一种治疗小儿上呼吸道感染的中药组合物及制备方法和应用

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗小儿上呼吸道感染的中药组合物，还涉及该组合物的制备方法和应用。本发明的中药组合物，是以青蒿、黄芩、大青叶、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓为原料制备而成；本发明的制备方法是上述原料经过水提、醇沉、浓缩、干燥，得到浸膏；本发明组合物的用途是在制备治疗小儿上呼吸道感染的药物制剂中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗小儿上呼吸道感染的中药组合物，还涉及 该组合物的制备方法和应用。

背景技术

“上呼吸道感染”俗称“感冒”，简称“上感”，是最常见的呼吸道疾病之一，调查显示， 每年大约有70％的人口至少患一次感冒，其中秋冬季发病率较高。小儿感冒约占儿科门诊的 80％，症状学调查表明，小儿感冒是以流涕、咳嗽、鼻塞、喷嚏及咽部不适等为特征，且发 热较为常见，发生率为25.7％。小儿发热性感冒发病率约为每人/年0.8次，其中10.2％并发 中耳炎、肺炎等，严重影响小儿健康。小儿免疫力低，随着城市人口密度增加、气候反常、 病毒性感冒传染性增强，小儿感冒发病率呈不断上升趋势。

目前市场上治疗小儿感冒的多为复方制剂，西药多含有对乙酰氨基酚、马来酸氯本那敏 和咖啡因等解热镇痛类或中枢兴奋剂等化学成分，对小儿胃肠、肝肾功能以至于大脑发育都 存在一定的副作用，且多只是针对感冒的各种症状，如鼻塞、流涕、咳嗽等症状缓解而已， 对引起感冒的病毒本身并无任何治疗作用，治标不治本。中药多是发散为主的复方或者清热 解毒类药物，往往对止咳、化痰、抗病毒有作用，解热效果又欠佳。因此，临床上对小儿上 呼吸道感染的治疗，常常是西药和中药一起使用。

本发明组合物是在长期治疗小儿上呼吸道感染经验的基础上总结出来的，对于小儿上呼 吸道感染伴发热症状具有良好的解热作用，其疗效具有起效时间快，体温恢复正常时间短， 退热作用稳定的特点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种治疗小儿上呼吸道感染的中药组合物； 本发明的另一个目的是提供该中药组合物的制备方法和应用。

本发明的治疗小儿上呼吸道感染的中药组合物，是用如下中药材为原料制备而成：青蒿、 黄芩、大青叶各4-20质量份、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各2-10质量份。

优选的，本发明的中药组合物，是用如下中药材为原料制备而成：青蒿、黄芩、大青叶 各4-10质量份、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各2-5质量份。

更优的，本发明的中药组合物，是用如下中药材为原料制备而成：青蒿、黄芩、大青叶 各8质量份、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各4质量份。

本发明的治疗小儿上呼吸道感染的中药组合物的制备方法，其特征是上述原料，经过水 提、醇沉、浓缩、干燥，得到浸膏。

进一步地，本发明中药组合物的制备方法，是按配比称取原料，加水浸泡、煎煮、滤过， 滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.20，加入乙醇至含醇量60-80％，滤过，取滤液减压回收乙醇 至尽，继续浓缩至相对密度1.20-1.30，得稠膏，减压干燥，粉碎，混匀得到浸膏粉。

上述制备方法中，浸泡、煎煮是加10-12倍量水浸泡30min，煎煮2次，每次1-2小时； 减压浓缩和减压回收乙醇的条件是温度80～90℃，真空度-0.09～-0.095Mpa；减压干燥的 条件是温度60-80℃，真空度-0.09～-0.095MPa。

本发明的治疗小儿上呼吸道感染的中药组合物的应用，其特征是用于制备治疗小儿上呼 吸道感染的药物制剂。

所述的药物制剂形式可以是任何可药用的口服剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、 丸剂、散剂等。本发明药物组合物可以单独使用或者进一步加入其他药用辅料制备成临床上 使用的各种剂型，例如添加稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、亲水性高分子材料、 药用油、矫味剂和缓释材料中的一种或多种，制备成口服液、片剂、微丸、颗粒剂、胶囊、 软胶囊、滴丸、缓释片、缓释微丸或缓释胶囊等剂型。其中稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、 糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙中的一种或几种；崩解剂选自交联羧甲基 纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、 皂土、胶体硅酸镁铝中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、 糖浆、胶浆、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；亲水性高分子材 料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、硬脂 酸钠、甘油明胶、尿素中的一种或几种；药用油选自大豆油、中链甘油三酸酯、聚乙二醇-400、 甘油、丙二醇、植物油、芳香油中的一种或几种；矫味剂选自糖粉、阿斯巴甜、甘油、山梨 醇、甘露醇、糖精钠中的一种或几种；润湿剂选自水和/或乙醇，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸 镁、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠中的一种 或几种；缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚氯 乙烯、单硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、黄原胶中的一种或几 种。

本发明的特点：

(1)组方奇妙：本发明组合物中青蒿清香透络，领邪外出，虽较疏达腠理之柴胡力缓， 而辟秽宣络之功比柴胡尤胜。《本草新编》谓其“泻火热，又不耗伤气血”，与苦寒之黄芩合 用，既可内清湿热，又能透邪外出；大青叶、青翘、青皮、姜半夏、竹茹，清解表邪，疏散 风热，降逆化痰；茯苓，清利湿热，导热下行。组方特别适合小儿脏腑娇嫩的体质服用，具 有清透不伤正，疏风清内热的作用。

(2)制剂合理：黄芩、大青叶和青蒿等八味处方饮片的主要有效成分均为水溶性成分， 基于临床经验方的有效性，采用共同水煎煮提取。并对影响煎煮效果的主要因素，如浸泡时 间、加水量、煎煮时间和煎煮次数以黄芩苷转移率和出膏率为考察指标进行了考察，确定本 方面组合物的提取工艺路线。

(3)疗效显著：本发明组合物在治疗小儿上呼吸道感染方面疗效显著，具有起效快、体 温复常时间短、退热作用稳定、缓解症状作用明显、遗留症状少等特点。

目前小儿上呼吸道病毒感染治疗中存在遗留症状问题，主要为咳嗽，且比较顽固，时间 可达一周以上。本发明组合物在疗效上有遗留症状少，症状轻的特点。

具体实施方式

实施例1

取青蒿、黄芩、大青叶各400g、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各200g，加水22L 浸泡30min、煎煮1小时、滤过，再加等量水煎煮1小时、滤过；合并两次滤液，减压浓缩 (80℃，-0.09～-0.095MPa)至相对密度1.05；加入乙醇至含醇量60％，滤过，取滤液减 压回收(80℃，-0.09～-0.095MPa)乙醇至尽，继续浓缩至相对密度1.20，得稠膏，减压 干燥(60℃，-0.09～-0.095MPa)，粉碎，混匀而得到的浸膏粉。

实施例2

取青蒿、黄芩、大青叶各2000g、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各200g，加水84L 浸泡30min、煎煮2小时、滤过，再加等量水煎煮2小时、滤过；合并两次滤液，减压浓缩 (80℃，-0.09～-0.095MPa)至相对密度1.20；加入乙醇至含醇量80％，滤过，取滤液减 压回收(80℃，-0.09～-0.095MPa)乙醇至尽，继续浓缩至相对密度1.30，得稠膏，减压 干燥(60℃，-0.09～-0.095MPa)，粉碎，混匀而得到的浸膏粉。

实施例3

取青蒿、黄芩、大青叶各400g、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各1000g，加水62L 浸泡30min、煎煮1.5小时、滤过，再加等量水煎煮1.5小时、滤过；合并两次滤液，减压浓 缩(90℃，-0.09～-0.095MPa)至相对密度1.10；加入乙醇至含醇量70％，滤过，取滤液 减压回收(90℃，-0.09～-0.095MPa)乙醇至尽，继续浓缩至相对密度1.25，得稠膏，减 压干燥(70℃，-0.09～-0.095MPa)，粉碎，混匀而得到的浸膏粉。

实施例4

取青蒿、黄芩、大青叶各400g、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各500g，加水44.4L 浸泡30min、煎煮1小时、滤过，再加等量水煎煮1小时、滤过；合并两次滤液，减压浓缩 (80℃，-0.09～-0.095MPa)至相对密度1.05；加入乙醇至含醇量60％，滤过，取滤液减 压回收(80℃，-0.09～-0.095MPa)乙醇至尽，继续浓缩至相对密度1.20，得稠膏，减压 干燥(60℃，-0.09～-0.095MPa)，粉碎，混匀而得到的浸膏粉。

实施例5

取青蒿、黄芩、大青叶各1000g、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各200g，加水48L 浸泡30min、煎煮1小时、滤过，再加等量水煎煮1小时、滤过；合并两次滤液，减压浓缩 (90℃，-0.09～-0.095MPa)至相对密度1.10；加入乙醇至含醇量70％，滤过，取滤液减 压回收(90℃，-0.09～-0.095MPa)乙醇至尽，继续浓缩至相对密度1.25，得稠膏，减压 干燥(80℃，-0.09～-0.095MPa)，粉碎，混匀而得到的浸膏粉。

实施例6

取青蒿、黄芩、大青叶各800g、竹茹、青翘、姜半夏、青皮、茯苓各400g，加水44L 浸泡30min、煎煮1小时、滤过，再加等量水煎煮1小时、滤过；合并两次滤液，减压浓缩 (80～90℃，-0.09～-0.095MPa)至相对密度1.10；加入乙醇至含醇量60％，滤过，取滤 液减压回收(80℃，-0.09～-0.095MPa)乙醇至尽，继续浓缩至相对密度1.25，得稠膏， 减压干燥(70℃，-0.09～-0.095MPa)，粉碎，混匀而得到的浸膏粉。

实施例7

取浸膏粉460g，加糊精266g、乳糖266g和阿司帕坦8g，混合均匀，制成颗粒，包装， 即得。

实施例8

取浸膏粉200g，加阿司帕坦8g和苯甲酸钠3g，加水使成1000ml，搅匀，分装，灭菌， 即得口服液。

实施例9

取浸膏粉200g，加淀粉150g和乳糖150g，混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，包薄膜 衣片，即得。

实施例10

取浸膏粉200g，加甘露醇100g和微晶纤维素100g，混合均匀，制成颗粒，装入胶囊， 即得。

药理药效实验结果

试验目的动物实验验证本发明组合物的有效性。

1试验材料

1.1受试药物：本发明组合物(浸膏)，含量：9.06g生药/g浸膏。

1.2阳性对照药

利巴韦林颗粒、阿斯匹林肠溶片、清开灵口服液、急支糖浆。

1.3试验动物

ICR小鼠(SPF/VAF级)，雌雄兼用；体内抗病毒体重为14±1g，其他试验用19±1g；大鼠， Wistar种、SD种(SPF/VAF级)，体重150±10g。

1.4病毒毒株：甲型H1N1流感病毒(FM1株、PR8株)。

2方法及结果

2.1剂量设计

2.1.1本发明组合物：按实施例6制备的浸膏，小儿按4-7岁计算临床用量为15g颗粒/20kg/d， (相当于33g生药/20kg、且9.06g生药/g浸膏)小鼠试验用量为2.0g浸膏/kg/d；大鼠试验用 量为1.0g浸膏/kg/d。

2.1.2利巴韦林颗粒：临床用量为450mg/60kg/d，换算成小鼠等效剂量为82.5mg/kg。

2.1.3阿司匹林肠溶片：根据本试验室常规用量，小鼠用量为200mg/kg/d、大鼠用量为 100mg/kg/d。

2.1.4清开灵口服液：人临床用量为60ml/60kg/d，试验时换算成小鼠等效剂量为11ml/kg/d， 大鼠等效剂量为5.6ml/kg/d。

2.1.5急支糖浆：人临床用量为40ml/20kg/d，试验时换算成小鼠等效剂量为22ml/kg/d。试验 时以上各药物按等容不等浓灌胃给药，每次给予小鼠0.2ml/10g，大鼠1.0ml/100g。

2.2体内抗病毒试验

取ICR小鼠按体重等级随机分为4组，分别为正常对照组、模型对照组、利巴韦林对照 组、本发明组合物组，每组10只，雌性各半。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以 15个LD50流感病毒液(FM1和PR8株)滴鼻感染，每只35ul。感染当天开始给药，每次按 0.2ml/10g体重灌胃，每天1次，连续5天，正常对照组和模型对照组在同等条件下蒸馏水灌 胃。第5天给药1小时后称重、解剖，称肺重，计算肺指数及肺指数抑制率。结果采用组间 比较t检验进行统计学处理。肺指数＝肺湿重(g)/体重(g)

表1治疗给药对流感病毒感染正常小鼠肺炎模型的作用

注：与正常组比较##P＜0.01；与模型对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05

表1结果显示：采用甲型H1N1流感病毒FM1和PR8二株病毒感染正常小鼠后，小鼠肺 指数明显增高，与正常对照组比较有显著性差异(P＜0.01)；感染当天开始给予本发明组合物 治疗5天后，FM1株、PR8株肺指数明显降低，与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。

2.3解热作用(对酵母所致大鼠发热模型的解热作用)

酵母液配制：试验开始前称取干酵母30g，置于乳钵中，逐渐加入生理盐水研磨成均匀 的悬浆，最后定容为200ml(15％)。

动物筛选：取雄性Wistar大鼠50只，体重150±10g，按体重等级分笼饲养，每笼10 只，试验前2天及试验当天每天晨测肛温，以便使动物适应操作同时进行动物筛选。选择基 础肛温值在36.5-37.2℃且体温变化不超过0.3℃的动物用于试验。

试验方法：将试验当天体温做为基础体温，取10只动物做为正常对照组，其他动物以 15％鲜酵母液按1ml/100g背部皮下注射造模，4小时后测肛温，选肛温升高0.8℃以上者用 于试验。

选体温合格的动物，随后根据造模后肛温值均匀分为模型对照组、清开灵口服液对照组、 阿司匹林对照组及本发明组合物组，每组10只。各给药组按1ml/100g灌胃给药，空白对照 和模型对照组在同等情况下灌胃蒸馏水。分别测定给药后1、2、3、4小时肛温，以不同时间 所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标，结果采用差值t检验进行组间比较。

表2本发明组合物对酵母所致大鼠发热模型体温的影响(X±SD)

注：与正常组比较##P＜0.01；与模型对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

表3本发明组合物对酵母所致大鼠发热模型体温差值的影响(X±SD)

与模型对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

表2、3结果显示：试验期间正常对照组动物体温保持在正常范围内，模型组动物体温保 持在造模后平稳状态，本发明组合物组在给药后1h即对酵母所致大鼠发热模型有明显的解热 作用，并持续到给药后2h，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。

2.4止痛试验(热板法)

调节恒温水浴：调节恒温装置使水温控制在55±5℃之间，预热10分钟保持恒定。

动物筛选：取雌性小鼠体重20±2g，每次放1只在热板上，自放入到出现舔足所需的时 间(秒)做为该鼠的正常痛阈值。凡舔足时间小于5秒、大于30秒或跳跃者弃之不用。

试验方法：取合格小鼠40只，按体重随机分为模型对照组、阿司匹林对照组、清开灵对 照组及本发明组合物组，每组10只。各给药组按每次0.2ml/10g灌胃给药1次，对照组在同 等条件下给药蒸馏水灌胃。分别于给药后1h、2h测定各小鼠的痛阈值，如60秒仍无反应， 则将小鼠取出，其痛域按60秒计算。结果采用给药前后自身组间比较t检验进行统计学处理。

表4本发明组合物对小鼠疼痛(热板法)的影响

与自身给药前比较：*P＜0.05；**P＜0.01

表4结果显示：本发明组合物所试组可明显提高小鼠痛域值，其中给药后1h本发明组合 物组及给药后2小时的大剂量组各组与给药前比较均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。

2.5止咳试验(小鼠氨水引咳法)

取小鼠30只，雌性各半，按体重随机分为模型对照组、急支糖浆对照组及本发明组合物 组，每组10只，各给药组按每次0.2ml/10g灌胃给药1次，模型组在同等条件下给药蒸馏水 灌胃。给药1小时后，将小鼠置于容积为30×20×15cm³的塑料盒内，盖严，用超声雾化器喷 入1ml浓氨水20秒后，取出小鼠放入另一笼内，记录从取出到出现第一次咳嗽的时间(潜伏 期)及3分钟内的咳嗽次数，并按下列公式计算止咳率。

表5本发明组合物对小鼠止咳作用(氨水引咳法)

与模型对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01

表5结果显示：本发明组合物可明显减少氨水引起的小鼠咳嗽次数、本发明组合物组可 延长咳嗽潜伏期，与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。

2.6祛痰试验(小鼠酚红排泄法)

取小鼠，按体重随机分为空白对照组(6只)、模型对照组、急支糖浆对照组、本发明组 合物组，每组10只。各给药组按0.2ml/10g灌胃给药1次，对照组在同等条件下给药蒸馏水 灌胃。给药后30分钟，除空白对照组外，每只小鼠腹腔注射0.5g/dl的酚红溶液0.5ml，注 射酚红30分钟后处死动物，剪开颈部正中皮肤，分离气管，于喉头下将1ml注射器针头插入 气管内约0.3cm，用丝线结扎固定后，用1ml注射器吸取5g/dl的NaHCO₃溶液0.5ml通过针 头来回冲洗呼吸道3次，同样操作重复3次，合并三次的冲洗液，将各样本连同标准曲线溶 液一同加入96孔酶标板内，于波长570nm测定OD值及酚红含量(μg/ml)。结果采用t检验 进行统计学处理。

表6本发明组合物对小鼠祛痰作用(酚红法)的影响

与模型对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01

表6结果显示：本发明组合物可增加小鼠气道酚红排泄量，与模型对照组比较有显著性 差异(P＜0.05)。

3结论

通过以上动物试验证实：本发明组合物不同剂量在抗病毒、解热、抗炎、止痛、止咳、 祛痰方面有如下药理作用：本发明组合物对甲型H1N1流感病毒FM1和PR8二株病毒感染正常 小鼠肺炎模型有明显的治疗作用；本发明组合物给药1～2小时后即对酵母所致大鼠发热模型 有明显的解热作用；本发明组合物对小鼠热板法疼痛模型有明显的止痛作用；本发明组合物 对小鼠氨水引咳模型有明显的止咳作用；本发明组合物在小鼠模型上有明显祛痰作用。