2-(2-苯并-1,3-二唑)-2,2-二氟-1-芳基乙醇类化合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种2-(2-苯并-1,3-二唑)-2,2-二氟-1-芳基乙醇类化合物及其制备方法。该化合物的结构式为：其中：X为O，S；Ar为二氯苯基、对硝基苯基、溴苯基、氯苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、4-氟苯基、苯基、3-吡啶基、2-呋喃基、4-甲基苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基或2，6-二氯苯基；R2为-H或-CH3。本方法具有原料易得、反应温和、操作简便、产率高等特点，此方法不仅对于贫电子和富电子的芳香醛适用，而且对于取代的和没取代的苯并1，3-噁唑和苯并1，3-噻唑也适用，具有很好的普适性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氟医药，农药中间体2-(2-苯并-1,3-二唑)-2，2-二氟-1-芳基乙醇类化合物的合成方法，是首次利用金属铜参与的2-一溴二氟甲基取代的苯并二唑与芳香醛一锅反应制备2-(2-苯并-1,3-二唑)-2，2-二氟-1-芳基乙醇类化合物的方法。

背景技术

由于氟原子的独特性质，分子中引入二氟甲基往往能够有效提高有机分子的生理活性^[1]。所以含二氟亚甲基串联的化合物在医药，农药和材料等领域内越来越受到重视^[2]。而二氟亚甲基串联的化合物，由于受氟原子强电负性的影响，及含氟底物的缺乏，其合成受到极大限制。因此二氟亚甲基串联的化合物合成方法研究受到很大的关注。本发明的方法是利用2-一溴二氟甲基苯并二唑与芳香醛在便宜易得的金属铜促进下一锅反应，制备2，2-偕二氟亚甲基-1-苯基乙醇类化合物。  

    目前已有的报道合成2，2-二氟乙醇类化合物的方法有：

    通过1-三乙氧基硅基-1，1-二氟乙烷与苯甲醛在CsF的存在下反应，用盐酸处理得到2，2-二氟-1-苯基丙醇^[3]。但是在该反应中的原料TES-CF₂CH₃的制备步骤较多，且较为繁琐，不易得，并且反应也有较多的副产物生成。

     Robert W. Lang在1988年用卤代二氟乙酸乙酯与苯甲醛在锌的作用下发生Reformatskii反应，反应生成2,2-二氟-3-苯基-3-羟基丙酸乙酯^[4]。该反应的时间较长，且普适性不强。

在2012年Xavier Pannecoucke报道了在铟的催化下苯甲醛与一溴二氟乙酸乙酯反应生成2，2-二氟-3-苯基-3羟基丙酸乙酯^[5]，但是该反应中用到的金属铟具有放射性。

通过2-一溴二氟甲基取代的苯并-1,3-二唑与醛类化合物在TDAE的作用下生成2-(2-苯并二唑)-2，2-二氟-1-芳基乙醇^[6]。在该反应中，会有多种副产物生成，且要求低温操作，反应的条件较难控制.

综观上述2，2-二氟乙醇类化合物的合成方法，有些条件比较苛刻，且副产物比较多，还有些原料合成比较麻烦，原子经济性不好，而且还使用了放射性元素。因此，我们在此提出一种原子经济型，操作简便，反应条件温和，原料易得，普适性好的制备2，2-二氟乙醇类化合物的方法。

参考文献：

【1】    Kirsch, P. Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications;Wiley-VCH: Weinheim, 2004.

【2】    J. Boyer. J. Med. Chem., 2011, 54, 7974.

【3】    R. Mogi; G. K. Surya Prakash. J. Fluorine. Chem. 2007, 128, 1098.

【4】     R. W. Lang；B. Schaub.Tetrahedron  Lett. 1988, 9, 2943.

【5】    T. Poisson, M. C. Belhomme, X. Pannecoucke. J. Org. Chem. 2012, 77, 9277

【6】     (a) C. Burkholder ,W. R. Dolbier, Jr. J. Org. Chem. 1998, 63, 5385. (b) C. Burkholder , W. R. Dolbier, Jr. J. Fluorine. Chem. 2001, 109, 39。

发明内容

本发明的目的在于提供一种温和简单高效一锅法制备2-（2-苯并-1,3-二唑）-2，2-二氟-1-芳基乙醇类化合物的方法，为达到上述目的，本发明采用了以下的反应方程式： 

       其中：X = O，S；Ar= 2,4-二氯苯基，对硝基苯基，3-溴苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，苯基，3-吡啶基，2-呋喃基，4-甲基苯基，2-萘基，4-甲氧基苯基，2，6-二氯苯基；R₂ = H，6-CH₃。催化剂为对甲苯磺酸，氯化锌，三氯化铁。溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺。

根据上述反应原理，本发明采用如下技术方案：

一种制备上述的2-（2-苯并-1,3-二唑）-2，2-二氟-1-芳基乙醇类化合物的方法，其特征在于该方法的具有如下步骤：将芳香醛、2-一溴二氟甲基取代的苯并二唑、铜粉、催化剂按1~5：1~5：2~10：0.1~1的摩尔比溶于有机溶剂中，在0-100℃搅拌2-12 h，反应结束后，去除溶剂，经纯化得到2-（2^，-苯并-1,3-二唑）-2，2-二氟-1-芳基乙醇类化合物；上述涉及的芳香醛结构式为：Ar-CHO；Ar= 2,4-二氯苯基，对硝基苯基，3-溴苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，苯基，3-吡啶基，2-呋喃基，4-甲基苯基，2-萘基，4-甲氧基苯基，2，6-二氯苯基；所述的2-一溴二氟甲基取代的苯并1,3-二唑的结构式为：

 其中；X = O，S； R₂ = H，6-CH₃。上述产物2-（2-苯并-1,3-二唑）-2，2-二氟-1-芳基乙醇结构式为：其中：X = O，S；Ar= 2,4-二氯苯基，对硝基苯基，3-溴苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，苯基，2-吡啶基，2-呋喃基，4-甲基苯基，2-萘基，4-甲氧基苯基，2，6-二氯苯基；R₂ = H，6-CH₃。上述的溶剂为：二甲亚砜、四氢呋喃、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺，及其混合溶剂；上述的催化剂为：对甲苯磺酸，氯化锌，三氯化铁

本发明将各种易得的芳香醛与2-一溴二氟甲基取代的苯并二唑在价廉的金属铜促进下，以二甲亚砜、四氢呋喃、氮甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺等作溶剂，采用一锅法合成了一系列2-（2-苯并-1,3-二唑）-2，2-二氟-1-芳基乙醇类化合物。此方法不仅对于贫电子和富电子的芳香醛适用，而且对于取代的和没取代的苯并1，3-噁唑和苯并1，3-噻唑也适用，具有很好的普适性。

具体实施方式

实施例一：在15毫升的反应瓶中依次加入将87毫克（0.5 mmol） 2,4-二氯苯甲醛、247毫克（1.0 mmol） 2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、146毫克（2.3 mmol）铜粉、8毫克（0.05 mmol）三氯化铁，然后加入2.5毫升四氢呋喃在70℃搅拌12 h后，去除溶剂，柱层析分离，得到产率为96%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（2,4-二氯苯基）乙醇   

实施例二：在15毫升的反应瓶中依次加入将227 mg（1.5 mmol）对硝基苯甲醛、124 mg（0.5 mmol）2-一溴二氟甲基取代苯并-1，3-噁唑、191 mg（3 mmol）铜粉、14 mg（0.1 mmol）氯化锌，然后加入2.5毫升氮甲基吡咯烷酮在40℃搅拌6 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为92%的黄色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（4-硝基苯基）乙醇

实施例三：在15毫升的反应瓶中依次加入将70 mg（0.5 mmol）对氯苯甲醛、173 mg (0.7 mmol ) 2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、95 mg (1.5 mmol)铜粉、56 mg (0.15 mmol) 对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升二甲亚砜在50℃搅拌12 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为76%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（4-氯苯基）乙醇

实施例四：在15毫升的反应瓶中依次加入将70 mg（0.5 mmol） 3-氯苯甲醛、296 mg（1.2 mmol ）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、191 mg（3 mmol）铜粉、95 mg（0.7 mmol ）氯化锌，然后加入2.5毫升二甲亚砜在90℃搅拌10h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为76%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（3-氯苯基）乙醇

实施例五：在15毫升的反应瓶中依次加入将70 mg（0.5 mmol ）2-氯苯甲醛、247 mg（1.0 mmol ）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、146 mg（2.3 mmol）铜粉、21 mg（0.12 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升N,N-二甲基甲酰胺在50℃搅拌8 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为70%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（2-氯苯基）乙醇

实施例六：在15毫升的反应瓶中依次加入将62 mg（0.5 mmol ）4-氟苯甲醛、370 mg（1.5 mmol ）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、191 mg（3 mmol）铜粉、12 mg（0.07 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升N,N-二甲基甲酰胺在50℃搅拌8 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为66%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（4-氟苯基）乙醇

实施例七：在15毫升的反应瓶中依次加入将87 mg （0.5 mmol） 4-三氟甲基苯甲醛、296 mg（1.2 mmol）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、159 mg（2.5 mmol）铜粉、16 mg（0.1 mmol ）三氯化铁，然后加入2.5毫升二甲亚砜在25℃搅拌10 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为76%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（4-三氟甲基苯基）乙醇

实施例八：在15毫升的反应瓶中依次加入将221 mg（1.2 mmol ）3-溴苯甲醛、124 mg（0.5 mmol） 2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、146 mg（2.3 mmol）铜粉、10 mg（0.06 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升二甲亚砜在60℃搅拌8 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为73%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（3-溴苯基）乙醇

实施例九：在15毫升的反应瓶中依次加入将109 mg（0.7 mmol ）2-萘甲醛、124 mg（0.5 mmol）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、95 mg（1.5 mmol）铜粉、12 mg（0.07 mmol）对甲苯磺酸，然后加2.5毫升四氢呋喃在70℃搅拌10 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为60%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（2-萘）乙醇

实施例十：在15毫升的反应瓶中依次加入将48 mg（0.5 mmol ）糠醛、271 mg（1.1 mmol） 2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、146 mg（2.3 mmol）铜粉、14 mg（0.1 mmol ）氯化锌，然后加入2.5毫升四氢呋喃在30℃搅拌12 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为50%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（2-呋喃）乙醇

实施例十一：在15毫升的反应瓶中依次加入将95 mg （0.7 mmol） 对甲氧基苯甲醛、124 mg（0.5 mmol ）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、73 mg（1.15 mmol）铜粉、9 mg（0.05 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升N,N-二甲基甲酰胺在90℃搅拌8 h搅拌后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为40%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（4-甲氧基苯基）乙醇  

实施例十二：在15毫升的反应瓶中依次加入将127 mg（1.2 mmol）苯甲醛、124 mg（0.5 mmol） 2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、127 mg（2.0 mmol）铜粉、32 mg（0.2 mmol ）三氯化铁，然后加入2.5毫升N,N-二甲基甲酰胺在50℃搅拌9 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为52%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-苯基乙醇

实施例十三：在15毫升的反应瓶中依次加入将86 mg（0.8 mmol ）3-吡啶甲醛、124 mg（0.5 mmol）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、76 mg（1.2 mmol）铜粉、32 mg（0.2 mmol）三氯化铁，然后加入2.5毫升氮甲基吡咯烷酮在80℃搅拌7 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为80%的淡黄色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（3-吡啶）乙醇

实施例十四：在15毫升的反应瓶中依次加入将174 mg（1.0 mmol） 2,6-二氯苯甲醛、124 mg（0.5 mmol）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、102 mg（1.6 mmol）铜粉、26 mg（0.15 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升氮甲基吡咯烷酮在70℃搅拌10 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为70%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（2,6-二氯苯基）乙醇

实施例十五：在15毫升的反应瓶中依次加入将120 mg（1.0 mmol） 对甲基苯甲醛、124 mg（0.5 mmol）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、73 mg（1.15 mmol）铜粉、14 mg（0.1 mmol ）氯化锌，然后加入2.5毫升二甲亚砜在100℃搅拌9 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为50%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（4-甲基苯基）乙醇

实施例十六：在15毫升的反应瓶中依次加入将92 mg（0.7 mmol ）对氰基苯甲醛、124 mg（0.5 mmol ）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噁唑、76 mg（1.2 mmol）铜粉、10 mg（0.06 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升二甲亚砜在30℃搅拌12 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为90%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噁唑）-2，2-二氟-1-（4-氰基苯基）乙醇

实施例十七：在15毫升的反应瓶中依次加入将261 mg （1.5 mmol） 2，4-二氯苯甲醛、132 mg（0.5 mmol ）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噻唑、146 mg（2.3 mmol）铜粉、35 mg（0.2 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升二甲亚砜在70℃搅拌9 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为88%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噻唑）-2，2-二氟-1-（2,4-二氯苯基）乙醇

实施例十八：在15毫升的反应瓶中依次加入将202 mg（1.1 mmol ）3-溴苯甲醛、132 mg（0.5 mmol） 2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噻唑、73 mg（1.15 mmol）铜粉、9 mg（0.05 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升二甲亚砜在70℃搅拌10 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为75%的白色固体2-（2-苯并-1,3-噻唑）-2，2-二氟-1-（3-溴苯基）乙醇

实施例十九：在15毫升的反应瓶中依次加入将181 mg（1.2 mmol ）对硝基苯甲醛、132 mg（0.5 mmol ）2-一溴二氟甲基取代苯并1,3-噻唑、127 mg（2.0 mmol）铜粉、16 mg（0.1 mmol）三氯化铁，然后加入2.5毫升四氢呋喃在20℃搅拌12h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为86%的黄色固体2-（2-苯并-1,3-噻唑）-2，2-二氟-1-（4-硝基苯基）乙醇

实施例二十：在15毫升的反应瓶中依次加入将189 mg （1.1 mmol） 2,4-二氯苯甲醛、130 mg（0.5 mmol ）2-一溴二氟甲基-6-甲基苯并-1,3-噁唑、73 mg （1.15 mmol）铜粉、9 mg（0.05 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升二甲亚砜在50℃搅拌10 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为94%的白色固体2-[2-（6-甲基苯并-1,3-噁唑）]-2，2-二氟-1-（2，4-二氯苯基）乙醇

实施例二十：，具体步骤为：

在15毫升的反应瓶中依次加入将221 mg（1.2 mmol）3-溴苯甲醛、130 mg（0.5 mmol）2-一溴二氟甲基-6-甲基苯并-1,3-噁唑、96 mg（1.5 mmol）铜粉、17 mg（0.2 mmol）对甲苯磺酸，然后加入2.5毫升二甲亚砜在70℃搅拌12 h后，去除溶剂，薄层柱层析分离，得到产率为76%的淡黄色固体2-[2-（6-甲基苯并-1,3-噁唑）]-2，2-二氟-1-（3-溴苯基）乙醇

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