用于治疗原发性肝癌的复方制剂及制备方法

摘要

本发明涉及一种用于治疗原发性肝癌的复方制剂及制备方法，该用于治疗原发性肝癌的复方制剂包括重量百分比是25-40%的土贝母、17-35%的珠子参、8-25%的绞股蓝、8-25%的山茱萸以及2-16%的生甘草制备而成。本发明提供了一种毒副作用小、治疗效果显著的用于治疗原发性肝癌的复方制剂。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种用于治疗原发性肝癌的复方制剂及制备 方法，尤其涉及一种治疗原发性肝癌、肝纤维化以及肝硬化等疾病的药物制 剂及制备方法。

技术背景

原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞所发生的肿瘤，它是癌症中恶性程 度很高的ー种，临床上以肝脏进行性肿大与疼痛、黄疸、发热、腹水、出血、 甲胎蛋白阳性为主要表现。本病在我国比较多见，华东、华南地区发病率较高， 在世界上亚洲、非洲的发病率明显高于其它地区，任何年龄均可发病，但30～ 50岁的中年人较多。由于本病发展快，病情复杂，治疗效果差，对人民群众的 健康危害极大。目前对肝癌的治疗尚无有效的方法，多数是手术和术后放、化 疗，对于体弱无手术机会的患者只能进行口服药物和放、化疗治疗，但由于放 化疗治疗产生的毒副作用大，会导致患者身体极度虚弱，而且治疗效果也不理 想，使患者难以承受。

肝癌的发生虽然与急慢性病毒性肝炎、肝硬化和化学致癌物质中黄曲霉素 以及一些食品中的亚硝胺等因素有关；但是体内癌基因激活，机体免疫功能低 下，神经体液与代谢紊乱等因素也与肝癌的发生、发展有很大关系。目前对中 晚期肝癌多选用抗癌药物治疗，但它选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，对 正常细胞特别是对増殖旺盛的细胞如骨髓也有杀伤作用，故副作用及毒性反应 强，造成机体免疫功能低下，神经体液与代谢紊乱。有时反而能使肝癌病人病 情加重。而用具有活血化瘀、软坚散结，清热解毒功效的中药治疗，再结合中 医整体调理优势，实施个体化护理，则能取长补短、改善症状，減少化疗的毒 副反应，调动机体免疫力，达到提高治疗效果，延长病人的生命和改善患者生 活质量的目的。

中医理论认为，PHC等恶性肿瘤的发生是六淫、七情、劳伤等诱因导致机 体阴阳平衡失调，癌毒内生的结果。这种平衡失调可使体内细胞出现异常增强 的生长繁殖能力和减弱的分化和凋亡能力。这些异常增殖和分裂的恶性肿瘤细 胞，被称之为“癌毒”。而长期过度劳倦，耗伤气血，或思虑过度，肝血暗耗，或 忧虑郁结，肝失调达日久，皆可致正气内虚，机体防御机能减弱，对在外来致 癌因子作用下出现渐变的异己细胞（癌前细胞或已形成的癌细胞）无法行使监 视、排斥、歼灭的功能，最后“因虚致癌”，导致肝癌的发生。肝癌既成之后，由 于癌毒肆虐，使机体营养成分大量消耗，阴阳气血进一步亏损，脏腑功能更加 虚弱，导致“因癌致虚”，故临床出现纳差、乏力、消瘦等恶液质表现，最后可因 精气耗竭，阴阳离决而死亡。

发明内容

为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种毒副作用小、 治疗效果显著的用于治疗原发性肝癌的复方制剂。

本发明的技术解决方案是：本发明提供了一种用于治疗原发性肝癌的复 方制剂，其特殊之处在于：所述用于治疗原发性肝癌的复方制剂包括重量百 分比是25-40%的土贝母、17-35%的珠子参、8-25%的绞股蓝、8-25%的山茱萸以 及2-16%的生甘草制备而成。

上述用于治疗原发性肝癌的复方制剂包括重量百分比是30-35%的土贝 母、20-30%的珠子参、10-20%的绞股蓝、10-20%的山茱萸以及5-13%的生甘草 制备而成。

上述用于治疗原发性肝癌的复方制剂包括重量百分比是32-34%的土贝 母、22-26%的珠子参、12-17%的绞股蓝、13-18%的山茱萸以及8-10%的生甘草 制备而成。

上述用于治疗原发性肝癌的复方制剂包括重量百分比是33.3%的土贝母、 25%的珠子参、16.7%的绞股蓝、16.7%的山茱萸以及的8.3%生甘草制备而成。

一种用于制备如上所述的用于治疗原发性肝癌的复方制剂的方法，其特 殊之处在于：所述方法包括以下步骤：

1）将如上所述的药物按其配比进行混合并粉碎，得到混合药物粗粉；

2）在混合药物粗粉中加水进行煎煮，得到药物煎煮液；

3）将药物煎煮液过滤，收集滤渣，在滤渣中加入水进行二次煎煮，得到 二次药物煎煮液；

4）将步骤2）所得到的药物煎煮液与步骤3）所得到的二次药物煎煮液合并， 过滤后收集滤液；

5）加入活性炭，煮沸，过滤后除去滤渣，收集滤液；

6）将滤液浓缩，制成用于治疗原发性肝癌的水制剂。

上述步骤2）的具体实现方式是：

在步骤1）所得到的混合药物粗粉中加入混合药物粗粉5倍重量的水进行煎 煮15分钟，得到药物煎煮液。

上述步骤3）的具体实现方式是：

将步骤2）所得到的药物煎煮液过滤，收集滤渣，在滤渣中加入滤渣3 倍重量的水进行二次煎煮15分钟，得到二次药物煎煮液。

上述步骤5）的具体实现方式是：

加入滤液体积0.5%的活性炭，煮沸30分钟，过滤后除去滤渣，收集滤液。

上述方法在步骤6）之后还包括：

7）将步骤6）得到的用于治疗原发性肝癌的水制剂冷冻干燥，收集沉淀； 粉碎后，加入蔗糖，混匀后制成用于治疗原发性肝癌的颗粒剂。

上述步骤7）中是按质量比1:5在冷冻干燥后得到沉淀中加入蔗糖。

本发明的优点是：

肝毒清由土贝母、珠子参、山茱萸、绞股蓝、生甘草五种道地中药材组成。 土贝母从阳论治，抗癌解毒，断绝“恶气”源头为君药；珠子参从阴论治活血化瘀， 解除瘀毒，破坏肿瘤缺氧生存环境；绞股蓝、山茱萸，针对正气亏虚，扶正培 元，培补正气，提高机体免疫功能，为臣药，佐以生甘草补虚解毒，调和诸药， 组方切合肝癌病机，具有祛邪不伤正、扶正不留邪的特点。其处方组成及制备 工艺经正交法优化设计。质量标准经咸阳市药检所修订后，可控制其药品质 量，按此标准对三批样品作了检验，均符合规定。本发明中药制剂疏肝理气解 郁；活血化癖；益气补虚，扶正固本，补益肝肾。具有以下有益效果：

（1）对不宜手术的病人可延长生存期。

（2）对以手术、放疗、化疗为主治疗的病人可起辅助治疗的作用，如增强 机体免疫功能、改善食欲、改善微循环等，从而间接提高疗效。

（3）对肝癌所特有的肝病背景肝炎与肝硬化，也有一定的疗效。本发明治 疗的特点是改善症状较好，副反应小，全身状态保持较好，病情发展较慢，少 数病人并见AFP下降，个别病人可见肿瘤缩小。

附图说明

图1是模型组肝组织病理形态学检测图；

图2是正常组肝组织病理形态学检测图；

图3是小剂量组肝组织病理形态学检测图；

图4是中剂量组肝组织病理形态学检测图；

图5是大剂量组肝组织病理形态学检测图。

具体实施方式

本发明的处方是：土贝母、珠子参、绞股蓝、山茱萸以及生甘草；本发明 的各成分重量百分比的范围为：土贝母：珠子参：绞股蓝：山茱萸：生甘草 =25-40%：17-35%：8-25%：8-25%：2-16%。

用于治疗原发性肝癌的复方制剂优选方案是包括重量百分比是30-35%的 土贝母、20-30%的珠子参、10-20%的绞股蓝、10-20%的山茱萸以及5-13%的生 甘草制备而成。

用于治疗原发性肝癌的复方制剂优选方案是剂包括重量百分比是32-34% 的土贝母、22-26%的珠子参、12-17%的绞股蓝、13-18%的山茱萸以及8-10%的生 甘草制备而成。

用于治疗原发性肝癌的复方制剂的最佳重量百分比：土贝母：珠子参： 绞股蓝：山茱萸：生甘草=33.3%:25%:16.7%:16.7:8.3%，例如土贝母20g、珠子 参15g、绞股蓝10g、山茱萸10g、生甘草5g，蒸馏水共制成1000ml。

本发明的发明人经长期的实践，得到以下较佳配比实施例：

实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 土贝母（g） 20 25 28 30 32 34 36 32 40 39 珠子参（g） 15 35 33 31 29 27 25 17 21 19

绞股蓝（g） 10 8 10 12 14 16 13 20 18 24 山茱萸（g） 10 16 14 16 18 21 22 25 11 6 生甘草（g） 5 16 15 11 7 2 4 6 10 12

根据如上记载的配比，可以根据如下的制备工艺制备不同的药物制剂。

制备工艺：

制备工艺一：将处方药物筛去杂质，粉碎成粗粉，加水5倍煎煮15min，滤 渣后，再加3倍水煎煮15min，过滤，合并滤液。然后加入0.5%活性炭，煮沸30min， 滤过，浓缩，制成1000ml溶液，分装即得（每毫升相当于原药材0.06g）。

制备工艺二：将处方药物筛去杂质，粉碎成粗粉，加水5倍煎煮15min，滤 渣再加3倍水煎煮15min，过滤，合并滤液，加入0.5%活性炭，煮沸30min，滤过， 浓缩，制成1000ml溶液，冷冻干燥后，收集沉淀；粉碎后，按质量比1:5加入蔗 糖，混匀后，制成颗粒剂。

本方依据的中医理论及各味中药的功效：

本处方由土贝母、珠子参、山茱萸、绞股蓝、生甘草五种道地中药材组成， 在临床被用于治疗肝癌，效果良好。方中土贝母从阳论治，抗癌解毒，断绝“恶 气”源头为君药；珠子参从阴论治活血化瘀，解除瘀毒，破坏肿瘤缺氧生存环境； 绞股蓝、山茱萸，针对正气亏虚，扶正培元，培补正气，提高机体免疫功能， 为臣药，佐以生甘草补虚解毒，调和诸药，组方切合肝癌病机，具有祛邪不伤 正、扶正不留邪的特点。

以本发明的最佳配比为例（其它配比与最佳配比具有基本相同的功效，其 实验数据未列出），对本发明进行详细说明：

药理学实验说明：

实验例I本发明中药制剂对H22肝癌移植性肿瘤抑瘤率的影响

实验方法：无菌条件下抽取H22小鼠腹腔内生长8天的腹水癌细胞悬液，癌 细胞悬液和灭菌生理盐水按I:3稀释，取昆明小鼠50只，接种稀释后的癌细胞悬 液0.2ml于腋部皮下。24h后随机分为5组，即模型组、5-Fu组（25mg/kg）和本 发明1、2、3组（l0mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg），每组10只，分别灌胃给予相应 药物（模型组灌胃给予等容积蒸馏水），8天后处死小鼠，剥取肿瘤，称重，按 下面公式计算抑瘤率。

抑瘤率（%）=（对照组平均瘤重-实验组平均瘤重）/对照组平均瘤重 实验结果：小鼠接种H22肿瘤后，天皮下即可触到肿瘤，8天后解剖肿瘤平均重 量均大于l g，本发明3个剂量组小鼠肿瘤浸润范围均小于模型组，瘤体易剥离， 肿瘤重量明显减轻（P<0.05）。结果见表I。

表I本发明对H22移植性实体瘤抑瘤率的影响（n=10）

实验例2本发明中药制剂对诱发大鼠肝癌的防治作用

（1）实验分组及诱发性肝癌大鼠模型的建立

清洁级雄性SD大鼠，体重250g左右，90只，分笼饲养于陕西中医学院实验 中心动物房。采用标准化光照，自由饮水，进食，定期更换垫料，适应环境2d。 全部大鼠按随机数字表法分为正常对照（A组）和4个造模组。4个造模组分别为： 造模对照组（B组）、“癌毒清”大剂量组（C组）、“癌毒清”中剂量组（D组）和“癌 毒清”小剂剂量组（E组）。其中，健康对照组每组动物10只，造模组每组20只。

（2）各组给药方式：

A组：正常对照组生理盐水灌胃，5次/周，每次2ml，自由进食，至16周 停药。

B组：模型对照组给予0.2％DEN灌胃，按体质量10mg/kg给药，5次/周； 同时，生理盐水灌胃，5次/周，每次2ml，至16周停药。

C组：“肝毒清方”高剂量组给予0.2％DEN灌胃，按体质量10mg/kg给药， 5次/周；同时，每日一次大剂量“癌毒清”（浓度为1g/ml）灌胃，每次2.5ml，自 由进食。至16周停药。

D组：“肝毒清方”中剂量组给予0.2％DEN灌胃，按体质量10mg/kg给药， 5次/周；同时，每日一次大剂量“癌毒清”（浓度为0.5g/ml）灌胃，每次2.5ml， 自由进食。至16周停药。

E组：“肝毒清方”小剂量组给予0.2％DEN灌胃，按体质量10mg/kg给药， 5次/周；同时，每日一次大剂量“癌毒清”（浓度为0.25g/ml）灌胃，每次2.5ml。 除正常对照组外，其余各组均给予DEN灌胃（10mg/kg），每周5次，至16周停药。 3.取样

实验结束前一晚大鼠禁食不禁水，并称重。次日以1.5％戊巴比妥钠2ml/kg 腹腔注射麻醉，下腔静脉取血5mL，离心（3，000r/min，30min），取血清。同 时取出肝脏，称重后按肝重与体重比值计算肝指数，取肝脏阳性组织，一部分 用10％甲醛溶液固定，HE染色，观察大鼠肝脏病理学变化。

4.检测指标

（1）检测大鼠治疗前后肝脏指数

动物处死后，摘取全部肝脏，记录大鼠肝表面癌结节数；然后称重，计算 肝脏指数。

（2）血清学检测结果

静脉取血5ml，3，000r/min，30min离心后，收集血清。用自动生化分析 仪测量天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）的含量。

（3）肝组织病理形态学检测

阳性肝组织用生理盐水冲洗后，用滤纸吸干水分后，放入10%甲醛固定。每 个组织大约取0.2cm³；观察形态学变化后，石蜡包埋后，连续切片，切片厚度 为2μm；烤片后，经过脱蜡-梯度酒精脱水-蒸馏水冲洗-苏木素和2%伊红染液染 色-梯度酒精脱水-二甲苯透明-中性树胶封片等过程后，得到组织切片。最后在 光学显微镜下放大400倍观察组织切片，并用CDD照相系统照相，分析肝组织的 坏死状况。

4.试验结果

（1）大鼠治疗前后肝脏指数

（2）血清学检测结果

如图1至图5，分别是肝组织病理形态学检测图，其中，图1是模型组；图2 是正常组；图3至图5分别是小剂量组、中剂量组以及大剂量组。