公开/公告号CN103656740A
专利类型发明专利
公开/公告日2014-03-26
原文格式PDF
申请/专利权人 华中科技大学;
申请/专利号CN201310698336.5
申请日2013-12-18
分类号A61L27/20(20060101);A61L27/12(20060101);A61L27/02(20060101);A61L27/00(20060101);A61L27/50(20060101);
代理机构42102 湖北武汉永嘉专利代理有限公司;
代理人乔宇
地址 430074 湖北省武汉市武昌珞喻路1037号华中科技大学
入库时间 2024-02-19 22:14:31
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2015-06-24
授权
授权
2014-04-23
实质审查的生效 IPC(主分类):A61L27/20 申请日:20131218
实质审查的生效
2014-03-26
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种快速可控降解磷酸钙类复合骨水泥，属于医用硬组织修复材料领域。
背景技术
磷酸钙类骨水泥主要分为两类：羟基磷灰石骨水泥和透钙磷石骨水泥。羟基磷灰石骨水 泥虽然在目前临床应用中占主导低位，但近年来不断深入的研究发现：该类骨水泥因降解速 率缓慢，大大限制了其骨重建能力。透钙磷石骨水泥最先是于1989年由Mirtchi和由MCPM(Ca(H2PO4)·H2O)和β-TCP(Ca3(PO4)2)混合粉末加水制得的，这种原始配方制得的透 钙磷石骨水泥固化太快，在30s内固化，另机械强度不高，仅为1MPa；且该种骨水泥固化 体在体内降解的过程中会释放氢离子，导致局部PH过低，对组织产生一定的毒副作用，还 会有大量的颗粒物质的散落，而散落的颗粒进入人体循环系统后会对人体其他器官造成伤害； 除此其材料内部存在向羟基磷灰石转变的倾向，导致材料的降解能力退化等缺陷，大大限制 了该类骨水泥的应用和研究。
发明内容
本发明涉及一种快速可控降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥，该复合骨 水泥在保证适宜的固化时间及一定抗压强度的基础上，具有持续快速可控的降解能力。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
快速可控降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥，它包括复合粉体一、复合 粉体二和固化液三部分，各部分单独存放，其中：所述复合粉体一由MCPM（Ca(H2PO4)2·H2O） 和MgHPO4·3H2O混制而成，所述复合粉体二由磷酸钙和钙硅摩尔比大于1:1的硅酸钙混制 而成，所述的磷酸钙为β-TCP(Ca3(PO4)2)和α-TCP(Ca3(PO4)2)中的一种或两种的混合，所述 固化液为壳聚糖和柠檬酸的溶液；所述复合粉体一和复合粉体二之间的质量比为0.3-1.5:1， 所述复合粉体一和复合粉体二的总质量与固化液的体积比即固液比为1.5-2.7:1g/ml。
按上述方案，所述的复合粉体一中各组分按质量百分数计为：MgHPO4·3H2O1-20%， 余量为MCPM（Ca(H2PO4)2·H2O），所述的复合粉体二中各组分按质量百分数计为：硅酸钙 30-90%，余量为磷酸钙，所述的固化液中壳聚糖的质量浓度为0.05-0.22g/ml，柠檬酸的质量 浓度为0.06-0.26g/ml。
按上述方案，所述的硅酸钙（(CaO)x(SiO2)y）中的钙硅摩尔比即x/y为1.5-4：1。
按上述方案，所述的硅酸钙可按照以下方法制备得到：根据待合成硅酸钙中钙硅摩尔比 （x/y比值）即原硅酸四乙酯和四水硝酸钙的摩尔比，选取原硅酸四乙酯（TEOS）和四水硝 酸钙，将原硅酸四乙酯（TEOS）加入到浓硝酸溶液中搅拌1-2小时，然后于50-70℃向其中 滴加四水硝酸钙（Ca(NO3)2·4H2O）的无水乙醇溶液，搅拌反应22-24h，干燥除去溶剂，900 ℃-1100℃焙烧2-3小时，冷却，研磨，得到硅酸钙粉体备用。
按上述方案，所述的干燥温度110-120℃，干燥时间为24-36h。
按上述方案，所述的快速可控降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥还包括 药物分子组分。所述药物分子组分的用量根据用药的性质和临床需要而定。
按上述方案，所述的快速可控降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥中磷酸 钙、硅酸钙和磷酸氢镁的粒径均小于100μm。
按上述方案，所述固化液是将柠檬酸溶解到水中后再将壳聚糖加入到柠檬酸溶液中，超 声溶解得到的。
上述快速可控降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥的使用方法为：将复合粉 体一、复合粉体二和固化液按设定比例充分混合0.5-1.5min得到可注射浆状复合骨水泥进行 使用，或经后处理：在模具中待其固化后得到复合骨水泥的固化体再进行使用。
本发明的有益效果：本发明得到的快速可控降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合 骨水泥具有适宜的固化时间以及适当的抗压强度的基础上，具有持续快速的降解能力，且通 过调节MCPM和TCP之间的比例可实现降解速率的可控调节，并且其具有一定的凝聚力可 防止材料的散落、另其兼具壳聚糖的抗菌性能，可根据临床的需要任意塑形或用于可注射治 疗，满足用于骨、牙缺损修复的需要。
附图说明
图1为本发明实施例得到的复合骨水泥材料在固化6小时后的XRD图谱。由XRD谱图 可看出：固化终产物的物相组成为透钙磷石（DCPD；CaHPO4·2H2O））、硅钙凝胶（C-S-H）、 TCP和少量羟基磷灰石。
图2为本发明实施例1得到的复合骨水泥材料固化后的扫描电镜图。
图3为本发明实施例1得到的硅酸钙的XRD图谱，图中a Ca2SiO4，b Ca3SiO5。
具体实施方式
实施例1
快速降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥，其由复合粉体一、复合粉体二 和固化液三部分组成，各组分单独存放，其中：所述的复合粉体一由MCPM1.2g，MgHPO4·3H2O 0.2g混合得到，复合粉体二由β-TCP(Ca3(PO4)2)0.7g、α-TCP(Ca3(PO4)2)0.7g、硅酸 钙（(CaO)7(SiO2)3）1.2g混制而成，固化液为壳聚糖和柠檬酸的水溶液，固化液中柠檬酸的 质量浓度为0.06g/ml，壳聚糖的质量浓度为0.05g/ml，复合粉体一和复合粉体二的总质量与 固化液体积的比为1.5g/mL。
固化液的配制：将2.4g柠檬酸溶解到40ml去离子水中，然后将2g壳聚糖缓慢加入到匀 速搅拌的柠檬酸溶液中，超声溶解6小时得固化液，阴暗处保存备用。
硅酸钙粉体的制备：将25.7ml原硅酸四乙酯（TEOS）加入到20ml浓硝酸溶液中搅拌一 个小时。同时，将63.92g四水硝酸钙（Ca(NO3)2·4H2O）溶解到85.63ml的无水乙醇中配得 四水硝酸钙的无水乙醇溶液。然后在60℃条件下将四水硝酸钙溶液缓慢滴加到原硅酸四乙酯 溶液中，搅拌反应24小时，在120℃条件下蒸发过夜干燥后在900℃焙烧2小时，冷却后研 磨，筛选，得到硅酸钙（(CaO)7(SiO2)3）粉体，保存在干燥器中备用。所述碳酸钙粉体的XRD 谱图见图3，图中a为Ca2SiO4特征衍射峰，b为Ca3SiO5特征衍射峰。
使用方法：将上述复合粉体一和复合粉体二机械混匀后，向其中加入相应量的固化液， 快速搅拌0.5-1.5分钟后，得到可注射快速降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥。 该可注射骨水泥能够在25分钟左右固化，在37℃温水浴条件下固化两天后抗压强度即可达 到2MPa，将其注入到内径为6mm、高为2mm的圆柱型磨具中待其固化得到的固化体在pH 为7的磷酸盐缓冲液中10天可降解15wt%左右。该可注射骨水泥固化6h后的XRD图谱见 图1，由图1可看出：固化终产物的主要物相组成为透钙磷石（DCPD；CaHPO4·2H2O））、 硅钙凝胶（C-S-H）、TCP和羟基磷灰石。SEM图见图2。将上述骨水泥固化一小时后的固化 体置入37℃、PH为7的磷酸盐缓冲液中震荡24小时，质量损失不到其起始质量的1%，而 同样条件下透钙磷石骨水泥质量损失则可达其起始质量的23%。
实施例2
快速降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥，其由复合粉体一、复合粉体二 和固化液三部分组成，各组分单独存放，其中：所述的复合粉体一由MCPM1.2g，MgHPO4·3H2O 0.2g混合得到，复合粉体二由β-TCP(Ca3(PO4)2)0.2g、α-TCP(Ca3(PO4)2)1.2g、硅酸 钙（(CaO)7(SiO2)3）1.2g混制而成，固化液为壳聚糖和柠檬酸的溶液，固化液中柠檬酸的质 量浓度为0.175g/ml，壳聚糖的质量浓度为0.14g/ml，复合粉体一和复合粉体二的总质量与固 化液的体积的比为2.0g/ml。
固化液的配置：将7g柠檬酸溶解到40ml去离子水中，然后将5.6g壳聚糖缓慢加入到匀 速搅拌的柠檬酸溶液中，超声溶解6小时得固化液，阴暗处保存备用。
硅酸钙粉体的制备同实施例1。
使用方法：将上述复合粉体一和复合粉体二机械混匀后，向其中加入相应量的的固化液， 快速搅拌0.5-1.5分钟，注入磨具中，待其固化可得到用于骨缺损修复的具有快速降解能力的 填充材料。骨水泥能够在5分钟左右固化，在37℃温水浴条件下固化两天后抗压强度即可达 到10MPa，将其注入到内径为6mm、高为2mm的圆柱型磨具中待其固化得到的固化体在pH 为7的磷酸盐缓冲液中10天可降解15wt%左右。将上述骨水泥固化一小时后的固化体置入 37℃、PH为7的磷酸盐缓冲液中震荡24小时，质量损失不到其起始质量的1%。
实施例3
快速降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥，其由复合粉体一、复合粉体二 和固化液三部分组成，各组分单独存放，其中：所述的复合粉体一由MCPM2.09g，MgHPO4·3H2O 0.2g混合得到，复合粉体二由β-TCP(Ca3(PO4)2)0.51g、硅酸二钙1.2g混制而成，固 化液为壳聚糖和柠檬酸的溶液，固化液中柠檬酸的质量浓度为0.175g/ml，壳聚糖的质量浓度 为0.14g/ml，复合粉体一和复合粉体二的总质量与固化液体积的比为2.0g/mL。
固化液的配制同实施例2。
使用方法：将上述复合粉体一和复合粉体二机械混匀后，向其中加入相应量的固化液， 快速搅拌0.5-1.5分钟，注入磨具中，待其固化可得到用于骨缺损修复的具有快速降解能力的 填充材料。该复合骨水泥能够在4分钟左右固化，固化两天后抗压强度即可达到10MPa，将 其注入到内径为6mm、高为2mm的圆柱型磨具中待其固化得到的固化体在pH为7的磷酸盐 缓冲液中10天可降解25wt%左右。
实施例4
快速降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥，其由复合粉体一、复合粉体二 和固化液三部分组成，各组分单独存放，其中：所述的复合粉体一由MCPM2.09g，MgHPO4·3H2O 0.2g混合得到，复合粉体二由β-TCP(Ca3(PO4)2)0.51g、硅酸钙（(CaO)6(SiO2)4）1.2g 混制而成，固化液为壳聚糖和柠檬酸的溶液，固化液中柠檬酸的质量浓度为0.175g/ml，壳聚 糖的质量浓度为0.14g/ml，复合粉体一和复合粉体二的总质量与固化液体积的比为2.0g/mL。
固化液的配制同实施例2。
硅酸钙（(CaO)6(SiO2)4）粉体的制备：将34.2ml原硅酸四乙酯（TEOS）加入到26.7ml 浓硝酸溶液中搅拌1小时。同时，将54.8g四水硝酸钙（Ca(NO3)2·4H2O）溶解到无水乙醇 中配得四水硝酸钙的无水乙醇溶液。然后在60℃条件下将四水硝酸钙溶液缓慢滴加到原硅酸 四乙酯溶液中，搅拌反应24小时，在120℃条件下蒸发过夜。干燥后在900℃焙烧2小时， 冷却后研磨，筛选，得到硅酸钙（(CaO)6(SiO2)4）粉体，保存在干燥器中备用。
使用方法：将上述复合粉体一和复合粉体二机械混匀后，向其中加入相应量的固化液， 快速搅拌0.5-1.5分钟，注入磨具中，待其固化可得到用于骨缺损修复的具有快速降解能力的 填充材料。该骨水泥能够在6分钟左右固化，固化两天后抗压强度即可达到10MPa，将其注 入到内径为6mm、高为2mm的圆柱型磨具中待其固化得到的固化体在pH为7的磷酸盐缓冲 液中10天可降解25wt%左右。
实施例5
载姜黄素快速降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合可注射骨水泥：其由复合粉体 一、复合粉体二、固化液部分组成，固化液中载有姜黄素，各组分单独存放，其中：所述的 复合粉体一由MCPM1.2g，MgHPO4·3H2O 0.2g混合得到，复合粉体二由β -TCP(Ca3(PO4)2)0.4g、α-TCP(Ca3(PO4)2)1.0g、硅酸钙（(CaO)7(SiO2)3）1.2g混制而成，固化 液为壳聚糖和柠檬酸的溶液，固化液中柠檬酸的质量浓度为0.2g/ml，壳聚糖的质量浓度为 0.14g/ml，姜黄素的浓度为0.0015g/ml，复合粉体一和复合粉体二的总质量与固化液体积的比 为1.5g/mL。
固化液的配制：将8g柠檬酸和0.06g姜黄素溶解到40ml去离子水中，在室温条件下， 将5.6g壳聚糖缓慢加入到匀速搅拌的柠檬酸溶液中，超声溶解6小时，得到固化液，在阴暗 处保存备用。
硅酸钙粉体的制备同实施例1。
使用方法：将上述复合粉体一和复合粉体二机械混匀后，向其中加入相应量的固化液， 快速搅拌0.5-1.5分钟后，得到载姜黄素可注射快速降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复 合骨水泥。该载药骨水泥能够在4分钟左右固化，在37℃温水浴条件下固化两天后抗压强度 即可达到10MPa，将其注入到内径为6mm、高为2mm的圆柱型磨具中待其固化得到的固化 体能够在pH为7的磷酸盐缓冲液中10天可降解15wt%左右。
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