连续流微反应器中合成倍他米隆的方法

摘要

本发明公开了一种连续流微反应器中合成倍他米隆(Betamipron)的方法。它的步骤如下：1)0.5~1M的β-丙氨酸、氢氧化钠和碳酸氢钠混合物的水溶液通过连接管以流速4-48ul/min注入微混合器中，同时，苯甲酰氯通过相同直径连接管以流速0.35-4.14ul/min注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，得到倍他米隆钠盐的溶液，微反应器的水浴温度为-5oC~5oC，微管反应器的微管直径为0.3~1.5mm，管长为1~3m；2)倍他米隆钠盐的溶液经浓盐酸酸化至pH=2，析出倍他米隆固体，经过滤、洗涤、干燥得到倍他米隆。本发明在连续流微反应器中合成倍他米隆，通过精确控制原料混合和强化缩合反应条件，加快主反应速度，减少苯甲酰氯水解副反应的发生，从而降低粗产物中苯甲酸的含量，简化纯化操作，提高了倍他米隆的收率。

说明书

技术领域

本发明涉及合成倍他米隆的方法，尤其涉及一种连续流微反应器中合成倍他米隆的方法。

背景技术

倍他米隆(Betamipron) 也称为“N-苯甲酰基-β-丙氨酸”，是一种常与抗生素帕尼培南以1:1的比例合用的化合物。帕尼培南-倍他米隆属碳青霉烯类抗生素药物,以抗菌谱广、抗菌活性强、毒性及耐药性低等特点引起了广泛的关注，已成为治疗院内严重感染、多重耐药菌感染、混合感染的有效抗菌药物，在世界抗生素市场中己占有重要地位[1]。倍他米隆能竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低帕尼培南在肾皮质的浓度，减弱帕尼培南的肾毒性。

文献报道的合成方法是以β-氨基丙酸和过量的苯甲酰氯（1.5-2倍当量）为原料，在常规反应器中缩合后酸化制备倍他米隆[2]。反应过程中苯甲酰氯水解产生的苯甲酸是主要副产物，用苯洗涤除去大部分的苯甲酸，再经多次重结晶才能得到高纯度的倍他米隆，纯化过程中使用高毒的苯作为溶剂，操作复杂，而且纯化收率低。

使用连续化微通道反应器（微反应器，Microreactor/Microfluidic reactor）进行化学反应（微流控反应或微连续流反应，Microfluidic reaction/ Microcontinuous flow reaction）已成为一项新兴的反应技术并成功地用于合成多种有机化合物[3,4]。连续流微反应装置由微泵、微储液器、连接微管、微混合器、微反应器组成，其主要特征是容纳流体的有效结构（包括通道、反应室和其它的功能部件）至少在一个维度上为微米级尺度，与常规化学反应器相比，显著增大了流体环境的面积-体积比例，导致微流控系统中产生一系列与物体表面有关的、决定其特殊性能的特有效应，如层流效应、表面张力及毛细效应、快速热传导效应和扩散效应等。因此，利用微流控技术可以强化传质和传热效应等影响有机合成反应的因素，并可通过设计通道改变底物的流型和混合程序，调控反应进行的方向和程度，提高反应的选择性、速度和操作安全性。因此，我们开发了连续流微反应器中合成倍他米隆的新方法。

参考文献：

[1] Goa K. L., Noble S. Panipenem/betamipron. Drugs. 2003, 63 (9): 913.

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[4] (a) Léevesque F., et al. Angew. Chem., Int. Ed.2012, 51, 1706. (b) Leduc A. B., et al. Org. Process Res. Dev.2012, 16, 1082. (c) Nagaki A., Chem. Commun.2011, 47, 1110. (d) Irfan M., et al. Org. Lett.2011, 13, 984. (e) Zhang Y., et al. Org. Lett.2011, 13, 280. (f) Kely C. B., et al. Org. Process Res. Dev.2011, 15, 717. (g) No?l T., et al. Org. Lett.2011, 13, 5180. (h) McMullen J. P., et al. Angew. Chem., Int. Ed.2010, 49, 7076. (i) O’Brien M., et al. Org. Lett.2010, 12, 1596. (j) Wang N., et al. Angew. Chem., Int. Ed.2009, 48, 4744. (k) Hübner S., et al. Org. Process Res. Dev.2009, 13, 952。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种连续流微反应器中合成倍他米隆的方法。

连续流微反应器中合成倍他米隆的方法的步骤如下：

1) 0.5~1M的β-丙氨酸、氢氧化钠和碳酸氢钠混合物的水溶液通过连接管以流速4-48ul/min注入微混合器中，同时，苯甲酰氯通过相同直径连接管以流速0.35-4.14 ul/min注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，得到倍他米隆钠盐的溶液，微反应器的水浴温度为-5 ^oC ~5 ^oC；

2) 倍他米隆钠盐的溶液经浓盐酸酸化至pH= 2，析出倍他米隆固体，经过滤、洗涤、干燥得到倍他米隆，倍他米隆的分子结构式为：

所述的微管反应器的微管直径为0.3~1.5mm，管长为1~3m。

本发明在连续流微反应器中合成倍他米隆，通过精确控制原料混合和强化缩合反应条件，加快主反应速度，减少苯甲酰氯水解副反应的发生，从而降低粗产物中苯甲酸的含量，简化纯化操作，提高倍他米隆的收率。

附图说明

图1是连续流微反应器中合成倍他米隆的方法流程示意图。

具体实施方式

连续流微反应器中合成倍他米隆的方法的步骤如下：

1) 0.5~1M的β-丙氨酸、氢氧化钠和碳酸氢钠混合物的水溶液通过连接管以流速4-48ul/min注入微混合器中，同时，苯甲酰氯通过相同直径连接管以流速0.35-4.14 ul/min注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，得到倍他米隆钠盐的溶液，微反应器的水浴温度为-5 ^oC ~5 ^oC；

2) 倍他米隆钠盐的溶液经浓盐酸酸化至pH= 2，析出倍他米隆固体，经过滤、洗涤、干燥得到倍他米隆，倍他米隆的分子结构式为：

所述的微管反应器的微管直径为0.3~1.5mm，管长为1~3m。

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：

实施例1  倍他米隆（I）的微流控的合成

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.022 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 24 ul/min和V_B= 2.06 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.7 mm，管长为1 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.82 g，HPLC纯度为95%，收率为90%（以丙氨酸计）。

¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ2.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.40-7.50 (3H), 7.79 (m, 2H). ¹³C NMR (CD₃OD, ppm): δ34.65, 37.09, 128.30, 129.58, 132.72, 135.59, 170.35, 175.46. HRMS m/z calcd for C10H11NO3 (M+), 193.0739; found, 193.0736.

实施例2

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.022 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 4 ul/min和V_B= 0.35 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.7 mm，管长为1 m，水浴温度为-5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.66 g，HPLC纯度为86%，收率为74%（以丙氨酸计）。

实施例3 

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.022 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 28ul/min和V_B= 2.41ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.7 mm，管长为1 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.78 g，HPLC纯度为92%，收率为85%（以丙氨酸计）。

实施例4 

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.025 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 32 ul/min和V_B= 2.75 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为1 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.78 g，HPLC纯度为90%，收率为83%（以丙氨酸计）。

实施例5 

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.022 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 36 ul/min和V_B= 3.10 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.7 mm，管长为1 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.68 g，HPLC纯度为85%，收率为74%（以丙氨酸计）。

实施例6 

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.025 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 48ul/min和V_B= 4.14 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为3 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.83 g，HPLC纯度为92%，收率为87%（以丙氨酸计）。

实施例7 

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.022 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 16ul/min和V_B= 1.37 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为1 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.68 g，HPLC纯度为87%，收率为76%（以丙氨酸计）。

实施例8 

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.028 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 24 ul/min和V_B= 2.06 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为2 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.89 g，HPLC纯度为90%，收率为88%（以丙氨酸计）。

实施例9 

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.022 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 32 ul/min和V_B= 2.75 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.82 g，HPLC纯度为92%，收率为87%（以丙氨酸计）。

实施例10

0.01 mol丙氨酸、0.01 mol氢氧化钠、0.022 mol碳酸氢钠溶解于13.5 ml水中所得溶液A和1.16 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 36 ul/min和V_B= 3.10 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.78 g，HPLC纯度为86%，收率为79%（以丙氨酸计）。

实施例11

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 6 ul/min和V_B= 0.35 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.42 g，HPLC纯度为85%，收率为83%（以丙氨酸计）。

实施例12

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 24 ul/min和V_B= 1.4 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.43 g，HPLC纯度为86%，收率为85%（以丙氨酸计）。

实施例13

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 36 ul/min和V_B= 2.1 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.43 g，HPLC纯度为91%，收率为90%（以丙氨酸计）。

实施例14

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 48 ul/min和V_B= 2.8 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.41 g，HPLC纯度为85%，收率为83%（以丙氨酸计）。

实施例15

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 6 ul/min和V_B= 0.35 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为1 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.44 g，HPLC纯度为86%，收率为86%（以丙氨酸计）。

实施例16

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 48 ul/min和V_B= 2.8 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为1 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.45 g，HPLC纯度为86%，收率为86%（以丙氨酸计）。

实施例17

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 6 ul/min和V_B= 0.35 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.45 g，HPLC纯度为88%，收率为88%（以丙氨酸计）。

实施例18

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 48 ul/min和V_B= 2.8 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.41 g，HPLC纯度为85%，收率为83%（以丙氨酸计）。

实施例19

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 6 ul/min和V_B= 0.35 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为1 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.45 g，HPLC纯度为86%，收率为86%（以丙氨酸计）。

实施例20

0.0075 mol丙氨酸、0.0075 mol氢氧化钠、0.016 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和0.87 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 48 ul/min和V_B= 2.8 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为-5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得1.40 g，HPLC纯度为83%，收率为80%（以丙氨酸计）。

实施例21

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 4 ul/min和V_B= 0.46 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.60 g，HPLC纯度为90%，收率为81%（以丙氨酸计）。

实施例22

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 16 ul/min和V_B= 1.86 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.66 g，HPLC纯度为90%，收率为83%（以丙氨酸计）。

实施例23

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 32 ul/min和V_B= 3.71 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.74 g，HPLC纯度为95%，收率为90%（以丙氨酸计）。

实施例24

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 35.5 ul/min和V_B= 4.12 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.65 g，HPLC纯度为87%，收率为80%（以丙氨酸计）。

实施例25

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 4 ul/min和V_B= 0.46 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为1 m，水浴温度为-5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.60 g，HPLC纯度为87%，收率为78%（以丙氨酸计）。

实施例26

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 24 ul/min和V_B= 2.78 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为1 m，水浴温度为-5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.69 g，HPLC纯度为90%，收率为84%（以丙氨酸计）。

实施例27

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 35.7 ul/min和V_B= 4.14 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为1 m，水浴温度为-5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.68 g，HPLC纯度为86%，收率为80%（以丙氨酸计）。

实施例28

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 24 ul/min和V_B= 2.78 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.7 mm，管长为1 m，水浴温度为-5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.72 g，HPLC纯度为92%，收率为86%（以丙氨酸计）。

实施例29

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 16 ul/min和V_B= 1.86 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.7 mm，管长为3 m，水浴温度为0 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.66 g，HPLC纯度为90%，收率为83%（以丙氨酸计）。

实施例30

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 24 ul/min和V_B= 2.78 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为-5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.72 g，HPLC纯度为92%，收率为86%（以丙氨酸计）。

实施例31

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 35.7 ul/min和V_B= 4.14 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为0.3 mm，管长为1 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.70 g，HPLC纯度为88%，收率为82%（以丙氨酸计）。

实施例32

0.015 mol丙氨酸、0.015 mol氢氧化钠、0.03 mol碳酸氢钠溶解于15 ml水中所得溶液A和1.74 ml苯甲酰氯，分别以流速V_A= 35.7 ul/min和V_B= 4.14 ul/min由A泵和B泵同时推进注入混合器后进入反应器中反应，反应器微管的直径为1.5 mm，管长为3 m，水浴温度为5 ^oC，收集的倍他米隆钠盐的溶液用浓盐酸酸化至pH= 2，过滤收集倍他米隆固体，水洗抽干，真空干燥至恒重，得2.70 g，HPLC纯度为86%，收率为80%（以丙氨酸计）。