一种适合规模化生产的N,N-二甲基甘氨酸钠盐合成工艺

摘要

一种适合规模化生产的N,N-二甲基甘氨酸钠盐合成工艺，包括如下步骤：称取氯乙酸置于反应釜中，依序加入正丁醇、对甲苯磺酸，机械搅拌，升温至60℃～70℃，回流分水；称取二甲胺置于反应釜中，将反应液在50℃～60℃下加入，加入完成后，在该温度段保温1h～2h；分出制得反应液的有机相，水相加入正丁醇萃取，合并有机相；将制得的有机相真空浓缩，回收环己烷；将得到的剩余有机相升温至70℃～87℃，加液碱调节pH至7～9，在该温度保温2h～3h，降温过滤、干燥得产品。本发明提供的合成制备工艺原料易得、便宜，工艺简单、方便操作，不存在提纯困难的问题，成本较低，无“三废”排放。

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是涉及一种适合规模化生产的 N,N-二甲基甘氨酸钠盐合成工艺。

背景技术

目前，N,N-二甲基甘氨酸钠盐，英文名称：N,N-Dimethylglycinesodium salt  CAS号：18319-88-5，分子量：127.11，分子式：C₄H₈NNaO₂，密度：1.069g/cm3， 沸点：175.2°Cat760mmHg，闪点：59.8℃，白色片状晶体或粉末。

N,N-二甲基甘氨酸钠盐是一种内原性化合物钠盐,同时也是生物体内一种 非常有效的代谢酶，由于它具有两性分子结构的特点，使其具有很多独特的功 能，能够刺激B细胞产生更高的抗体反应并加强T细胞和巨噬细胞的活性，所 以作为药物N，N-二甲基甘氨酸钠盐可用于治疗忧郁症，提高人体免疫力，增强 人体的耐受力。此外，N，N-二甲基甘氨酸钠盐可以在人体内合成游离基，促进 体组织对氧的利用，具有抗氧化和增进体液和细胞免疫反应的作用，也可以有 效的加倍干扰素的产生，因而是一种不产生热量的营养物质。将N，N-二甲基甘 氨酸钠盐与抗细胞内感染或寄生虫病(如疟疾)的疫苗联合使用，则其免疫作用 更明显，结构中的甲基具有转甲基化作用，这一提供甲基的能力可以用来抵抗 毒瘤或癌症，所以，可以考虑与肿瘤相关抗原结合用于癌症的治疗。另外，由 于N，N-二甲基甘氨酸钠盐具有很强的吸水性，它可以作为皮肤渗透促进剂和化 妆品的添加剂；因它的抗氧化特性，可以作为食品的抗氧剂；N，N-二甲基甘氨 酸钠盐在生物体代谢中的产物或者被身体利用或者可以从身体内安全的排除， 所以无毒性。

二甲基甘氨酸钠盐作为VB16医药中间体，在营养上具有重要应用价值。应 用于食品、医疗对人体无毒副作用；应用饲料添加剂动物体内无累积残留。2011 年5月份通过欧盟授权取得合法性，由于是新产品，市场推广需要一定的时间， 但潜在价值巨大。

传统制备N，N-二甲基甘氨酸钠盐的方法为先合成N，N-二甲基甘氨酸，再 与液碱中和。以往制备N,N-二甲基甘氨酸的方法有：用氰化钠、二甲胺、亚硫 酸氢钠、甲醛反应制备N，N-二甲基甘氨酸，这种合成方法采用了剧毒的氰化钠 作为反应原料，由于氰化钠在反应中不能被完全反应掉或水解掉，将对环境造 成影响；在甲酸环境中甲醛与甘氨酸反应制备N，N-二甲基甘氨酸，这种方法不 易从甲酸体系中得到纯净的N，N-二甲基甘氨酸；以甘氨酸和甲醛为原料在钯／ 碳催化剂的存在下常压加氢合成N，N-二甲基甘氨酸，这种方法催化剂成本太高。 现在，也有一种方法，利用氯乙酸与氢氧化钠反应生成氯乙酸钠，氯乙酸钠再 与二甲胺反应，经电渗析除盐后，在乙醇中重结晶得到N，N-二甲基甘氨酸，这 种方法氯乙酸先要与氢氧化钠反应，由于氢氧化钠碱性太强，容易使氯乙酸发 生水解反应，生成羟基乙酸钠，使收率偏低，而且反应过程中生成的氯化钠不 易除掉，要用到电渗析，工业生产中上整套电渗析设备成本太高，能耗也太高， 通过电渗析后，有一部分N，N.二甲基甘氨酸会通过膜进入到浓水中去，使收 率降低，收率只有60%左右。

总之，以上方法都不适合工业生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种适合规模化生产的N,N-二甲基甘氨 酸钠盐合成工艺，其合成路线简单明确，收率高，而且无污染物产生，从而消 除上述背景技术中缺陷。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种适合规模化生产的N,N-二甲基甘氨酸钠盐合成工艺，包括如下步骤：

S1、称取氯乙酸置于反应釜中，依序加入正丁醇、对甲苯磺酸，机械搅拌， 升温至60℃～70℃，回流分水；

S2、称取二甲胺置于反应釜中，将步骤S1制得的反应液在50℃～60℃下加 入，加入完成后，在该温度段保温1h～2h；

S3、分出步骤S2制得反应液的有机相，水相加入正丁醇萃取，合并有机相；

S4、将步骤S3制得的有机相真空浓缩，回收环己烷；

S5、将步骤S4得到的剩余有机相升温至70℃～87℃，加液碱调节pH至7～ 9，在该温度保温2h～3h，降温过滤、干燥得产品。

作为一种改进，所述步骤S1中，氯乙酸与正丁醇的摩尔比为1：1.5。

作为一种改进，所述步骤S1中，每1000mol氯乙酸，对应加入5kg～7kg 的对甲苯磺酸。

作为一种改进，所述步骤S2中，氯乙酸与二甲胺的摩尔比是1：2。

作为一种改进，所述液碱的浓度不小于32wt%。

本方法中所用的原料中，氯乙酸纯度不低于97.5%、正丁醇纯度不低于99%、 对甲苯磺酸纯度不低于99%、二甲胺浓度不低于40%。本发明为了方便描述，上 述步骤中的对甲苯磺酸以纯物料计。

本发明提供的技术方案中，首先利用氯乙酸和正丁醇在对甲苯磺酸存在的 条件下反应，生成氯乙酸丁酯，然后将氯乙酸丁酯在特定条件下与二甲胺反应， 生成N,N二甲基甘氨酸丁酯，最后向N,N二甲基甘氨酸丁酯中加入液碱调节pH， 同时将反应体系严格控制在特定的温度段，最终生成N,N-二甲基甘氨酸钠盐。 整个过程不产生N,N-二甲基甘氨酸，直接合成N,N-二甲基甘氨酸钠盐。

本发明提供了一种新的N,N-二甲基甘氨酸钠盐合成思路，避免了传统工艺 中，首先合成N,N-二甲基甘氨酸，然后再与氢氧化钠溶液进行中和反应从而制 得二甲基甘氨酸钠盐中存在的各种弊端。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

和以往方法相比，本发明采用了完全不同的合成工艺，其原料易得、便宜， 工艺简单、方便操作，不存在提纯困难的问题，生产过程中多余的二甲胺可以 循环利用，无“三废”排放，正丁醇可以回收利用，降低成本，N,N-二甲基甘 氨酸钠盐含量达到99%以上，在国内外，处于领先地位。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解， 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

称取氯乙酸2000mol置于1000L的反应釜中，顺次加入正丁醇3000mol、对 甲苯磺酸12kg，机械搅拌，升温至60℃，回流分水；称取二甲胺4000mol置于 2000L的反应釜中，在60℃下将上步反应液加入，控温60℃，滴加完成后，在 该温度段保温1.0h；分出上步反应液的有机相，水相加入正丁醇120kg萃取， 合并有机相；将有机相真空浓缩，回收环己烷；将剩余有机相升温至80℃，加 液碱调节pH至7，在该温度保温2h，降温过滤、干燥得产品213.74kg,收率为 85.49%。

实施例2

称取氯乙酸4000mol置于2000L的反应釜中，加入正丁醇6000mol、对甲 苯磺酸20kg，机械搅拌，升温至66℃，回流分水；称取二甲胺8000mol置于4000L 的反应釜中，在53℃下将上步反应液加入，控温53℃，滴加完成后，在该温度 段保温1.5h；分出上步反应液的有机相，水相加入正丁醇249kg萃取，合并有 机相；将有机相真空浓缩，回收环己烷；将剩余有机相升温至70℃，加液碱调 节pH至9，在该温度保温2.5h，降温过滤、干燥得产品405.18kg,收率为81.03%。

实施例3

称取氯乙酸6000mol置于4000L的反应釜中，加入正丁醇9000mol、对甲 苯磺酸42kg，机械搅拌，升温至70℃，回流分水；称取二甲胺12000mol置于 6000L的反应釜中，在50℃下将上步反应液加入，控温50℃，滴加完成后，在 该温度段保温2h；分出上步反应液的有机相，水相加入正丁醇374kg萃取，合 并有机相；将有机相真空浓缩，回收环己烷；将剩余有机相升温至87℃，加液 碱调节pH至8.6，在该温度保温3h，降温过滤、干燥得产品628.31kg,收率为 83.77%。

采用传统方法制备N,N-二甲基甘氨酸钠盐的基本流程是：先制备出N,N-二 甲基甘氨酸，再进一步形成N,N-二甲基甘氨酸钠盐。

以下选择两种传统的制备方法作为对比实施例。

对比实施例1

通过氯乙酸钠和二甲胺反应来制备N，N-二甲基甘氨酸，反应方程式如下：

ClCH₂COONa+(CH₃)₂NH→(GH₃)₂NCH₂COOH+NaCl

利用氯乙酸与氢氧化钠反应生成氯乙酸钠，氯乙酸钠再与二甲胺反应，经 电渗析除盐后，在乙醇中重结晶得到N，N-二甲基甘氨酸。

通过以上方法得到二甲基甘氨酸，使用其为原料进行二甲基甘氨酸钠盐的 合成，具体操作如下：

取N,N-二甲基甘氨酸103g放入四口烧瓶中，加水约150g，搅拌，升温至 80℃以上，缓慢滴加入液碱调节pH至10，液碱用量约64g（与N,N-二甲基甘氨 酸摩尔比约1：1），保温半小时，真空浓缩至出现白色固体为止，降温至30℃， 抽滤。

得到的N，N-二甲基甘氨酸钠盐的纯度为99%，收率为91%（以N，N-二甲 基甘氨酸计）。

但是，这种方法下，氯乙酸先要与氢氧化钠反应，由于氢氧化钠碱性太强， 容易使氯乙酸发生水解反应，生成羟基乙酸钠，使收率偏低，而且反应过程中 生成的氯化钠不易除掉，要用到电渗析，工业生产中上整套电渗析设备成本太 高，能耗也太高，通过电渗析后，有一部分N，N-二甲基甘氨酸会通过膜进入到 浓水中去，使收率降低，收率只有60%左右。

对比实施例2

采用目前的工业制法，即：用氰化钠、二甲胺、亚硫酸氢钠、甲醛反应制 备N，N-二甲基甘氨酸，反应方程式如下：

(CH₃)₂NH+NaCN+CH₂OtNa₂HS0₃→(CH₃)₂NCH₂COOH+Na₂50₄

通过以上方法得到二甲基甘氨酸，使用其为原料进行二甲基甘氨酸钠盐的 合成，具体操作如下：

取N,N-二甲基甘氨酸103g放入四口烧瓶中，加水约150g，搅拌，升温至 80℃以上，缓慢滴加入液碱调节pH至10.5，液碱用量约60g（与N,N-二甲基甘 氨酸摩尔比约1：1.01），保温半小时，真空浓缩至出现白色固体为止，降温至 30℃，抽滤。

得到的N，N-二甲基甘氨酸钠盐的纯度为99.3%，收率为92%（以N，N-二 甲基甘氨酸计）。

但是，这种合成方法采用了剧毒的氰化钠作为反应原料，由于氰化钠在反 应中不能被完全反应掉或水解掉，将对环境造成影响，而且N，N-二甲基甘氨酸 的收率仅为52.8％。

可以发现：对比实施例1、2中，在以N,N-二甲基甘氨酸制备N,N-二甲基 甘氨酸钠盐时，制备的N，N-二甲基甘氨酸钠盐的纯度和收率均比较高，与实施 例1-3中相差无几。

但是，由于对比实施例1、2必须首先制备N,N-二甲基甘氨酸，而在制备过 程中，则会出现收率低、工艺复杂、能耗高，甚至对环境造成污染等缺陷；而 实施例1-3在反应过程中，无需首先制备N,N-二甲基甘氨酸，直接合成N,N-二 甲基甘氨酸钠盐，合成工艺简单，具有显著的有益效果，尤其适合大规模的生 产应用。

本发明不局限于上述具体实施方式，一切基于本发明的技术构思，所作出 的结构上的改进，均落入本发明的保护范围之中。