一种合成Corey Lactone3-TBS的新方法

摘要

本发明涉及前列腺素类化合物合成技术领域，具体为一种合成Corey Lactone3-TBS的新方法。具体地，以Corey Lactone为原料，先进行硅醚基保护,然后选择性脱去伯醇的TBS保护基，从而得到Corey Lactone3-TBS。本发明使用的反应条件温和，操作简便，原料便宜易得，对环境无不利影响,适合大规模生产。

说明书

技术领域

本发明涉及前列腺素类化合物合成技术领域，具体为一种合成Corey Lactone3-TBS的新方法。 

背景技术

Corey Lactone3-TBS全名为(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-四羟甲基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮.分子式:C₁₄H₂₆O₄Si,结构如下: 

Corey Lactone3-TBS作为前列腺素类化合物合成的重要中间体,合成文献报道不多.一般采用Corey Lactone先保护伯醇,再对仲羟基硅醚化,最后脱去伯醇上的保护基.如文献Tetrahedron Letters47(2006)6689 

但脱去伯醇上的三苯甲基保护基需在-50度下使用价格较高的Et₂AlCl,操作也比较复杂.文献JACS94(1972)6190: 

相对简单，但原料不易得到. 

发明内容

本发明旨在找到一种操作相对简便,原料比较便宜的方法,得到Corey Lactone 3-TBS.参考糖化学和核苷类化合物的合成,经常用硅醚保护多个羟基,然后选择性水解其中一个或几个硅醚,所以本发明考虑使用下面路线得到： 

对糖类和核苷类化合物,选择性脱伯醇的TBS保护基的方法有HF/吡啶（Bioorg Med Chem21(2013)257,高氯酸/SiO₂(Carbohydrate Research344(2009)2342,ZnBr₂/硝基甲烷(JACS105(1983)5879),CBr4/光解(Tetrahedron,60(2004)11465)等,以上方法或用到强刺激性试剂,或操作不方便.文献Synthetic Communications27(17)(1997)2953采用LiBr/18-冠-6选择性脱去硅醚保护基,该反应条件温和,但所用18-冠-6对眼睛和皮肤有刺激性,而且价格昂贵用量大,不适宜大规模操作.考虑到18-冠-6一般用做相转移催化剂,其他常用的相转移催化剂还有季铵盐类和聚乙二醇等,所以本发明使用价格低廉,无毒无刺激的聚乙二醇代替18-冠-6.经试验,效果良好,没有过反应(脱双TBS)发生. 

本发明是通过以下技术方案实现： 

一种Corey Lactone3-TBS的制备方法,其特征在于选择性脱去伯醇的TBS保护基。 

具体地，是以Corey Lactone为原料，先进行硅醚基保护,然后选择性脱去伯醇的TBS保护基，得到Corey Lactone3-TBS。 

选择性脱保护条件为使用LiBr/聚乙二醇。 

选择性脱保护溶剂优选为丙酮。 

选择性脱保护反应温度优选为20-80℃。 

硅醚基保护反应试剂优选叔丁基二甲基氯硅烷。 

更具体地，将Corey Lactone悬浮于二氯甲烷中，加入咪唑、DMAP(4-二甲氨基吡啶)，滴加TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)的二氯甲烷溶液进行硅醚化反应，25-30℃搅拌16小时，用饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩，浓缩所得固体用丙酮溶解，加入LiBr.H2O和聚乙二醇4000，20-80℃反应在，回流15小时，过滤，滤液浓缩， 加入正己烷于20℃搅拌2小时，析出白色固体，过滤，烘干，即得Corey Lactone3-TBS。 

本发明使用的反应条件温和,操作简便，原料便宜易得，对环境无不利影响,适合大规模生产. 

实施例1 

150克(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-羟甲基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮1悬浮在2升二氯甲烷中,加入237克咪唑,3克DMAP(4-二甲氨基吡啶),0度滴加390克TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)与600毫升二氯甲烷的溶液,加完后25-30度搅拌16小时,用2L X2饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-叔丁基二甲基硅氧基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮2的白色固体340克,直接用于后面反应.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):0.056(s,6H),0.062(s,6H),0.885(s,9H),0.901(s,9H),1.967-2.015(m,2H),2.248(m,1H),2.550(dd,1H),2.670(m,1H),2.798(m,1H),3.543(m,2H),4.137(q,1H),4.934(dt,1H)。 

将上步得到的固体340克用3升丙酮溶解,加入1公斤LiBr.H2O和1.5公斤聚乙二醇4000,20-80℃反应，回流15小时.过滤,固体用800ml X3乙酸乙酯淋洗,滤液浓缩,加入900毫升正己烷,20度搅拌2小时,析出(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-四羟甲基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮3的白色固体过滤,烘干,得189克,两步收率76%.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):0.076(s,6H),0.887(s,9H),1.794(s,1H),1.972-2.056(m,2H),2.257(m,1H),2.544(dd,1H),2.694(m,1H),2.800(m,1H),3.586(m,2H),4.144(q,1H),4.943(dt,1H)。 

实施例2 

150克(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-羟甲基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮1悬浮在2升二氯甲烷中,加入237克咪唑,3克DMAP(4-二甲氨基吡啶),0度滴加390克TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)与600毫升二氯甲烷的溶液,加完后25-30度搅拌16小时,用2L X2饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-叔丁基二甲基硅氧基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮2的白色固体340克,直接用于后面反应.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):0.056(s,6H),0.062(s,6H), 0.885(s,9H),0.901(s,9H),1.967-2.015(m,2H),2.248(m,1H),2.550(dd,1H),2.670(m,1H),2.798(m,1H),3.543(m,2H),4.137(q,1H),4.934(dt,1H)。 

将上步得到的固体340克用3升丙酮溶解,加入1公斤LiBr.H2O和1.5公斤聚乙二醇4000,70-80℃反应，回流15小时.过滤,固体用800ml X3乙酸乙酯淋洗,滤液浓缩,加入900毫升正己烷,20度搅拌2小时,析出(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-四羟甲基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮3的白色固体过滤,烘干,得192克,两步收率77%.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):0.076(s,6H),0.887(s,9H),1.794(s,1H),1.972-2.056(m,2H),2.257(m,1H),2.544(dd,1H),2.694(m,1H),2.800(m,1H),3.586(m,2H),4.144(q,1H),4.943(dt,1H)。 

实施例3 

150克(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-羟甲基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮1悬浮在2升二氯甲烷中,加入237克咪唑,3克DMAP(4-二甲氨基吡啶),0度滴加390克TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)与600毫升二氯甲烷的溶液,加完后25-30度搅拌16小时,用2L X2饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-叔丁基二甲基硅氧基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮2的白色固体340克,直接用于后面反应.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):0.056(s,6H),0.062(s,6H),0.885(s,9H),0.901(s,9H),1.967-2.015(m,2H),2.248(m,1H),2.550(dd,1H),2.670(m,1H),2.798(m,1H),3.543(m,2H),4.137(q,1H),4.934(dt,1H)。 

将上步得到的固体340克用3升丙酮溶解,加入1公斤LiBr.H2O和1.5公斤聚乙二醇4000,50-70℃反应，回流15小时.过滤,固体用800ml X3乙酸乙酯淋洗,滤液浓缩,加入900毫升正己烷,20度搅拌2小时,析出(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-四羟甲基六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮3的白色固体过滤,烘干,得190克,两步收率76%.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):0.076(s,6H),0.887(s,9H),1.794(s,1H),1.972-2.056(m,2H),2.257(m,1H),2.544(dd,1H),2.694(m,1H),2.800(m,1H),3.586(m,2H),4.144(q,1H),4.943(dt,1H)。