具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法

摘要

本发明公开一种具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法，即以直长链二酸A为原料，经与乙醇酯化生成单酸单酯或二酯，经格氏化反应生成相应的醇，再在对甲苯磺酸催化下脱水生成相应的烯烃，再经钯碳催化加氢形成饱和酯，最后经皂化水解酸化合成最终产物F，本合成具有支链的长链饱和脂肪酸的方法工艺简易，原料易得，反应条件温和，收率较高，产品纯度高。 (A) n=4~14 (F) n=4~14，R:1~6烷基、苯基或取代苯基。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种具有支链的长链饱和脂肪酸的合成方法。

背景技术

具有支链的长链饱和脂肪酸有些具有药用价值，同时也是一种重要医药合成的中间体。近年来研究表明一些饱和和不饱和脂肪酸具有抗肿瘤的作用。如具有支链的长链饱和脂肪酸13-甲基十四烷酸(13-methyltetradecanoic acid，简称13-MTD)，是从大豆发酵产物中提取的饱和脂肪酸，是一种天然物质，既往研究发现：小剂量13-MTD能特异性诱导包括乳腺癌、前列腺癌、肝癌细胞、白血病等多种不同肿瘤细胞的凋亡，而对正常细胞没有明显影响。但目前在支链的长链饱和脂肪酸的合成上还存在原料成本高、工艺路线复杂、产品收率低且产品纯度不高等问题。

发明内容

针对上述问题本发明提供一种原料成本低、产品收率高的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法。

具体的技术方案是，本发明的合成经五步反应，首先原料长直链二酸与过量的乙醇以对甲苯磺酸（TsOH）为催化剂，在回流条件下酯化4-12h，后经减压蒸馏提纯得到一步产物；一步产物与格氏试剂在30℃以下反应合成第二步产物；第二步产物在对甲苯磺酸催化下以甲苯（Toluene）为溶剂回流条件下脱水合成第三步产物；第三步产物经钯碳催化乙醇为溶剂进行加氢反应，得到第四步产物；第四步产物经皂化酸化后即产品。

本发明中每一步反应的具体条件以及相应产物的化学式为，

步骤1）制备中间体B：以甲苯为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，将原料长直链二酸A和乙醇以摩尔比为1： 1-6的比例进行回流反应4-12h，得到粗产物B，然后蒸馏除去溶剂甲苯，并用浓度为10%的碳酸氢钠洗涤产品，再减压精馏得到B，

所述A结构为：                                                      n=4~14，

所述B结构为： n=4~14；

步骤2）制备中间体C：将步骤1）的产物B与格氏试剂在温度-10℃-30℃的条件下反应生成C，然后加入盐酸淬灭反应，分出有机层，脱溶得到中间体C，

所述C结构为：   n=4~14，R:1~6烷基、苯基或取代苯基；

步骤3）制备中间体D：将步骤2）的中间体C以甲苯为溶剂、对甲苯磺酸为催化剂进行加热回流脱水反应2-4h，然后脱溶并蒸馏提纯得到中间体D，

所述D的结构为： n=4~14，R:1~6烷基、苯基或取代苯基；

步骤4） 制备中间体E：将步骤3）的中间体D加入高压反应釜中，在压力0.1-1.0MPa的条件下，加入溶剂，经钯碳催化，通过氢气置换反应2-5h，除去钯碳，得到中间体E，

所述E的结构为：  n=4~14，R:1~6烷基、苯基或取代苯基；

步骤5）产品F的制备：将步骤4）的中间体E经皂化酸化后蒸馏提纯得到产品F

所述产品F的结构式为：      n=4~14，R:1~6烷基、苯基或取代苯基。

优选地，在本发明所述的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法中，步骤1）中所述催化剂对甲苯磺酸用量占原料重量的1-10%，溶剂甲苯的用量大于原料重量的30%。

优选地，在本发明所述的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法中，所述步骤2）的盐酸浓度为10-30%。

优选地，在本发明所述的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法中，步骤3）中所述催化剂对甲苯磺酸用量占中间体C重量的2-4%，溶剂甲苯的用量大于中间体C重量的30%。

优选地，在本发明所述的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法中，步骤4）中所述催化剂钯碳的用量占中间体D的重量的1-10%。

优选地，在本发明所述的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法中，步骤4）中所述溶剂为乙醇、甲醇等碳数1-4醇类或者THF、甲苯、水、乙酸、乙酸乙酯、庚烷等烷烃。

优选地，在本发明所述的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法中，步骤4）中所述溶剂为乙醇、甲醇等碳数1-4的醇类。

优选地，在本发明所述的具有支链的长链饱和脂肪酸合成方法中，步骤5）中所述皂化酸化是指向中间体E的乙醇溶液中加氢氧化钠，搅拌1-2h，去除残余溶剂，加入甲苯，然后加盐酸进行酸化，其中氢氧化钠的浓度为8-12%，盐酸的浓度为30-36%。

具体来讲，每一步反应相应的化学反应式为：

第一步反应

 

n=4~14；

第二步反应

 

n=4~14，R:1~6烷基、苯基或取代苯基；

第三步反应

 

n=4~14 ，R:1~6烷基、苯基或取代苯基；

第四步反应

 

 n=4~14，R:1~6烷基、苯基或取代苯基；                   

第五步反应

n=4~14， R:1~6烷基、苯基或取代苯基。

本发明的有益效果为：

1）    本发明所用原料廉价，成本低；

2）    本发明合成方法中各个步骤基本都为定量反应，收率较高，而且条件温和易于操作；

3）    本发明中所用钯碳催化剂等可回收利用，而且反应中部分二酸原料及溶剂均可回收，单耗较低，适于工业生产；

4）   本发明合成方法工艺简易，原料易得，产品纯度高。

具体实施方式

实施例1：以十二烷二酸为原料

步骤1）十二烷酸二乙酯的合成：向2L的四口瓶中加入十二烷基二酸750.0g（3.26mol），过量乙醇500ml，甲苯300ml，对甲苯磺酸50.1g(0.26mol)，升温，固体溶解，内温80℃开始回流，注意分出反应生成的水，回流4h，原料反应完全，蒸馏除去溶剂后，产品加250.3g 10%碳酸氢钠洗去对甲苯磺酸，经减压精馏得到产品901.5g收率96.7%；

步骤2）12-羟基-12-甲基-十三酸乙酯合成：向2L四口瓶中加入十二烷二酸二乙酯214.5g(0.75mol)，THF 20ml，降温滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液（3M）500ml（1.5mol），控制滴加温度25℃，滴毕，加入456.2g 浓度为12%的HCl淬灭反应，分出有机层，有机层分别用200g 浓度为5%的碳酸氢钠洗涤，蒸出溶剂，得到粗产品，不必提纯直接用于下步反应；

步骤3）12-甲基-12烯-十三酸乙酯合成：向2L四口瓶加入二步产物含12-羟基-12-甲基-十三酸乙酯677.7g(2.49mol)，对甲苯磺酸23.8g，甲苯500ml，加热至回流反应脱水2h，GC检测原料反应完全，分出反应生成的水，有机层加浓度为5%的碳酸氢钠150g洗涤，蒸干甲苯溶剂，减压精馏得到产物624.4g，两步综合收率64.3%；

步骤4）12-甲基十三酸乙酯合成：向1L高压反应釜加入步骤3）的产物12-甲基-12烯-十三酸乙酯及其异构体348.9g(1.37mol)、含水钯碳7.5g，无水乙醇120ml，高压釜分别用氮气，氢气各置换三次，加压至0.5MPa，反应2h，过滤除去钯碳，得到产品的乙醇溶液，原料剩余0.2%（GC归一化），收率为98.1%；

步骤5）最终产物12-甲基-十三烷酸的合成：向2L四口瓶加入步骤4）产物的乙醇溶液345.1g，滴加10%氢氧化钠溶液450.2g，滴毕搅拌1h反应完全，蒸出残余乙醇，加入250ml甲苯，滴加150.2g浓度为38%的盐酸，水层用甲苯萃取，合并甲苯层，减压脱溶剂的到粗产品，经减压精馏得到纯品230.5g纯度为99.5%，收率95.9%。

实施例2：以癸二酸为原料

步骤1）癸二酸二乙酯的合成：向2L四口瓶中加入癸二酸754.5g（3.73mol），过量乙醇500ml，甲苯300ml，对甲苯磺酸50.2g(0.26mol)，升温，固体溶解，内温80℃开始回流，注意分出反应生成的水，回流4h，原料反应完全，蒸馏除去溶剂后，产品加250.2g 10%碳酸氢钠洗去对甲苯磺酸，后转至减压精馏装置，提纯，得到产品936.2g收率97.3%；

步骤2）10-羟基-10-甲基-十一酸乙酯合成：向2L四口瓶中加入癸二酸二乙酯193.5g(0.75mol)，THF 20ml，降温滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液（3M）500ml（1.5mol），控制滴加温度20℃，滴毕，加入456.1g 12%HCl淬灭反应，分出有机层，有机层用200g浓度为5%的碳酸氢钠洗涤，蒸出溶剂，得到粗产品，不必提纯直接用于下步反应；

步骤3）10-甲基-10烯-十一酸乙酯合成：向2L四口瓶加入二步产物含10-羟基-10-甲基-十一酸乙酯183.5g(0.75mol)，对甲苯磺酸7.2g，甲苯50ml，加热至回流反应脱水2h，GC检测原料反应完全，分出反应生成的水，有机层加碳酸氢钠洗涤，蒸干甲苯溶剂，减压精馏得到产物163.7g，两步综合收率62.4%；

步骤4）10-甲基十一酸乙酯合成：向 1L高压反应釜加入三步产物10-甲基-10烯-十一酸乙酯及其异构体202.2g(0.90mol)含水钯碳7.5g，无水乙醇120ml，高压釜分别用氮气，氢气各置换三次，加压至1MPa，加压至压力不掉约2h，即反应完成，加压至0.6MPa保持30min，过滤除去钯碳，得到产品的乙醇溶液，原料剩余0.1%（GC归一化），收率约为98.3%；

步骤5）最终产物10-甲基-十一烷酸的合成：向2L四口瓶加入四步产物的乙醇溶液252.9g，滴加浓度为10%的氢氧化钠溶液321.6g，滴毕回流搅拌1h反应完全，加入200ml甲苯，分出水层，蒸出残余乙醇，加入250ml甲苯，滴加150.4g浓度为35%的盐酸，有固体析出，过滤除去固体，水层用甲苯萃取，合并有机层，旋干溶剂得到粗产品，经减压精馏得到纯品126.5g，纯度为99.3%（GC归一化）收率94.3%。

n=4~14,R:1~6的烷基、苯基或取代苯基等其他基团合成方法类似。

   以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。