联苯苄唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

摘要

本发明涉及一种联苯苄唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括联苯苄唑及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内加入聚乙二醇32甘油单月桂酸酯、甲壳素、山梨酸钾、木糖醇酐单硬脂酸酯及单癸酰基丙三醇，制成的联苯苄唑阴道膨胀栓具有稳定性高，药物分散均匀，刺激性小，生物利用度高，疗效显著等有益效果；并且所提供的联苯苄唑阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，能够防止药液外流，防止二次感染。

说明书

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种联苯苄唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。 

背景技术

联苯苄唑，化学名为（±）-1-（α-联苯-4-基苄基）-1H-咪唑，其结构式如下： 

联苯苄唑为类白色脂微黄色结晶性粉末；无臭，味苦；在三氯甲烷中易溶，在甲醇或无水乙醇中略溶，在水中几乎不溶。 

联苯苄唑为咪唑类抗真菌药，其抗菌基质为双重抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，除与其他咪唑类药物一样作用于P450-14a去甲基外，还作用于羟甲基麸氨酸辅酶A还原酶，具有广谱抗真菌作用，对90%的致病真菌有抑制作用；现有乳膏剂、凝胶剂、栓剂等2010版中国药电；把联苯苄唑制成局部外用剂型，对治疗部位具有针对性，能提高局部药物的浓度；但是由于乳膏剂及凝胶剂的给药剂量不好控制，所以相比之下栓剂的应用更加广泛。联苯苄唑栓剂用于治疗外阴阴道念 球菌病；例如，王惠珍等（王惠珍,崔一民,鲁云兰.联苯苄唑栓的制备及疗效观察[J],中国医院药学杂志,1996,16(6)：278）公开了一种由联苯苄唑1g和混合脂肪酸甘油酯99g制成的栓剂；该栓剂易变形，易酸败，因此性质不稳定；张秀荣等（张秀荣,王丹,杨慧等.联苯苄唑中控泡腾栓的制备及质量标准研究[J],中国药房,2010,21(17)：1587-1589）公开了一种由联苯苄唑、半合成脂肪酸甘油酯、枸橼酸及碳酸氢钠制成的中空泡腾栓，该栓剂中基质和活性成分分开，起到增加稳定性的作用；并且该栓剂的作用范围广，但是由于联苯苄唑的水溶性差，进而影响了该栓剂的生物利用度，影响栓剂疗效的发挥；此外，普通联苯苄唑栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。 

发明内容

为了解决上述技术问题，提高联苯苄唑栓的稳定性，充分发挥疗效，本发明提供一种联苯苄唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述联苯苄唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。 

本发明具体技术方案如下： 

本发明提供一种联苯苄唑阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为5-30份的联苯苄唑，重量份为75-215份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，联苯苄唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1 

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质或甘油酯中的一种或多种； 

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 

甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57中的一种或多种； 

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。 

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。 

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者 是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。 

进一步的改进，本发明的基质为合成脂肪酸酯和水溶性基质的混合物，合成脂肪酸酯和水溶性基质的重量份数比为1:15.5-20.5 

优选地，合成脂肪酸酯为混合脂肪酸甘油酯，水溶性基质为聚乙二醇4000，混合脂肪酸甘油酯和聚乙二醇4000的重量份数比为1:17。合成脂肪酸酯和水溶性基质的混合可改善膨胀栓的融变时限，同时能够降低水溶性基质对阴道的刺激性。 

为了提高联苯苄唑阴道膨胀栓的溶出度和生物利用度，本发明的含药基质还包括重量份为7-20份的聚乙二醇32甘油单月桂酸酯。 

为了提高膨胀栓的稳定性，本发明在含药基质内还包括重量份为2-6份的甲壳素。 

为了进一步提供膨胀栓的稳定性，防止膨胀栓的酸败及变形，本发明的含药基质还包括重量份为0.5-2份的甲壳素和重量份为0.5-2份的山梨酸钾。 

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为3-7.5份的木糖醇酐单硬脂酸酯。其中木糖醇酐单硬脂酸酯起到分散剂的作用，可 促进联苯苄唑的在膨胀栓内均匀地分散，使膨胀栓更加充分地发挥疗效。 

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为1-5份的单癸酰基丙三醇。单癸酰基丙三醇起到保湿的作用，提高患者的依从性。 

进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为： 

本发明提供的联苯苄唑阴道膨胀栓生物利用度高，性质稳定，并且对阴道的刺激性小，安全可靠。 

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。 

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵圆、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。 

本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。 

为了达到本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明联苯苄唑阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。 

本发明另一方面提供了联苯苄唑阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤： 

1）含药基质的制备： 

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将联苯苄唑与聚乙二醇32甘油单月桂酸酯及山梨酸钾混合均匀，制得第一混合物； 

c.将木糖醇酐单硬脂酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物； 

d.将第二混合物与单癸酰基丙三醇混合均匀，制得第三混合物； 

e.将第三混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入甲壳素，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂。 

本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。 

本发明另一方面还提供了联苯苄唑阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。 

其中膨胀值测定方法包括： 

a.沿所述联苯苄唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H； 

b.所述联苯苄唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$p=\frac{h}{H}$

（I） 

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度； 

或，所述膨胀值测定方法如下： 

d.沿所述联苯苄唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R； 

e.所述联苯苄唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P=\frac{r}{R}$

（II） 

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径； 

所述重量差异测定方法包括： 

g.取所述联苯苄唑阴道膨胀栓，称取重量M； 

h.取刮下含药基质的所述联苯苄唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X： 

X=M-m 

（Ⅲ）。 

进一步，本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法： 

1）膨胀值测定方法如下： 

a.先沿所述联苯苄唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi； 

b.所述联苯苄唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I） 

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，所述膨胀值测定方法如下： 

d.先在一个角度沿所述联苯苄唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri； 

e.所述联苯苄唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干 次，求膨胀后平均直径ri； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II） 

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。 

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述联苯苄唑阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。 

2）重量差异测定方法： 

g.取所述联苯苄唑阴道膨胀栓，称取重量M； 

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X 

X=M-m（Ⅲ） 

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。 

更进一步，本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法： 

1)膨胀值测定方法： 

取联苯苄唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴， 均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。 

2)重量差异测定方法： 

取联苯苄唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

本发明所提供的联苯苄唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述联苯苄唑阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。 

含量测定方法如下： 

取联苯苄唑阴道膨胀栓10粒，精密称定，置蒸发皿中，置水浴上加热至熔化，冷却，并不停搅拌，使混合均匀；精密称取适量（约相当于联苯苄唑50mg），置具塞锥形瓶中，加三氯甲烷30ml使溶解，加水15ml与稀硫酸5ml，再加二甲基黄-溶剂蓝19混合指示液0.6ml，用硫基丁二酸钠二辛酯试液滴定，至近终点时，强力振摇，继续滴定 至三氯甲烷层由绿色变为红灰色；另取联苯苄唑对照品约50mg，精密称定，同法测定；根据二者消耗硫基丁二酸钠二辛酯试液体积的比值计算，即得。 

本发明所提供的联苯苄唑阴道膨胀栓具有生物利用度高、稳定性高等有益效果，并且该联苯苄唑阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的联苯苄唑阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使联苯苄唑阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；在含药基质内加入聚乙二醇32甘油单月桂酸酯起到促进联苯苄唑的吸收，提高膨胀栓的稳定性；甲壳素和山梨酸钾起到稳定剂的作用，提高膨胀栓的稳定性；木糖醇酐单硬脂酸酯和单癸酰基丙三醇起到分散剂及保湿剂的作用；以上辅料的混合使制成的联苯苄唑阴道膨胀栓具有稳定性高，药物分散均匀，刺激性小，生物利用度高，疗效显著等有益效果。 

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。 

具体实施方式

实施例1 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将混合脂肪酸甘油酯和聚乙二醇4000置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将联苯苄唑加入步骤a制得的熔融物混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.4g。 

实施例2 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将半合成脂肪酸甘油酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将联苯苄唑与聚乙二醇32甘油单月桂酸酯混合均匀，制得第一混合物； 

c.将第一混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.0g。 

实施例3 

制备方法：按实施例2的方法制得100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约2.9g。 

实施例4 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将半合成椰油酯和硬脂酸丙二醇酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将联苯苄唑与聚乙二醇32甘油单月桂酸酯及山梨酸钾混合均匀，制得第一混合物； 

c.将第一混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入甲壳素，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约4.1g。 

实施例5 

制备方法：按实施例4的方法制得100枚子弹形栓剂，每枚重约1.9g。 

实施例6 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将可可豆脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将联苯苄唑与聚乙二醇32甘油单月桂酸酯及山梨酸钾混合均匀，制得第一混合物； 

c.将木糖醇酐单硬脂酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物； 

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入甲壳素，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。 

实施例7 

制备方法：按实施例6的方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约4.6g。 

实施例8 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将混合脂肪酸甘油酯和聚乙二醇4000置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将联苯苄唑与聚乙二醇32甘油单月桂酸酯及山梨酸钾混合均匀，制得第一混合物； 

c.将木糖醇酐单硬脂酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物； 

d.将第二混合物与单癸酰基丙三醇混合均匀，制得第三混合物； 

e.将第三混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入甲壳素，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.6g。 

实施例9 

制备方法：按实施例8的方法制成100卵圆形栓剂，每枚重约2.7g。 

实施例10 

制备方法：按实施例8的方法制成100球形栓剂，每枚重约3.1g。 

对照实施例11（背景技术中记载的张秀荣等公开的中空泡腾栓） 

制备方法：按张秀荣等公开的方法制备成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约1.82g。 

试验例1 

本发明实施例1-10所提供的联苯苄唑阴道膨胀栓及对照实施例11的联苯苄唑中空泡腾栓，各样品的外观、含联苯苄唑的量（标示量%）、融变时限、单个有关物质的量的检测结果见表1； 

表1实施例1-10的膨胀栓及实施例11的中空泡腾栓各项指标的检测结果 

实施例 性状 标示量（%） 融变时限（min） 单个有关物质（%） 1 微黄色、表面光滑 92.37 21.3 0.38 2 微黄色、表面光滑 95.68 22.1 0.35 3 微黄色、表面光滑 99.74 23.5 0.37 4 微黄色、表面光滑 103.59 22.4 0.28 5 微黄色、表面光滑 98.02 26.5 0.21 6 微黄色、表面光滑 97.95 21.1 0.23 7 微黄色、表面光滑 98.64 26.5 0.28 8 微黄色、表面光滑 99.15 20.6 0.19 9 微黄色、表面光滑 102.93 24.8 0.24 10 微黄色、表面光滑 100.16 21.6 0.31 11 微黄色、表面光滑 95.78 24.8 0.38

[0156] 试验例2稳定性试验 

1.加速试验 

取实施例8的联苯苄唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例11的联苯苄唑中空泡腾栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含联苯苄唑的量（标示量%）、融变时限及单个有关物质的量，试验结果见表2； 

表2实施例8的三批样品和对照品的加速试验结果 

从表中可看出本发明所提供的联苯苄唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有联苯苄唑的量、融变时限及单个有关物质的量均未发生明显的变化；而实施例11的联苯苄唑中空泡腾栓在高湿下放置6个月后，栓剂变黄，表面出现斑点，发生破裂现象，并且联苯苄唑的含量显著下降，融变时限延长，单个有关物质的量显著增加；表明本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓与联苯苄唑中空泡腾栓剂相比稳定性显著提高。 

2.长期试验 

取实施例8的联苯苄唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例11的联苯苄唑中空泡腾栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置24个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，检测膨胀栓的性状、含联苯苄唑的量（标示量%）、融变时限及单个有关物质的量，并检测结果与0月比较，试验结果见表3； 

表3实施例8的三批样品和对照品的长期试验结果 

从表中可看出本发明提供的联苯苄唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置24个月后，所述膨胀栓的颜色、含有联苯苄唑的量、融变时限及单个有关物质的量均未发生明显的变化；而实施例11的联苯苄唑中空泡腾栓放置9个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置 12个月后，栓剂表面发生破裂现象；且联苯苄唑栓剂中联苯苄唑的含量显著下降，融变时限显著延长，单个有关物质的量显著增加；表明本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓与联苯苄唑中空泡腾栓相比稳定性显著提高；并且保存时间长。 

试验例3膨胀值测定 

方法一 

取联苯苄唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。 

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10的联苯苄唑阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示； 

表4实施例1-10联苯苄唑阴道膨胀栓的膨胀值 

实施例 膨胀前平均直径（mm） 膨胀后平均直径(mm) 膨胀值(倍) 结果 实施例1 12.23 22.49 1.84 合格 实施例2 12.05 20.37 1.69 合格 实施例3 12.17 21.98 1.81 合格 实施例4 12.17 22.56 1.85 合格 实施例5 12.09 19.74 1.63 合格 实施例6 11.98 21.03 1.75 合格 实施例7 11.86 18.88 1.59 合格

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实施例8 12.13 22.61 1.86 合格 实施例9 11.79 20.25 1.72 合格 实施例10 12.26 23.11 1.88 合格

方法二 

如图1和图2所示： 

1)膨胀值测定方法： 

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi； 

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I） 

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，膨胀值测定方法： 

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个 点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri； 

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II） 

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平 

均初始直径。 

试验例4重量差异测定试验 

取联苯苄唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

重复上述操作，检测实施例1-10的联苯苄唑阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。 

试验例5对外阴阴道念珠菌病的治疗效果 

随机选择外阴阴道念珠菌病患者50例，年龄在21-55岁之间；排除妊娠及哺乳期患者；患者主诉有外阴瘙痒、烧灼感、白色豆渣样白带，可伴有尿急、尿痛，再以阴道分泌物涂片检查进一步确诊；同时将50例外阴阴道念珠菌病患者分成治疗组27例和对照组23例，治疗组给予实施例8的联苯苄唑阴道膨胀栓，每日一次，7天为一疗程；对照组给予普通联苯苄唑栓，每日一次，7天为一疗程。 

经检查，阴道粘膜无充血、红肿、表面光滑，无白色豆渣样分泌物，阴道图片检查无白色念球菌及脱落细胞，组织切片见粘膜完整，粘膜组织正常，可诊断痊愈；阴道粘膜充血、红肿现象明显好转，白色豆渣样分泌物明显减少，阴道涂片检查白色念球菌及脱落细胞数量明显降低，组织切片下的粘膜较完整，粘膜恢复正常，可诊断显效；阴道粘膜充血、红肿现象有所好转，白色豆渣样分泌物减少，阴道涂片检查白色念球菌及脱落细胞数量有所降低，组织切片下的粘膜有轻微缺损，粘膜下组织可见毛细血管扩张，组织中有少量中性粒细胞浸润，可诊断有效；症状没有任何变化，可诊断为无效；连续给药4个疗程后，治疗组和对照组的治疗效果见表5； 

表5两组对外阴阴道念珠菌病治疗效果比较 

从表中可看出本发明实施例的联苯苄唑阴道膨胀栓对外阴阴道念球菌病具有很好的治疗效果，有效率达96.3%，与对照组比较具有差异性（P<0.05），并且试验过程中未出现毒副作用。 

试验例6粘膜刺激性试验 

6.1试验目的 

观察联苯苄唑阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜产生的刺激反应情况； 

6.2试验材料 

受试药物：实施例8所述的联苯苄唑阴道膨胀栓；对照药：普通联苯苄唑栓； 

试验动物：家兔10只，体重2.0-2.5kg，雌雄各半； 

饲养条件：每个笼子1只家兔，温度：25℃±2℃，湿度50%±2%，光照12h，自由饮食，观察3天未见异常； 

6.3试验方法 

将家兔随机分成2组，每组5只，即为联苯苄唑阴道膨胀栓组和联苯苄唑栓组，分别将联苯苄唑阴道膨胀栓和联苯苄唑栓分别置于家兔的阴道深处；每天给药1次，连续给药7天；最后一次给药24h后，观察12只家兔的粘膜变化情况，并对阴道粘膜进行病理组织学检查； 

6.4试验结果和结论 

试验表明，本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓对家兔的毛发、进食及大小便没有影响，对阴道粘膜未见异常的影响；各组家兔阴道粘膜肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理组织学检查结果表明家兔粘膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死等现象；而联苯苄唑栓组给药的家兔肉眼观察出现了充血、红肿等现象，病理组织学检查粘膜结构完整，但出现了糜烂等现象，结果见表6； 

表6联苯苄唑阴道膨胀栓和联苯苄唑栓对家兔阴道粘膜刺激性试验结果 

结论：本发明的联苯苄唑阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜刺激性小。