兽用清肺散微丸的制备方法及其产品

摘要

本发明公开了一种兽用清肺散微丸的制备方法及其产品，所述制备方法包括：（1）提取原料药的有效成分，制成浸膏，备用；（2）制备微丸丸芯；（3）向浸膏中加入滑石粉混合均匀得到混合物；在流化床中将混合物喷雾加载到丸芯表面，干燥，即得。本发明对制备兽用清肺散微丸的各工艺参数进行了优化筛选，所制备的微丸具有得率高、圆整光滑、休止角小等优点。治疗猪支原体肺炎的临床效果验证表明，本发明方法所制备的清肺散微丸对于猪支原体肺炎的临床治疗效果显著优于清肺散的临床疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种兽用中药微丸的制备方法，尤其涉及一种兽用清肺散 微丸的制备方法及其产品，属于兽用清肺散的制剂领域。

背景技术

2010年版《中华人民共和国兽药典》二部公开了兽药清肺散的组方， 是由板蓝根、葶苈子、浙贝母、桔梗、甘草混合制成，对牲畜具有清肺平喘、 化痰止咳的功效，但散剂的用量大，且有效成分不能被很好的吸收，要想达 到预期的效果，需要加大药物剂量，由此造成成本较高，资源浪费。中药提 取物及其制剂即能保持中兽药的传统用药特色，又能最大限度的提取和保留 处方中药物的有效成分，发挥有效成分的综合治疗作用，确保临床效果。

不溶性微丸具有流动性好，释药稳定，拌料投喂，方便给药等优点，但 是按照中药常规的制剂方法将清肺散制备成微丸时，存在微丸得率较低， 微丸有粘连或粉末较多等缺陷，有待改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服清肺散制备成微丸时所存在的微丸 得率较低，微丸不够圆整光滑，有粘连或粉末较多等缺陷，提供一种兽用 清肺散微丸的制备方法，该方法所制备的清肺散微丸具有得率高、外形圆 整光滑、疗效高等优点。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种兽用清肺散微丸的制备方法，包括：（1）提取原料药的有效成 分，制成浸膏，备用；（2）制备微丸丸芯；（3）向浸膏中加入滑石粉混 合均匀得到混合物；在流化床中将混合物喷雾加载到丸芯表面，干燥，即 得。

本发明所述的提取原料药的有效成分的方法可按照本领域的常规方法 提取板蓝根、葶苈子、浙贝母、桔梗和甘草的有效成分；

例如，对于葶苈子和浙贝母的有效成分提取可以采取以下提取方法：（1） 采用90%的乙醇提取葶苈子和浙贝母的有效成分，将醇提液过滤浓缩得到浸 膏，备用；（2）将醇提后药渣用水提取，将水提液过滤、浓缩得到浸膏，备 用；

对于板蓝根、桔梗和甘草的有效成分可参考以下方法进行提取：

将板蓝根、桔梗和甘草用水煎煮提取；提取液过滤、浓缩，得到浸膏， 备用。

本发明发现将板蓝根、葶苈子、浙贝母、桔梗和甘草用水或醇提取有效 成分后所得到的浸膏流动性差，吸湿性强，黏性大，在制备微丸时，如果采 用将浸膏添加至辅料中或使用一定质量浓度浸膏将辅料粘合用挤出滚圆法制 丸，浸膏粉的黏度较大，无法制备理想的微丸；其水提取浓缩液具有一定的 黏性，加入黏合剂后，微丸容易黏连，可能是因为物料本身具有一定的粘性， 加入黏合剂后，物料液黏稠度增大，雾化困难，雾粒较大，在微丸表面分布 不均匀，造成丸粒易于黏结，休止角也随之增大。在微丸成型时，将浸膏直 接喷入丸芯上，粘连情况有所改善，但还是有少量粘连情况发生，仍然不能 得到合格的微丸。本发明通过进一步的实验发现，在浸膏或提取液中加入一 定量的滑石粉能够有效改善提取液的黏度；但是，滑石粉加入量过低，不能 有效的改善微丸的粘连情况，滑石粉的加入量过高，微丸虽然不发生黏结， 但微丸表面存在较多粉末，微丸得率较低。为摸索出较适宜的滑石粉的添加 量，本发明进行了滑石粉添加量的对比试验，最终发现在药物浸膏或提取液 中加入2%（即100ml浸膏或提取物液中加入2g）滑石粉时，能有效改善浸膏 或提取液的黏度，由于黏性适中，能够均匀喷撒在微丸表面，微丸不发生黏 结，微丸圆整光滑而且得率最高，随着滑石粉的用量加大，微丸的得率反而 下降，可能是滑石粉的用量加大降低的提取液的黏度，提取液无法粘附在丸 心上；因此，本发明优选在浸膏或提取液中加入2%滑石粉。

本发明发现，在制备微丸时，浸膏或提取液的质量浓度对微丸的外形、 休止角和堆密度等均有一定的影响，当浸膏或提取液的质量浓度为 1.05-1.10g/ml时，包衣后微丸较为圆整光滑，微丸成型良好，目标微丸得率 相对较高；特别是，当浸膏或提取液质量浓度为1.05g/ml时，包衣后微丸圆 整光滑，微丸成型好，目标微丸得率最高，包衣耗时较短；当浸膏或提取液 质量浓度为1.15-1.20g/ml时，虽然包衣耗时短，但浸膏或提取液比较黏稠， 易堵喷枪，造成喷枪口处粘连较严重。本发明在制备微丸时，浸膏或提取物 液质量浓度最优选为1.05g/ml。

将浸膏和滑石粉组成的混合物喷雾加载到丸芯表面时，混合物的流 量对于微丸得率以及微丸的外形均有一定的影响；本发明考察了混合物的不 同流量对于微丸得率以及微丸的外形的影响；考察结果发现，当混合物的流 量速度大于15ml/min时，微丸得率减少，微丸粘弹的情况较多，可能由于单 位时间内喷入的药液越多，微丸表面水分干燥难以完成，容易粘连成块，因 而，大粒径微丸得率增加，目标微丸得率降低。当混合物的流量速度为 8～10ml/min时，微丸得率也较低且微丸粉末较多，其原因可能与喷液速度越 小，单位时间内喷入的药液越少，水分干燥过快，微丸间易碰撞破碎，使小 粒径微丸较多。本发明最终发现，当混合物的流量为11～15ml/min时，微丸 圆整光滑且不粘弹，目标微丸得率较高，特别是当混合物的流量为 13-15ml/min时，微丸圆整光滑、不粘弹，目标微丸得率最高。

因此，步骤（3）中将混合物喷雾加载到丸芯表面时，混合物的流量 优选为11～15ml/min，更优选为13-5ml/min；其它的参数可以是本领域的常 规工艺参数，例如：雾化压力可以为0.1-0.2mpa，进风温度可以是50～60℃， 物料温度可以是43～45℃，流化转速可以是1500-2000r/min，排风转速可 以是2000-3000r/min。

本发明对制备清肺散微丸的各工艺参数进行了优化筛选，所制备的 微丸具有得率高、圆整光滑、休止角小等优点；治疗猪支原体肺炎的临床 效果验证表明，本发明方法所制备的清肺散微丸对于猪支原体肺炎的临床治 疗效果要显著优于清肺散的疗效。

具体实施方式

通过下列实施例将更具体说明本发明的实施方式，但是应理解所述 实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员 应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的 细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范 围。

实施例1 不溶微丸的制备

称取葶苈子20kg、浙贝母20kg粗碎成20目大小，投入多功能提取罐 中，加90%乙醇煮沸提取3次，第一次12倍质量90%乙醇1.5小时，第二、 三次分别加入8倍质量90%乙醇提取1小时。过滤，合并滤液，滤液经泵打 入300目筛过滤后，减压浓缩至相对密度为1.05（50℃）的浸膏，收膏；

将醇提后的药渣加水煎煮二次，第一次加入8倍质量的水，煎煮1h；第 二次加水6倍质量的水，煎煮1h，温度控制在100℃左右，罐内始终沸腾状 态；过滤，合并二次滤液。滤液经泵打入300目筛过滤；

其它药材提取：板蓝根36kg、桔梗12kg、甘草10kg粗碎成20目大小， 加水煎煮二次，第一次加入10倍质量的水，煎煮2h；第二次加水8倍质量， 煎煮1h，温度控制在100℃左右，罐内始终微沸状态。过滤，合并二次滤液。 滤液经泵打入300目筛过滤；

浓缩：合并以上两种水提药液，用真空将滤液抽进真空减压浓缩器内进 行浓缩，蒸发温度：50-75℃；出料液密度：1.05（50℃）。水提醇提的浓缩 液合并，体积约50L。自然冷却后进行离心分离，离心分离转速为6000转/ 分，离心后得浸膏；

制粒：按以下配方加入辅料，在槽式搅拌机中搅拌均匀，用24目筛制粒， 抛丸机滚圆，在60℃下流化床干燥，制得空丸，筛分20～30目的丸芯，备用。

品名 数量 微晶纤维素 40kg 淀粉 30kg 糊精 10kg 糖粉 20kg 合计 100kg

取空丸40kg，在本批提取的全量提取液中加入2%（100ml提取液中加 入2g）滑石粉，过300目筛，加入及喷雾时不断搅拌，防止药液分层。按下 列参数进行微丸制备，雾化压力0.2mpa，浸膏流量15ml/min，进风温度 50～60℃，物料温度43～45℃，流化转速1800r/min，排风转速2500r/min。 喷液结束后，干燥30min；微丸未发生粘结且圆整光滑，1g清肺颗粒相当于 生药2g。

实施例2 不溶微丸的制备

称取葶苈子20kg、浙贝母20kg粗碎成20目大小，投入多功能提取罐 中，加90%乙醇煮沸提取3次，第一次12倍质量90%乙醇1.5小时，第二、 三次分别加入8倍质量90%乙醇提取1小时。过滤，合并滤液，滤液经泵打 入300目筛过滤后，减压浓缩至相对密度为1.05（50℃）的浸膏，收膏；

将醇提后的药渣加水煎煮二次，第一次加入8倍质量的水，煎煮1h；第 二次加水6倍质量的水，煎煮1h，温度控制在100℃左右，罐内始终沸腾状 态；过滤，合并二次滤液。滤液经泵打入300目筛过滤；

其它药材提取：板蓝根36kg、桔梗12kg、甘草10kg粗碎成20目大小， 加水煎煮二次，第一次加入10倍质量的水，煎煮2h；第二次加水8倍质量， 煎煮1h，温度控制在100℃左右，罐内始终微沸状态。过滤，合并二次滤液。 滤液经泵打入300目筛过滤；

浓缩：合并以上两种水提药液，用真空将滤液抽进真空减压浓缩器内进 行浓缩，蒸发温度：50-75℃；出料液密度：1.05（50℃）。水提醇提的浓缩 液合并，体积约50L。自然冷却后进行离心分离，离心分离转速为6000转/ 分，离心后得浸膏；

制粒：按以下配方加入辅料，在槽式搅拌机中搅拌均匀，用24目筛制粒， 抛丸机滚圆，在60℃下流化床干燥，制得空丸，筛分20～30目的丸芯，备用。

品名 数量 微晶纤维素 40kg 淀粉 30kg 糊精 10kg 糖粉 20kg 合计 100kg

取空丸40kg，在本批提取的全量提取液中加入2%（100ml提取液中加 入2g）滑石粉，过300目筛，加入及喷雾时不断搅拌，防止药液分层。按下 列参数进行微丸制备，雾化压力0.2mpa，浸膏流量12ml/min，进风温度 50～60℃，物料温度43～45℃，流化转速1800r/min，排风转速2500r/min。 喷液结束后，干燥30min；微丸未发生粘结且较为圆整光滑，1g清肺颗粒相 当于生药2g。

实施例3 不溶微丸的制备

称取葶苈子20kg、浙贝母20kg粗碎成20目大小，投入多功能提取罐 中，加90%乙醇煮沸提取3次，第一次12倍质量90%乙醇1.5小时，第二、 三次分别加入8倍质量90%乙醇提取1小时。过滤，合并滤液，滤液经泵打 入300目筛过滤后，减压浓缩至相对密度为1.05（50℃）的浸膏，收膏；

将醇提后的药渣加水煎煮二次，第一次加入8倍质量的水，煎煮1h；第 二次加水6倍质量的水，煎煮1h，温度控制在100℃左右，罐内始终沸腾状 态；过滤，合并二次滤液。滤液经泵打入300目筛过滤；

其它药材提取：板蓝根36kg、桔梗12kg、甘草10kg粗碎成20目大小， 加水煎煮二次，第一次加入10倍质量的水，煎煮2h；第二次加水8倍质量 水，煎煮1h，温度控制在100℃左右，罐内始终微沸状态。过滤，合并二次 滤液。滤液经泵打入300目筛过滤；

浓缩：合并以上两种水提药液，用真空将滤液抽进真空减压浓缩器内进 行浓缩，蒸发温度：50-75℃；出料液密度：1.05（50℃）。水提醇提的浓缩 液合并，体积约50L。自然冷却后进行离心分离，离心分离转速为6000转/ 分，离心后得浸膏；

制粒：按以下配方加入辅料，在槽式搅拌机中搅拌均匀，用24目筛制粒， 抛丸机滚圆，在60℃下流化床干燥，制得空丸，筛分20～30目的丸芯，备用。

品名 数量 微晶纤维素 40kg 淀粉 30kg 糊精 10kg 糖粉 20kg 合计 100kg

取空丸40kg，在本批提取的全量提取液中加入2%（100ml提取液中加 入2g）滑石粉，过300目筛，加入及喷雾时不断搅拌，防止药液分层。按下 列参数进行微丸制备，雾化压力0.1mpa，浸膏流量13ml/min，进风温度 50～60℃，物料温度43～45℃，流化转速2000r/min，排风转速3000r/min。 喷液结束后，干燥40min；微丸未发生粘结且较为圆整光滑，1g清肺颗粒相 当于生药2g。

实验例1 不溶微丸的制备工艺参数优化实验

1、黏合剂及抗黏剂种类优化实验

按实施例1的方法制备空丸的方法制备空丸160kg，分成4份，每份40kg。 按照实施例1的方法制备清肺散浸膏（密度1.05g/ml），分成4份，第一份中 加入3%羟丙基甲基纤维素（HPMC，100ml提取液中加入3g HPMC）；第二 份中加入3%聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30）（100ml提取液中加入3g PVP-K30）； 第三份中不加任何粘合剂；第四份中加入3%滑石粉（100ml提取液中加入 3g滑石粉），过300目筛，加入及喷雾时不断搅拌，防止药液分层。按下列 参数进行微丸制备，雾化压力0.2mpa，浸膏流量15ml/min，进风温度50～60℃， 物料温度43～45℃，流化转速1800r/min，排风转速2500r/min。喷液结束后， 干燥30min，注意观察滚丸状况，测定微丸的休止角、堆密度，计算微丸得 率。

得率：经提取液包衣后的微丸在20～30目间的重量G1占微丸总重G0 的比例，公式为G1/G0；

堆密度：取一定质量微丸G0（20～30目），精密称定，置于10ml量筒中， 从距离桌面2cm处下落，振动相同次数，记录微丸体积V，同一样品测定5 次，按公式ρ=G0/V计算堆密度ρ。

休止角：取一定质量微丸G0（20～30目），精密称定，在指定高度从具 1.25cm小孔的漏斗中落到硬的平面后，测量小丸的堆积高度（H）和堆积半 径（r），H/r即为休止角。

各试验结果见表1。

表1 黏合剂及抗黏剂种类优化实验结果

从实验结果可见，可能是因为浸膏本身具有一定的粘性，加入黏合剂后， 浸膏液黏稠度增大，雾化困难，雾粒较大，在微丸表面分布不均匀，造成丸 粒易于黏结，休止角也随之增大。而在浸膏（或提取液）中未加入黏合剂， 粘连情况有所改善，但还是有少量粘连情况发生。在浸膏（或提取液）中加 入3%滑石粉能有效改善浸膏（或提取液）的黏度，加入滑石粉后的浸膏（或 提取液）能够均匀喷撒在微丸表面，微丸不发生黏结，但微丸表面存在较多 粉末，微丸的得率较低（可能与滑石粉的添加量有关），微丸的外形也不够圆 整光洁；因此，需要进一步摸索出较适宜的滑石粉的添加量才能有效提高微 丸的得率并改善微丸的外形。

2、抗黏剂用量的优化实验

按实施例1制备空丸的方法制备空丸160kg，分成4份，每份40kg。取 清肺散浸膏（密度1.05g/ml）适量，分成6份，分别加入1%、1.5%、2%、2.5%、 3.0%和3.5%滑石粉（每100毫升浸膏中分别加入1g、1.5g、2.0g、2.5g、3.0g、 3.5g滑石粉），过300目筛，加入及喷雾时不断搅拌，防止药液分层。按下 列参数进行微丸制备，雾化压力0.2mpa，浸膏流量15ml/min，进风温度 50-60℃，物料温度43-45℃，流化转速1800r/min，排风转速2500r/min。 喷液结束后，干燥30min，注意观察滚丸状况，测定微丸的休止角、堆密度， 计算微丸得率。

实验结果见表2。

表2 抗黏剂用量的考察结果

从实验结果可见，在浸膏（或提取液）中加入抗黏剂，浸膏粘连情况均 有所改善。在浸膏（或提取液）中加入2%滑石粉最能有效改善提取液的黏度， 其黏性适中，能够均匀喷撒在微丸表面，微丸不发生黏结，并且，微丸的得 率为95.2%，显著高出其它用量的得率；但随着滑石粉的用量加大，微丸的 得率反而急剧下降，可能是滑石粉的用量加大降低的提取液的黏度，提取液 无法粘附在丸心上；本发明在制备微丸时，特别优选在浸膏中所中加入2%滑 石粉（每100毫升浸膏中加入2g滑石粉）。

3、浸膏密度的优化实验

按实施例1制备方法制备提取液，浓缩至不同质量浓度的浸膏，加入2% 滑石粉。参照实施例1方法制备微丸。测定微丸的休止角、堆密度及得率。

实验结果见表3。

表3 浸膏密度的优化实验结果

从表3可知，当浸膏质量浓度为1.05-1.10g/ml时，包衣后微丸圆整 光滑，微丸成型良好，目标微丸得率相对较高，其中，当浸膏质量浓度为 1.05g/ml时，微丸得率达到了94%，远远高于其它浸膏质量浓度时的微丸得 率；当浸膏质量浓度低于1.05时，包衣耗时较长，微丸的得率也较低并且微 丸的外形也不够圆整光滑；当浸膏质量浓度为1.15-1.20g/ml时，提取液比 较黏稠，易堵喷枪，造成喷枪口处粘连较严重。

综合以上，本发明在制备微丸时，浸膏质量浓度优选为 1.05-1.10g/ml，更优选为1.05g/ml。

4、浸膏流量速度的优化实验

按实施例1制备方法制备浸膏，浓缩至1.05g/ml，加入2%滑石粉。浸膏 流量分别控制在8-10ml/min，11-12ml/min，13-15ml/min，16-18ml/min， 参照实施例1方法制备微丸，测定微丸的休止角、堆密度及得率。

实验结果见表4。

表4 浸膏流量速度的优化实验结果

喷液速度大于15ml/min时，微丸得率减少，微丸粘弹的情况较多，可能 由于单位时间内喷入的药液越多，微丸表面水分干燥难以完成，容易粘连 成块，因而，大粒径微丸得率增加，目标微丸得率降低。喷液速度为 8-10ml/min时，微丸得率也较低，且微丸粉末较多，其原因可能与喷液速度 越小，单位时间内喷入的药液越少，水分干燥过快，微丸间易碰撞破碎，使 小粒径微丸较多。当喷液速度为11-12ml/min，微丸的得率达到了88%，但 是微丸外形较为圆整光滑，有少量的粉末。当浸膏喷液速度为13-15ml/min， 微丸的得率达到了94%，且微丸外形圆整光滑无粉末

综合以上试验结果，在制备微丸时，浸膏的流量优选为11-15ml/min， 更优选为13-15ml/min。

实验例2 清肺散微丸治疗猪支原体肺炎的临床效果验证

猪支原体肺炎（气喘病）是有肺炎支原体引起的一种慢性呼吸道传染 病，各种猪均易感染，感染率和发病率很高，且流行快，除引起猪死亡外， 还可导致猪长时间带菌，而且支原体可通过空气传播，很难隔离阻断传播途 径，所以支原体肺炎是公认的难净化的猪病之一。

患猪生长缓慢，以咳嗽、发烧为主症。西医治疗主要采取抗菌消炎、平 喘止咳化痰为主。中兽医应用祛邪扶正，辅以化痰平喘，标本兼治。

1试验药物与动物

1.1试验药品

实施例1-3所制备的清肺散微丸。

清肺散：武汉华扬动物药业有限责任公司，批号：201209201；

替米考星预混剂：武汉华扬动物药业有限责任公司，批号：201209121， 规格：10%。

1.2实验动物

2012年11月，武汉市蔡甸区某万头猪场饲养的2个月龄仔猪被感染猪 喘气病，经临床检查，病猪均有不同程度的气喘、咳嗽、呼吸困难，呈现明 显的腹式呼吸，体温无明显变化，精神不振，皮毛粗乱无光泽等症状。

1.3分组及给药

将140头病猪随机分为7个组，每组20头。将药物分别按照表5所示 添加到配合饲料中混合均匀或饮水使用，由专人饲养，环境条件基本一致， 定时不限量饲喂（以饲料不浪费为准），自由饮水。

用药后每天观察并做详细记录。试验猪均建立病历档案，并观察至试验 结束。各用药组连续用药7天，观察10天。患病不给药对照组的猪经观察， 在5d内症状均无明显变化，为减少损失即采取治疗处理。

表5

1.4疗效判定标准

治愈：治疗后患猪精神、食欲恢复正常，咳嗽、气喘症状完全消失，观 察期内不复发。根据治愈头数占该组头数的比例计算治愈率。

有效：治疗后患猪喘气、咳嗽次数减少，症状减轻，精神、食欲好转。 有效头数与治愈头数之和为总有效头数，根据总有效头数占该组试验头数的 比例计算总有效率。

无效：喘气、咳嗽等症状没有减轻甚至加重或者死亡。根据无效头数占 该组头数的比例计算无效率。

2实验结果

实验结果见表6

表6 临床疗效观察结果

由表6可见，对猪喘气病治疗效果较好的是替米考星+实施例1制备的微 丸样品组，其次是替米考星组，各实施例微丸样品组对猪喘气病的治愈率要 低于替米考星组，且各实施例微丸样品组作用相当，但较之清肺散组效果要 好。

各实施例微丸组同替米考星组、替米考星+实施例1微丸样品组对患病 猪的总有效率作用相当，且这些组的总有效率均优于清肺散组。

临床疗效观察结果表明：

（1）对于发病急性期用中药和西药共同治疗，西药抗菌消炎、止咳平喘， 中药清肺止咳、降气祛痰，以急者治其标，缓者治其本，标本兼治，其作用 优于单独使用西药或中药；

（2）兽用清肺散微丸的疗效总体优于清肺散组，表明本发明制备的微丸 能发挥有效成分的综合治疗作用，确保临床效果；

（3）使用兽用清肺散微丸饮水或拌料的方法对猪气喘病的治疗效果同替 米考星作用相当，具有疗效高、使用方便等优点，临床中可代替抗生素单独 使用，避免长期使用抗生素造成的药物残留、耐药菌株的产生、畜禽免疫功 能和产品品质的下降等诸多问题。