾锥和喷雾喷嘴的顶部所测量的所发射羽毛的角度。

羽毛宽度(plume width)：在距离喷雾喷嘴给定的距离上的羽毛宽度。 对于这项研究，羽毛宽度将在距离喷雾喷嘴3em羽毛宽度处测量。

测试执行

将地西泮散装制剂室温存储，并且将地西泮鼻喷雾单元(填充的)于室 温竖直存储。在指定用于这个项目的喷雾重量电子表格上记录喷雾重量。 全部测试数据和观察结果记录在指定的实验室笔记本上。

地西泮制剂的制备／组装

小瓶组装方法

地西泮制剂不需要摇动。使用Eppendorf移液管，将230μl每一制剂制 剂(DZNS配方1或者DZNS配方2)移到每个小瓶中。小心在填充的同时不 要润湿侧壁。将填充的小瓶插入金属小瓶支架中。将橡皮塞插入橡皮塞 支架中，直到支架和塞子上表面平齐。将橡皮塞支架垂直置于金属小瓶 支架上。将组装壳垂直置于橡皮塞支架上。然后将该组装壳然后充分降 低，以将橡皮塞插入小瓶中。除去该组装壳和橡皮塞支架。通过上下转 动金属小瓶支架，将小瓶从金属小瓶支架上除去。

双剂量装置组装方法

将塑料小瓶支架垂直置于填充的小瓶(现在称作小瓶支架组装)下。将 该小瓶支架组装置入最终组装辅助件中。将该双剂量预组装置于小瓶支 架上。将该预组装完全向下推到组装辅助件上，以使配器下 辅助件。

测定羽毛几何双剂量地西泮鼻喷雾的方法

用Spray VIEW NSx和Spray VIEW NSP，将表10所的驱动和件 数用于羽毛几何。

表10：用于Spray VIEW NSP的驱动数和用于Spray VIEW NSx  Actuation Station的件数

填充和组装该Pfeiffer装置。12个单元。记录初始单元重量。 测量每个单元个驱动的羽毛几何。将用Kimwipe，并且在每个 喷雾后称重每个单元，来每个喷雾重量。Spray VIEW羽毛几 何(Spray VIEW Plume Geometry Report)。数据记录在喷雾重量作 表实验室笔记本和Spray VIEW NSP中。喷雾角羽毛宽度和喷 雾重量。

结果和

这个研究的目标是表征在装不同的小瓶支架的Pfeiffer 双剂量中给的制剂的双剂量地西泮鼻喷雾。DZNS配方2是 度制剂，DZNS配方1是低度制剂。DZNS配方1和DZNS配方2用标 的以进的小瓶支架测试。这进的小瓶支架，据装置 制(Pfeiffer)，通过在驱动时的双剂量，来进这制剂 的羽毛。

制剂的喷雾表征，基于据Spray VIEW NSP测量的羽毛 几何分析。一个分析者测试24个驱动(3个装置x2制剂x2的 小瓶支架x2个驱动)。

进的和标的小瓶支架所的平羽毛几何，下表 11和12。数据以在表13中到。

表11：来进的小瓶支架的平羽毛几何

表12：来标小瓶支架的平羽毛几何

表13：用进的小瓶支架和标小瓶支架测试时，DZNS配方1和DZNS配方2 的

表13和图9-10所，观察到DZNS配方1和DZNS配方2的羽毛几何 数据是不同的。DZNS配方2的喷雾角和羽毛宽度低于 DZNS配方1的。在不于的下，这以于这 的实，，度DZNS配方2喷雾(羽毛)，低度制 剂DZNS配方1的羽毛，大的羽毛和宽的角。

这个数据表使用Pfeiffer双剂量装置分配时，度对于这制剂 的羽毛几何征的。

据装置制的，该进的小瓶支架，以双剂 量装置的，来DZNS配方2的小的喷雾。是， 来进的小瓶支架的喷雾图数据来标小瓶支架的。

结和结

所驱动的喷雾85-115％的目标喷雾重量(100mg)的单驱动量 所定义的验度，其表，分析完全的喷雾。

实4

这项研究的目标是表征通过Spray VIEW NSP所测量的，喷雾图 分析的双剂量地西泮鼻喷雾。

将DNZS配方1(表1)和DNZS配方2(表2)填充到Pfeiffer双剂 量中，其装不同的小瓶支架。所用喷雾是使用Spray  VIEW NSx Automated Actual Station来动驱动。使用Spray VIEW NSP测 量喷雾图。用于双剂量鼻喷雾的驱动数装置制。用于 Spray VIEW NSP的件数来于面的的装置的验。

喷雾图是用于表征性的测试。这个测试发射的子 (emitted plum)的二维图象的分析来进行。喷雾图分析使用Spray VIEW  NSP来进行，其是非冲击性激光片基仪器。喷雾图的征下度量： D_max(D_肌)D_min(D_孙)和度(Ovality Ratio)，其是按照FDA Guidance  for Industry：Nasal Spray and Inhalation Solution，Suspension，and Spray  Drug Products-Chemistry，Manufacturing and Controls Documentation，2002 年7月和FDA Draft Guidance for Industry：Bioavailability and  Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local  Action，2003年4月。

定义

驱动：排出鼻喷雾的过程。

喷雾重量：通过单次驱动从鼻喷雾单元发出的制剂的重量(初始单元 重量-最终单元重量)。用于双剂量地西泮鼻喷雾的目标喷雾重量是大约 100mg。

D_max：在所的喷雾图图象上所测量的最的直。D_max通 过喷雾图图象的中心(图象度的重)。

D_min：在所的喷雾图图象上所测量的最的直。D_mm通 过喷雾图图象的中心(图象度的重)。

度：D_max D_min。这个喷雾的量。 面分：喷雾图面个图象面(％)。

测试执行

将地西泮散装制剂室温存储，并且将地西泮鼻喷雾单元(填充的)于室 温竖直存储。在指定用于这个项目的喷雾重量电子表格上记录喷雾重量。 所测试数据和观察结果记录在指定的实验室笔记本上。

地西泮制剂的制备／组装

小瓶组装方法

地西泮制剂不需要摇动。使用Eppendorf移液管，将230μl的每一制剂 (DZNS配方1或者DZNS配方2)移到每个小瓶中。小心在填充的同时不要 润湿侧壁。将填充的小瓶插入金属小瓶支架中。将橡皮塞插入橡皮塞支 架中，直到支架和塞子上表面平齐。将橡皮塞支架垂直置于金属小瓶支 架上。将组装壳垂直置于橡皮塞支架上。然后将该组装壳充分降低，以 将橡皮塞插入小瓶中。除去该组装壳和橡皮塞支架。通过上下转动金属 小瓶支架来将小瓶从金属小瓶支架上除去。

双剂量装置组装方法

将塑料小瓶支架垂直置于填充的小瓶(现在称作小瓶支架组装)下。将 该小瓶支架组装置入最终组装辅助件中。将该双剂量预组装置于小瓶支 架上。将该预组装完全向下推到组装辅助件上，以使配器下 辅助件。

测量喷雾图双剂量地西泮鼻喷雾的方法

使用Spray VIEW NSx和Spray VIEW NSP，将表14所的驱动和件 数用于喷雾图。

表14：用于Spray VIEW NSP的驱动数和用于Spray VIEW NSx Station的件 数

填充和组装该Pfeiffer装置。12个单元。记录初始单元重量。 测量每个单元个驱动的喷雾图。将用Kimwipe，并且在每个 喷雾后称重每个单元，以每个喷雾重量。Spray VIEW喷雾图

。将数据记录在喷雾重量作表实验室笔记本和Spray VIEW NSP 中。D_min D_max度面分和喷雾重量。

结果和

这项研究的目标是表征在装不同的小瓶支架的Pfeiffer 双剂量中给的制剂的双剂量地西泮鼻喷雾。按照DZNS配方2是

度制剂和DZNS配方1是低度制剂。DZNS配方1和DZNS配方2是 用标的以进的小瓶支架测试的。这进的小瓶支架， 据装置制(Pfeiffer)，通过在驱动时的双剂量，来进这 制剂的羽毛。

制剂的喷雾的表征是基于据Spray VIEW NSP所测量的 喷雾图分析。一个分析者测试24个驱动(3个装置x2制剂x2 的小瓶支架x2个驱动)。

进的和标的小瓶支架所的平喷雾图，下表 15和16。数据以在表17中到。

表15：来进的小瓶支架的平喷雾图

表16：来标小瓶支架的平喷雾图

表17：用进的小瓶支架和标小瓶支架测试时，DZNS配方1和DZNS配方2 的。

表17和图11-12所，观察到DZNS配方1和DZNS配方2的喷雾图 数据是不同的。DZNS配方1的D_max D_rnin和％面于 DZNS配方2的。这以于这的实，，度制剂DZNS 配方2低的D_max D_rnin和％面的喷雾，低度制 剂的羽毛，大的喷雾图。，DZNS配方1

DZNS配方2的度。(度1是的 图)。

这个数据表，使用Pfeiffer双剂量装置分配时，度对于这制 剂的喷雾图征的。

据装置制的，该进的小瓶支架来双剂量 装置的，来DZNS配方2的小的喷雾。是， 来进的小瓶支架的喷雾图数据来标小瓶支架的。

结和结

所驱动的喷雾85-115％的目标喷雾重量(100mg)的单驱动量 所定义的验度，其表分析完全的喷雾。

实5

制备下面的制剂和／或预不同度的地西泮和其组分。在 一实方中，该制剂据标对者进行的预重量剂量给 。在其实方中，该制剂用于进地西泮的性和／或用

制剂1

制剂2

制剂3

制剂4

制剂5

制剂6

制剂7

制剂8

制剂9

制剂10

制剂11

制剂12

制剂13

制剂14

制剂15

制剂16

制剂17

实6

制备下面的制剂，以进一地西泮在制剂中的度和／ 或度，并且实实现用于鼻给的度的地西泮的。该制 剂在一实方中次最后入的地西泮。在实方中， 不入地西泮，直到上的液。在其实方中， 将地西泮入二单中，并且处10分，后入其 的组分。

制剂18

HPLC分析制剂18的％wt／wt地西泮度制剂中8.66％的地西 泮。

制剂19

HPLC分析制剂19的％wt／wt地西泮度制剂中8.70％的地西 泮。

制剂20

HPLC分析制剂20的％wt／wt地西泮度制剂中8.90％的地西 泮。

制剂21

HPLC分析制剂21的％wt／wt地西泮度制剂中9.68％的地西 泮。

制剂22

HPLC分析制剂22的％wt／wt地西泮度制剂中9.55％的地西 泮。

地西泮在剂中的API度

配制方法结

基于上面所出的剂，表现是地西泮的最 剂，并且地西泮9.72％的度。每个上制剂通过后 Transcutol HP在制剂中的分来制备。除制剂20，将每个剂组分(从 到)次，并且在入地西泮目的

液。除制剂20，将地西泮入到每个制剂的剂中，并且

下。这个方法是GMP次制，除在入API后不需要 使用的API冲。在完后，将每个制剂通过HPLC分 析，来定地西泮度。对于制剂20，使用制剂19同的配方。对 制剂20的方法进行进来入地西泮在中，上10min

处所的和地西泮。处后，入 每个的剂。，直到制备结。

结

制剂19和制剂20，对地西泮度。 然，是上制剂中一的度剂。的度 制剂中地西泮的度。不于，据制剂中地西泮的 度于地西泮在中的度。在上制剂中所的最 大地西泮度是地西泮在中的度度，其是9.68％。

实7

进行一发标记的的研究来定的者中 的单次20mg剂量地西泮鼻喷雾(DZNS)对单次20mg剂量的(地 西泮直)的对用并DZNS的动性。

研究目标：

-单次20mg鼻(IN)剂量的DZNS对单次20mg直剂量的 AcuDialTM(地西泮直)的对用(BA)

-DZNS在5mg和20mg的动(PK)性

-DZNS的全性和性

研究方法：这是一个单中心标记的的研 究。在每个剂量给，个预定以下一：

-单次5mg鼻剂量的DZNS，，在每个鼻中作一个2.5mg喷雾 (100μl)用

-单次20mg鼻剂量的DZNS，在每个鼻中作一个10mg喷雾 (100μl)用或者

-直用的单次20mg剂量的Diastat。 该研究24个年性和性者。14的最小 分剂量给。 和用于的标：年18-50，通， 通过心电图(ECG)和实验室结果定的 果是性，是不的后的或者使用的 方法重88-111kg，，或者重>11lkg和指 数(BMI)≤31kg／m²性测试。

测试制剂：

5mg鼻剂量制剂

20mg鼻剂量制剂

：在个12剂量给的每个过程中，一(单剂量)。

标：

：在这个I研究中进行。PK分析的结。

动：液，用于使用的方法来测定地西 泮和基地西泮(去西泮)度。在剂量给和在剂量给后的 5101530和45分和11.5246912244896144 192和240小时(在定量给的每个的过程中的19个)， 液。

全性：全性数发不件(TEAE)实验室 征定量法12ECG鼻和发／ 个度观察和重性(C-SSRS)。

方法：

使用分析：全部的全部个组。全 性用一个或个剂量的研究的个组。PK这的全 部个组，其，并且的度时数据来用 于性BA的非PK数或者剂量。

使用该全性表现研究给研究观察AE 实验室数征定量法12ECG鼻和发／ 个度观察和C-SSRS。将全部用于全部其表现和 ，除PK数据，其出用于PK。

处置和全性分析 对于每个测量和时，按下标：

-数量：观察(n)平标(SD)中最小和最 大的数量。

-分量：在分量的每个平上，研究的结果量和分 数。

果，和分析来基的。

处置完所研究，在每个组中剂量给的于中 的从研究中中的个的数量和分。和基征 (年性分重和BMI)通过组，使用标 来。 出研究给和观察结果，同的和方

动分析

使用(N平SD数[CV％]中最小 和最大)来对于每个，地西泮和去西泮度。通过非 方法从中下面的PK数：最大观察的度(C_max)， 最大度的时(T_max)，从剂量给后0-24小时的时，使用性向上对 数向下法的度-时下的面(AUC_0-24)，从0到最后 测出的度的时，使用性向上对数向下法的 度-时下的面(AUC_last)，从时0推到大的度-时

下的面(AUC_inf)，推过最后测出的度的AUC的分 (AUC_ext)，通过对数度时的性所的数 (λz)，(t1／2)，表观分，(Vz／F)，表观除 (CL／F)，和(M／P)。的PK通过 组制表，并且出的用于PK数的，和几何平 CV％平的SD中最小最大和N。

于对BA分量的测试和照制剂的地西泮的PK数C_maxAUC_0-24AUC_last和AUC_inf的，使用方分析(ANOVA)来进行， 其次次的个和，作分量，使用初始数 据和该数据的然对数。使用对数转数据和个单测试程，

数处(测试)的置(CI)(90％)。照对， 出用于对数转数据的和CI。

在5mg DZNS剂量和20mg DZNS剂量的剂量性通过剂量 C_max AUC_0-24和AUC_inf结果和通过剂量的的CL／F 来。

在面的DZNS研究中观察到的结果，的是使用个单测 试程的对BA的子组分析，使用用Diastat后BA的个 并且不用Diastat后的BA的个(果观察到这个)来进行。

全性分析

不件通过的组通过全器分和的时 (PT)通过PT通过度和通过研究的性来。来预剂量 征和定量法的观察的平和平二者，通过 组和时来。鼻和／或发／或者的不的个 的数目和分通过组和时。平的度( 是以和法)的每个的个的数目和分 通过组和时。出实验室数12ECG的 的结果和何性C-SSRS发现。

和处置结果：

研究中将24个个，20个个完全部个研究。4 个出的个中个，2于不从方出。 22个个5mg的DZNS和23个个20mg的DZNS和20mg的 Diastat二者。

在24个的个中，20个个(83％)是性和4个个(17％)是 性。平(SD)年是34.0(6.77)，年是21-46。大于数的个 是(N=1354％)其个是或者非(N=833％) 和度或者本地(N=313％)。，大于数的个 是西或者分(N=1458％)，的是非西或

分(N=1042％)。个的BMI是26-43kg／m²(平[SD]：31.2 [3.63])。

动结果：

度数据-地西泮

用20mg的Diastat剂量给后，是用何剂量DZNS，个个 的地西泮BA低(<1／10在个中观察的平C_max，的BA)。在 用Diastat后5153045和60分研究，并且在7个个中 观察到一是3个低BA的个在最5min时 所的。大部分PK，对PK(不排何个) 和不20mg用Diastat后低BA的个的PK者的。不20 mg用Diastat后低BA的个的PK的子组，是最的个 组，用于20mg的DZNS组，并且在这项研究中重。 每个给(是不用Diastat后低BA的个) 后，地西泮，平度出现在剂量给后1-1.5小时。5 mg的DZNS的最平(+SD)度是在1.00小时的96.3+27.7ng／mL， 20mg的DZNS是在1.00小时的350+103ng／mL，和照(Diastat)(不 用Diastat后低BA的个)是在1.50小时的352+92.9ng／mL。照所 ，度以双方，在剂量给后大约24-48小时始 。同，的是到在约50％的个中，所观察的48小时的地西 泮浓度稍高于24小时浓度，不管是否治疗。

血浆浓度数据-去甲西泮

去甲西泮经常在定量给药前在剂量给药期2和3可测出，并且在每个 治疗的剂量给药后240小时几乎总是可测出的。该结果表明治疗之间的主 要积累归因于这组个体中特别长的地西泮半衰期。所以，为了在无事先 地西泮给药允许在治疗之间进行比较，将所提出的结果针对剂量给药期 1。这些结果表明，去甲西泮浓度随着时间非常缓慢地集聚，平均峰血浆 浓度发生在剂量给药后96-144小时。最高平均(+SD)血浆浓度对于5mg的 DZNS而言在144小时是9.9+3.1ng／mL，对于20mg的DZNS而言在96小时 是37.3+13.0ng／mL，和对于20mg的Diastat而言在96小时是35.5±14.5 ng／mL(不包括施用Diastat后具有低BA的个体)。在剂量给药期1的336小时 (包括剂量给药期2的预剂量样品)内的平均血浆去甲西泮浓度-时间数据 曲线是类似的，不包括20mg的施用Diastat后具有低BA的个体，这表明在 地西泮代谢为去甲西泮中不存在给药途径的差异。

非区划PK参数-地西泮

地西泮的非区划PK参数汇总在表18中提出。中值T_max值类似于平均 T_max值(在5mg和20mg的DZNS二者后1.0小时和在20mg的Diastat后1.25 小时[不包括具有低BA的个体])。

依照全部治疗，地西泮的评估半衰期值长且是可变的。半衰期范围 是44.5-243小时(5mg的DZNS)，48.1-221小时(20mg的DZNS)和43.8-234 小时(20mg的Diastat台疗，不包括具有低BA的个体)。虽然个体之间的变 化相当高(52-57％CV)，但是个体内的变化表现出非常低；即，个体内的 PK值在三个治疗组中通常是一致的。

因为长的地西泮半衰期，存在着在计算AUC_inf的尾部外推的相当大的 AUC。清除率(CL／F)值在治疗中是类似的。Vz／F值在治疗中是大的和相 当的。

表18：地西泮：PK群(不包括施用Diastat后具有低BA的个体)的非区 划PK参数汇总

非区划PK参数-去甲西泮

a用于AUC的单位是(h^*ng/mL)

仅仅使用剂量给药期1结果即可可靠估计去甲西泮非区划PK参数，这 归因于长期观察的半衰期和在每个随后的2周研究期中的持续累积。表19 给出了剂量给药期1的去甲西泮的非区划PK参数汇总。C_max结果表明，去 甲西泮的最大浓度是地西泮那些的大约十分之一，不管是否治疗。中值 T_max值在5mg的DZNS后是144小时，在20mg的DZNS后是96小时，和在 20mg的Diastat后是120小时(不包括具有低BA的个体)。半衰期评估非常 长。作为去甲西泮长半衰期的结果，外推AUC明显的百分比，这导致了 非常高的AUC_inf值。

表19：剂量给药期1：PK群(不包括施用Diastat后具有低BA的个体) 的去甲西泮非区划PK参数汇总

^aN=7，对于t1／2和AUCinf而言；

^bN=5，对于t1／2和AUCinf而言；

总之，该结果表明，在IN和直肠给药之间去甲西泮的形成不存在给 药路径的差异。

可比较的BA分析

如上面所提出的(血浆浓度数据-地西泮)，20mg的施用Diastat后，3 个个体表现出非常低的血浆地西泮浓度，因此，除了完整的PK群之外， 利用具有良好BA的个体，使用两个单边测试程序对相对BA进行子组分 析。不包括施用Diastat后具有低BA的个体，是基于C_max和AUC值分布的 概述。

当所述分析包括施用Diastat后具有低BA的3个个体时，该测试制剂的 比率，对于C_max、AUC_0-24、AUC_last和AUC_inf而言超过了100％，并且该比 率的90％的CI处于80％-125％容忍区间(acceptance interval)之外。这个结果 很可能不仅归因于3个例外者对于所述比率的影响，而且归因于所述数据 的分布。相反，当施用Diastat后具有低BA的3个个体排出在所述分析之外 时，对于C_max(85.30，113.64)和AUC_0-24(80.23，97.72)而言，90％的CI处于 80-125％容忍区间内，并且对于AUC_last(75.44，94.42)和AUC_inf(75.34，91.68) 稍处于其之外。

剂量比例性分析

归因于所观察的地西泮的长半衰期(其在个体和治疗中的范围为 44.5-243小时)，对于地西泮存在着一些遗留，特别是对于具有长地西泮 半衰期的个体，即，超过80-100小时的那些。当在20mg的DZNS或者20mg 的Diastat治疗后跟着5mg的DZNS治疗时，这种遗留最重要。所以，必需 通过以下方式校正用于剂量比例性评估的数据：使用该个体的平均末期 速率常数值，从每个个体的所测量的随时间变化的浓度中减去来自之前 剂量的残留的地西泮。

两个单边测试的结果表明，对于C_max、AUC_0-24、AUC_inf和CL／F，90％ 的CI全部处于80-125％的标准等价区间内，这表明5mg的DZNS治疗表现 出与20mg的DZNS治疗的剂量比例性。

安全性结果：

在5mg的DZNS、20mg的DZNS和20mg的Diastat台疗组中，21个个 体(96％)、23个个体(100％)和17个个体(74％)分别报告了至少一种TEAE， 并且每个组中同样数目和百分比的个体报告了至少一种治疗有关的 TEAE。所有TEAE的强度是适度的或中等的。没有导致中止的SAE和 TEAE。

大部分TEAE反映了三种全身器官类别之一的反常：眼病；神经系统 失常；或者呼吸、胸和纵膈紊乱。最普遍的TEAE是眼泪增加，与20mg 的Diastat治疗组中没有个体报告相比，在两个IN剂量组报告的大致相同 (在5mg和20mg的DZNS治疗组中分别是82％和78％的个体)。这种TEAE 通常在剂量给药的即刻或者几分钟内发生，总是适度的，且持续期短(≤3 小时)。第二个最普遍的TEAE是嗜睡。嗜睡看起来与剂量有关；与5mg 的DZNS治疗组中报告这个TEAE的23％的个体相比，在20mg的DZNS和 20mg的Diastat台疗组中报告了类似的频率(分别是52％和61％发生率)。其 他普遍的TEAE(流鼻涕、鼻炎、鼻塞和鼻不适)可能反映了局部效应或者 可能是与剂量有关的全身TEAE(即头晕，在20mg的DZNS和20mg的 Diastat治疗组中报告了类似的频率[分别是17％和22％]，与5mg的DZNS 治疗组的5％形成相比。

在基于体检、临床实验室评估或ECG的结果进行的研究过程中，在 个体群中没有确定其他安全性参数的临床明显的观察结果或者变化。没 有阳性C-SSRS发现。

在三个治疗组的任何组中，在剂量给药后，脉搏血氧定量法、HR、 呼吸速率或者体温中没有明显临床变化。此外在5mg的DZNS或者20mg 的DZNS的IN剂量给药后，SBP、DBP或者HR不存在明显临床变化。但是 在20mg Diastat直肠给药后，在剂量给药后15和30分钟时间点，SBP和DBP (但非HR)每个平均降低了大约15-17mm Hg，这回到了剂量后1小时的预 剂量值，即评估的接下来的时间点。在施用Diastat后具有低BA的3个个体 中也观察到了这个图案。在20mg的Diastat剂量给药后，这些血压下降通 常与症状无关。

对于鼻和咽发炎／炎症评估，鼻病征或者症状，通常是鼻发红、堵塞 或者流鼻涕病征，是在剂量后0.5小时、在5mg的DZNS治疗组中最常见(23 个个体中的7个[32％])和在剂量后1小时的20mg的DZNS治疗组中最常见 (23个个体中的10个[48％])。大部分的个体的鼻病征和症状是通过剂量后8 小时解决的(5mg的DZNS治疗组中0个个体报告和20mg的DZNS治疗组 的23个个体中3个报告[13％])。这些频率类似于或者小于预剂量百分比。 类似的，在剂量后24小时具有鼻腔中病征或者症状的个体的百分比类似 于或者小于预剂量结果(在5mg的DZNS治疗组中22个个体中1个[5％]和 在20mg的DZNS治疗组中23个个体中1个[4％])。咽病征或者症状不太普 遍；在任何DZNS治疗组在任何时间点的23个个体中不大于2个(9％)报告 过它们。在24小时后剂量不存在具有咽信号或者症状的个体。

对于个体灵敏度观察，与20mg的DZNS(35-87％)和20mg的Diastat (44-96％)治疗组相比，在5mg的DZNS治疗组(82-100％)中，更多的个体在 剂量后高达4小时的更多剂量后时间点是灵敏的。在所有三个治疗后，最 少灵敏个体的时间点是剂量后1小时(在3个治疗组中分别是82％，35％和 44％的个体)。在剂量后1小时，如果他们被给予了DZNS剂量(在5mg的 DZNS、20mg的DZNS和20mg的Diastat治疗组中分别是18％、39％和 13％)，则非灵敏的个体首先昏睡；但是如果他们被给予了20mg的Diastat， 则非灵敏的个体首先睡着但可唤醒(在5mg的DZNS、20mg的DZNS和20 mg的Diastat台疗组中分别是0、26％和44％)。通过剂量后2小时，全部3个 治疗组中≥75％的个体是灵敏的，除了20mg的DZNS治疗组中剂量后4小 时(70％是灵敏的)。在剂量给药后4小时，在5mg的DZNS、20mg的DZNS 和20mg的Diastat台疗组中分别有5％、22％和4％的个体昏昏欲睡，和在各 自治疗组中0、9％和4％的个体睡着但可唤醒。全部个体在24小时后剂量 是灵敏的，在研究过程中没有个体在任何时间被确定为睡着但不可唤醒。

结论：

药代动力学

-这项研究的结果表明BA，如通过来自IN20mg的DZNS剂量的地西 泮的吸收速率和程度所证明的，与直肠施用的20mg的Diastat相当。

-5mg和20mg的DZNS的IN地西泮剂量的PK与Cmax和AUC成比例。

-IN与直肠给药后，在地西泮代谢为去甲西泮中未观察到给药途径差 异。

安全性

-如所预期的，全部剂量和制剂(5mg和20mg的DZNS和20mg的 Diastat)很好的适应安全性曲线。

-测试产品(5mg和20mg的DZNS)的安全性曲线类似于参照产品 (Diastat)，除了局部的、短暂的和一直的适度鼻／咽TEAE和其他不利鼻／ 咽观察结果在DZNS给药后，与施用Diastat相比更频繁地观察到。另外， 全身性TEAE，如嗜睡和头昏，和灵敏度降低的观察结果，在两个20mg 剂量制剂给药(20mg的DZNS和20mg的Diastat)后，与5mg的DZNS给药相 比，更普遍。

实施例8

在兔子中进行了鼻内2.5％地西泮制剂(下面)的GLP毒性研究。

2.5％鼻内剂量制剂

兔子耐受每周三次鼻内给药50μL剂量的该制剂，持续26周，这送递 了大约1.25mg的地西泮／剂量。这被认为是最大可行剂量体积，并且它意 味着兔子接受了与接受推荐治疗剂量的患者大约相同的体积／表面积。慢 性给药的唯一影响是在鼻腔和鼻窦中给药位置处最小的局部发炎，其在 剂量给药停止时化解。

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