用于识别处于转化为阿尔茨海默病的风险中的具有轻度认知障碍的患者的方法和系统

摘要

用于从具有轻度认知障碍的患者群体选择处于风险中的群组或患者的方法和系统。所述方法包括使用被配置为执行下述步骤的计算机：从所述患者群体的一部分接收标准化的学习数据；调整关于所述标准化的学习数据的决策树的集合；从所述群体中的一个或多个患者接收患者数据，其中，所述患者数据独立于所述学习数据；通过所调整的决策树的集合对所述患者数据分类，以获得患者阈值；以及显示所述患者阈值。

说明书

背景技术

一般而言，阿尔茨海默病（AD）的病理尚未得到充分了解。临床医生 长期希望基于药品和其他处置开发出新的治疗选择。而且，当前几乎不可 能对阿尔茨海默病发作进行早期检测，但是若能对阿尔茨海默病发作进行 早期检测则将对于实施新疗法的临床试验具有极大益处。

为了证明临床试验中的疗效，必需招募包括那些最有可能获益的患者 的患者群体。如果不能招募到必需的患者群体，那么将极大降低临床试验 证明疗效的能力。这可能导致摒弃有效、但其有效性不能够通过统计方法 证明的药物或处置。临床试验群体的充足性是为阿尔茨海默病开发新疗法 的重要因素。

当今，在临床实践当中，对各种痴呆状况的准确诊断是困难的。经常 使用神经心理测试（NPT）尝试诊断。已知广泛的NPT，一些是从智商（IQ） 领域借鉴的，而其他是针对痴呆特殊设计的，例如，ADAS-Cog。使用NPT 评分的诊断确定在很多情况下仍然存在困难或者是不可能的。

就阿尔茨海默病而言，称为“轻度认知障碍”（MCI）的认定已经被临 床使用所采纳。然而MCI尚未成为正式的诊断类别，例如，MCI不具有 DSM-IV代码。MCI通常要求存在至少一种未严重危害个人行使社交和专 业能力的认知功能障碍。

只有被诊断为MCI的患者中的一些将发展成阿尔茨海默病。从MCI 转化为AD可能需要若干年。用于确定哪些MCI患者将发展成AD的方法 将在AD的早期检测以及跟踪其病理发展中具有相当大的作用。

此外，临床医生经常面临理解大量临床测量结果的含义的挑战。这些 测量结果可以是性能测试、实验室值、由图像推导的量度等。而且，还可 能存在需要作为背景被包含的，需要从其做出重要的临床决策的相同或类 似信息的历史阵列。

例如，在具有认知障碍主诉的患者的评估中，临床医生经常采用一连 串的NPT测试。这些测试尝试在许多维度中，例如，在记忆力、执行控制 和语言中，对认知能力进行量化。针对临床医生，使用这些信息阵列是困 难的，因为由大量的NPT测试得到的数据杂乱无章，而且需要审阅跨越多 种认知维度以及跨越时间的评分。

美国专利公开2006/0099624公开了一种用于为疑似患有或者患有AD 的患者提供个性化医疗的方法，其包括使用借助异类数据的信息融合或者 机器学习，以提供诊断、预后或处置。

一般而言，本领域的这些和其他方法能够遭受数据的过度拟合，数据 的过度拟合可以导致对患者的不正确的诊断。不正确的结果包括假阳性和 假阴性，以及针对识别处于风险中具有轻度认知障碍的患者的，或在诊断 中的低劣的灵敏度或特异性。

长期需要这种方法和系统：所述方法和系统用于为医师和临床医生提 供这样的工具：所述工具变换和呈现可比较的患者状况，从而为解释、诊 断和处置选择，以及为检测阿尔茨海默病的发作提供基础。

长期需要这种方法和系统：所述方法和系统用于为医师和临床医生提 供用于从具有轻度认知障碍的患者群体选择处于阿尔茨海默病的风险中的 群组或患者的工具。

长期需要这种方法和系统：所述方法和系统用于为医师和临床医生提 供在阿尔茨海默病的发展中监测诊断、预后和疗程选择的工具。

发明内容

在本文中以一个或多个示范性实施例公开了一种用于个性化诊断、处 置以及识别处于转化为阿尔茨海默病的风险中的具有轻度认知障碍的患者 的系统。

在本文中以一个或多个示范性实施例公开了用于从具有轻度认知障碍 的患者群体选择处于风险中的群组或患者的方法。所述方法包括使用被配 置为执行下述步骤的计算机：从所述患者群体的部分接收标准化的学习数 据；调整关于所述标准化的学习数据的决策树的集合；从所述群体中的一 个或多个患者接收患者数据，其中，所述患者数据独立于所述学习数据； 利用所调整的决策树的集合对所述患者数据进行分类，以获得患者阈值； 并且显示所述患者阈值。

所述方法还包括从所述群体选择处于风险中的群组或患者，其中，所 选择的处于风险中的群组或患者处于所述群体的提供所述学习数据的部分 之外，并且处于风险中的所述群组或患者是基于所述患者阈值出于医学目 的而选择的。处于风险中的所述群组或患者是出于下述医学目的而选择的： 执行与阿尔茨海默病相关的临床研究、处置阿尔茨海默病患者、确定处置 阿尔茨海默病患者而施用的药物、确定处置阿尔茨海默病患者而施用的药 物的剂量。

而且，调整所述决策树的集合可以用以确定boosting迭代的数量的数 值范围、在待划分节点中的患者的最小数量的数值范围以及最大节点深度 的数值范围，由为所述学习提供具有至少80%的准确度，或者85%的准确 度的决策树的集合。

同样，所述学习数据可以包括从具有轻度认知障碍的所述患者群体获 得的第一学习数据集，其中，从其获得所述第一学习数据集的患者被观察 到在获得了所述第一学习数据集之后的六个月到两年之内转化为阿尔茨海 默病，所述第一学习数据集包括神经心理测试结果和生物标记；以及从所 述具有轻度认知障碍的患者群体中的这样的患者获得的第二学习数据集： 所述患者没有在获得所述第二学习数据集之后的六个月到两年内转化为阿 尔茨海默病，所述第二学习数据集包括神经心理测试结果和生物标记。

生物标记的例子包括来自医学成像、PET成像、FDG-PET或MRI成像 的数据。在某些实施例中，所述生物标记是分子生物标记、CSF生物标记 或血样生物标记。其他数据包括基因测试或微阵列，诸如，其中的，针对 ApoE、Factor II、Factor III或Factor IV的等位基因的测试。

在某些方面中，所述患者数据可以包括从具有轻度认知障碍的所述患 者群体中的患者获得的数据，以及神经心理测试结果和生物标记。

一些实施例还提供了一种计算机，其被编程为执行用于从具有轻度认 知障碍的患者群体选择处于风险中的群组或患者的方法。所述方法可以包 括：从所述患者群体的部分接收标准化的学习数据；调整关于所述标准化 的学习数据的决策树的集合；从所述群体中的一个或多个患者接收患者数 据，其中，所述患者数据独立于所述学习数据；利用所调整的决策树的集 合对所述患者数据进行分类，以获得患者阈值；并且显示所述患者阈值。

在某些方面中，利用所调整的决策树的集合对所述患者数据进行分类 以获得患者阈值可以是利用所调整的决策树的集合对所述患者数据进行交 叉验证以获得患者阈值，其中，所述交叉验证可以是k折交叉验证，并且k 为2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。在某些实施例中，对所述患者数 据进行交叉验证是五折。

在示范性实施例中，公开了一种计算机可读存储介质，其可以包含能 用于执行用于从具有轻度认知障碍的患者群体选择处于风险中的群组或患 者的方法的指令。

在额外的方面中，包括用于提高针对阿尔茨海默病的药物处置方案在 患者中的功效的方法。所述方法可以包括：提供初始患者数据；通过决策 树的集合对所述初始患者数据分类，以获得初始患者阈值；向所述患者施 用药物；提供跟踪患者数据；以及利用决策树的集合对所述跟踪患者数据 进行分类，以获得跟踪患者阈值；其中，所述跟踪患者阈值的降低指示需 要继续药物施用；并且其中，所述跟踪患者阈值的增大指示需要停止药物 施用。

本公开的方法和系统可以有利地为表现出与MCI相关联的模式但不符 合转化为AD的模式的患者解除焦虑。

本公开的一些方法和系统可以允许在病理发展过程中对治疗药物、方 案和剂量选择进行监测和评估。

同样，可以降低处方用药过量或不足的风险，即，对不可能受益的患 者提供治疗，或者未能为需要治疗的患者提供治疗的风险。

在一些方面中，本公开的方法和系统可以允许针对具体的患者需求使 治疗药物、方案和剂量选择个性化。

而且，本公开包括用于选择或招募有可能在特定时间范围中，例如， 在一年或更长的时间中表现出AD症状的患者的方法。可以有利地使用这 些实施例强化临床试验的结论或者提高临床试验的统计效力。通过从具有 轻度认知障碍的患者群体选择处于阿尔茨海默病的风险中的群组或患者， 示范性实施例可以通过增大临床试验的处置组和无效对照组之间的区别而 提供试验结果的显著改善。

在一些方面中，本公开提供了这样的方法和系统：所述方法和系统用 于变换和理解能比较的患者临床结果以为诊断和处置选择，以及为检测阿 尔茨海默病的发作提供基础。

在其他实施例中，本公开提供了方法和系统以在阿尔茨海默病的发展 中监测处置过程选择。

在一个示范性实施例中，公开了基于患者阈值的方法和系统。本公开 的患者阈值方法可以采用一连串NPT评分的结果。能够对所述NPT评分进 行预处理或者将其转化为Z评分，以消除某些偏差。

在一些实施例中，可以以接受者操作曲线显示所述患者阈值。

在其他实施例中，能够将选择的临床数据显示为作为针对单个患者的 单个实体的测量结果的幅度分布。

在某些实施例中，时程显示可以用以示出临床分布如何随时间变化。 能够显示一起捕获临床上重要特征或领域的选择的测量结果的总体以示出 所述特征如何随时间变化。在各种备选实施例中，所述显示包括关于测量 结果的时程的适当置信界限，以便于确定所观察到的变化是否具有临床意 义。

在其他实施例中，能够使用热图显示，以能够对大量测量结果及其随 时间变化的迅速吸收。

为了帮助本领域技术人员制造和使用所公开的实施例，请参考附图。 结合附图，通过下文更加详细的描述，所公开的系统和方法的额外特征、 功能和优势将变得显而易见。

附图说明

图1A示出了一种用于个性化诊断、处置以及识别处于转化为阿尔茨海 默病的风险中的具有轻度认知障碍的患者的系统的框图。

图1B示出了一种用于识别处于转化为阿尔茨海默病的风险中的具有 轻度认知障碍的患者的系统的流程图。

图2示出了针对这样的患者的患者阈值的DT-ROC显示：所述患者来 自800个受试者的“阿尔茨海默病神经影像学行动计划”（ADNI）的多地 点、多研究程序，所述800个受试者包括200个老年对照、400个轻度认知 障碍受试者以及200个阿尔茨海默病受试者。DT-ROC显示表示针对n的患 者阈值可以预计的真阳性率和假阳性率。x轴表示参量“1减去特异性”，y 轴表示参量“灵敏度”。通过图表上的按照相继次序的点表示n的患者阈值， 在那里，最右侧的点为n=1，左边下一个的点为n=2，再左边下一个点为n=3， 等等。

图3示出了针对个体患者的选择的NPT测试的，在基线或初始评估日 期的，经校正的Z评分的幅度显示的实施例。所述幅度显示表示被评定为 临床正常（NL）的患者（RID223）。

图4示出了针对个体患者的选择的NPT测试的，在基线或初始评估之 后的六个月的，经校正的Z评分的幅度显示的实施例，所述幅度显示与基 线处的相同分布一同显示。所述幅度显示表示被评定为具有轻度认知障碍 的患者（RID223）。

图5示出了针对个体患者的选择的NPT测试的，在基线或初始评估之 后的十二个月的，经校正的Z评分的幅度显示，所述幅度显示与较早时间 的相同分布一同显示。所述幅度显示表示具有恶化评分的患者（RID223）。

图6示出了针对个体患者的选择的NPT测试的，在基线或初始评估之 后的二十四个月的，经校正的Z评分的幅度显示，所述幅度显示与较早时 间的相同分布一同显示。所述幅度显示表示认知情况未得到改善的患者 （RID223）。

图7示出了针对个体患者的选择的NPT测试的，在基线或初始评估之 后的三十六个月的，经校正的Z评分的幅度显示，所述幅度显示与较早时 间的相同分布一同显示。所述幅度显示表示发展成的阿尔茨海默病（AD） 的可能诊断的患者（RID223）。

图8示出了针对个体患者的三个NPT测试的时程显示。所述时程显示 表示处于稳定下降中的患者（RID223）。

图9示出了针对个体患者的六个记忆力领域的NPT测试的时程显示的 实施例。所述时程显示表示具有早期下降随后矫平的患者（RID223）。

图10示出了针对个体患者的五个词语领域的NPT测试的时程显示的实 施例。所述时程显示表示具有波动但没有清晰趋势的患者（RID223）。

图11示出了针对个体患者的，具有基于在能比较的正常群组间观察到 的测试-再测试变化的95%置信区间（CI）的，六个踪迹制定（trail making） NPT测试的时程显示的实施例。所述时程显示表示在第24个月之后在词语 识别和词语认定中的迅速下降的患者（RID223）。

图12示出了针对个体患者的词语领域的一连串NPT测试的经修改的时 程显示的实施例。所述时程显示表示直到第24个月都具有不可区分的小的 变化，但是在第36个月有清晰显著降落的患者（RID223）。

具体实施方式

如文中阐述的，本公开的示范性实施例为医生和临床医生提供了一系 列方法和系统，所述方法和系统变换和呈现能比较的患者状况，从而为解 释、诊断和处置选择，以及为检测阿尔茨海默病的发作提供基础。

在额外的示范性实施例中，本公开为医生和临床医生提供了一系列方 法和系统以用于从具有轻度认知障碍的患者群体选择处于阿尔茨海默病的 风险中的群组或患者。

本公开的其他示范性实施例为医生和临床医生提供一系列方法和系统 以监测阿尔茨海默病的发展中的诊断、预后和处置过程选择。

还应当认识到，尽管文中列举了具体例子以描述示范性实施例，但是 描述的例子仅出于说明目的，而非限制本公开。对于那些考虑文中公开的 （一个或多个）实施例的人，许多变化、替代和等要件是显而易见的。

如图1A所示，一种用于个性化诊断、处置以及识别处于转化为阿尔茨 海默病的风险中的具有轻度认知障碍的患者的系统包括，除其他以外，连 接至数据记录器200的合成模块210，以及处理器CPU220。合成模块210 从数据记录器200获得患者数据。数据记录器200适于接收和存储患者数 据，所述患者数据包括，例如，临床试验数据、临床测试结果、NPT测试 结果、基因信息、医学史数据、医学成像数据和生物标记数据。合成模块 210包括用于通过一个或多个变换方法变换患者数据并将所变换的数据与 其他患者数据结合的器件。用于变换患者数据的所述器件包括计算机可读 存储介质，所述计算机可读存储介质包含能用于执行一个或多个用于变换 患者数据的方法的指令。用于变换患者数据的所述方法包括，例如，学习 技术、分类方法、随机森林、支持向量机、k最近邻、统计方法、向量分析、 决策分析、决策树、贝叶斯分类器、基因分类器、模式发现法以及用于数 值分类、聚类分析、正交变换以及矩阵分解法的方法。患者数据的变换包 括，例如，为校正偏差的原始评分变换、到Z评分的转换以及生成置信区 间。

合成模块210在变换方法的多种步骤中使用处理器CPU220。处理器 CPU220能够是个人计算机、便携式计算机、医学计算机、数据管理计算 机或服务器。合成模块210将患者数据、所变换的患者数据、或者患者数 据和所变换的患者数据的组合输出至显示模块230。

显示模块230包括显示控制器240，显示控制器240具有针对可以是医 师或者医疗保健提供者的操作者的图形用户接口。显示模块230包括用于 显示患者数据、所变换的患者数据和结合数据的显示设备。所述显示设备 可以是任何数字或模拟显示设备，其包括平板显示器，或者在蜂窝设备、 智能电话、PDA、个人图形输入板或平板设备、或者计算机上使用的任何 显示器。显示控制器240还包括诸如键盘和鼠标的输入设备以用于通过用 户接口输入操作者选择。在显示控制器240处的操作者选择可以通过向合 成模块210发送期望的在患者数据、所变换的患者数据或结合数据中的变 化而触发显示器中的变化。

个性化模块250与显示模块230通信，以确定并且显示个性化患者信 息。个性化模块250可以包括诸如平板显示器的显示设备。个性化模块250 包括用于对在不同的时间处获得的个体患者数据进行比较以监测病理发展 的方法。个性化模块250包括用于基于包含在显示模块230中的所变换的 患者数据或结合数据确定针对个体患者的处置选择的方法。

在显示控制器240处的操作者选择可以被用于将临床数据变换至能够 在显示控制器240处或者在个性化模块250处显示的形式，从而由操作者 提供针对诊断决策的证据。显示控制器240可以包含用于由操作者基于任 选地与置信区间以及操作者的其他标准输入相结合的临床数据和个体患者 数据做出诊断的方法。

所述系统的处理器CPU220和其他模块可以包含包括存储在计算机可 读存储设备中的指令集合的方法，所述计算机可读存储设备诸如，闪速存 储器、RAM存储器、ROM存储器、磁盘、CD或DVD。来自处理器CPU220 的连接，以及来自所述系统的其他模块和设备的连接和处于所述系统的其 他模块和设备之间的连接可以包括硬布线、USB、网络、无线、以太网、 LAN、WAN、Wi-Fi、Bluetooth^TM、AirPort^TM或者IEEE802.1ln或IEEE802.1 la/b/g无线设备。

文中公开了一些方法以支持对临床信息阵列的临床重要性的快速理 解。在一些情况中，临床信息是一连串神经心理测试（NPT）。文中公开的 图形显示和方法同样良好应用于其他数据类型以及数据类型的组合。

还提供了一种决策辅助，其将来自一连串神经心理测试的测试评分相 组合，并产生患者阈值。所述患者阈值以及伴随的ROC曲线能够提供确定 诊断、预后或者先前被诊断为具有轻度认知障碍的患者在一定时间段内（例 如，一年内）转化为阿尔茨海默病的可能性的方式。

推定的AD治疗的成功临床试验可以敏感地依赖于患者的招募。如果 所述试验包括太多没有遭受AD病理的患者，或者包括太多其病理的发展 已经超过了所述治疗能够立即获益的点的患者，那么试验结果的统计可能 无法信服地证明其益处。

如图1B所示，一种用于识别处于转化为阿尔茨海默病的风险中的具有 轻度认知障碍的患者的系统的流程图包括，除其他以外，接收标准化的学 习数据的步骤270。在调整决策树的集合的步骤275中使用所述标准化的学 习数据。在接收患者数据的步骤280之后，在对患者数据进行分类的步骤 285中使用所调整的决策树的集合。对患者数据进行分类的步骤285提供了 在显示患者信息的步骤290中使用的患者阈值。显示患者信息的步骤290 包括，例如，以ROC曲线显示所述患者阈值。显示患者信息的步骤290任 选地包括显示其他患者信息，所述其他患者信息包括个性化诊断、个性化 处置计划、个性化治疗药物方案或剂量选择、或者个性化医疗保健决策辅 助。

NPT测试易遭受相对于测试-再测试可靠性，学习效果，以及针对像年 龄、性别和教育年数的因素的偏差的不确定性。能够将NPT测试评分转化 为Z评分，即，反映来自合适的标准化群组的均值的标准偏差数的评分。

关于标准化的学习数据调整决策树的集合可以包括使用所述学习数据 的多个划分，从而获得所述NPT测试评分的上下截止评分，所述上下截止 评分形成相对于所述学习数据的最高准确度。关于标准化的学习数据调整 决策树的集合还可以包括独立地改变boosting迭代的数量、在待划分节点 中的患者的最小数量以及最大节点深度。

调整所述决策树的集合可以用于确定boosting迭代数量的数值范围、 在待划分节点中的患者的最小数量的数值范围以及最大节点深度的数值范 围。所述boosting迭代数量的范围能够是大于或等于25、大于或等于50、 大于或等于100、小于或等于200、或者25到200、或者50到200、或者 25到75。所述在待划分节点中的患者的最小数量的范围可以是12到40， 或者可以是18、或24、或30、或36。所述在待划分节点中的患者的最小 数量的范围可以是12到40、或18到40、或24到40、或30到40、或12 到40、或12到36、或18到30。所述最大节点深度的范围能够是6到15， 或者可以是8、10或12。

这样的包括经调整的决策树的集合的示范性实施例有利地避免了对学 习数据的过度拟合的问题，因此提高了提供患者的正确分类或诊断的能力。

在示范性患者阈值方法中，测试评分的向量可以穿过决策树的集合。 所述决策树的集合可以被调整以做出是稳定的MCI并且将不会转化为AD 的患者的诊断分类，以及是MCI并且将在一年内转化为AD的患者的诊断 分类。

测试评分的向量可以经过经调整的决策树的集合，以确定患者阈值，n。 患者阈值，n，是在所调整的决策树的集合中的将患者分类为MCI到AD转 化者的决策树的数量。所述患者阈值可以从零变化到经调整的决策树的集 合中的决策树的总数。

例如，所述患者阈值可以是所述决策树的集合中将患者分类为阿尔茨 海默病转化者的决策树的数量，并且在所述决策树的集合中的决策树的数 量可以是boosting迭代的数量。所述患者阈值的范围可以从零到boosting 迭代的数量。

可以将针对一组患者的患者阈值显示为ROC曲线。ROC曲线示出了针 对患者阈值的任何值的决策阈值所预计的真阳性率和假阳性率。

在某些方面中，所述学习数据能够包括在一段时间上获得的测试和再 测试结果，所述一段时间例如为六个月、或一年、或两年、或三年，或者 更长。

从一连串大量NPT测试中对测试子集的选择能够用作从具有轻度认知 障碍的患者群体中识别处于风险中的群组或患者的方法中的学习数据。当 基于所述学习数据的结果与其他患者数据进行交叉验证时，一连串大量 NPT测试中究竟哪个测试子集将达到最高的准确度通常是不可预测的。

在示范性患者阈值方法中，能够生成并显示图2所示的ROC曲线。图 2示出了针对来自800个受试者的“阿尔茨海默病神经影像学行动计划” （ADNI）研究的患者的患者阈值的决策树ROC显示（DT-ROC）的实施例， 所述800个受试者包括200个老年对照、400个轻度认知障碍受试者和200 个阿尔茨海默病受试者。在www.loni.ucla.edu/ADNI中描述了所述ADNI 数据库。所述DT-ROC显示表示针对n的患者阈值可以预计的真阳性率和 假阳性率。x轴表示参量“1减去特异性”，并且y轴表示参量“灵敏度”。

在另一针对AD的示范性患者阈值方法中，使用了五折交叉验证。针 对所述学习数据的准确度为87.4%，并且针对患者数据利用五折交叉验证的 总体准确度为70.5%。

在另一针对AD的示范性患者阈值方法中，使用了FDG-PET成像标记。 针对所述学习数据的准确度为86.2%，并且针对患者数据利用五折交叉验证 的总体准确度为74.4%。

针对个体患者的个性化模块显示能够基于按照DT-ROC显示（例如如 图2所示的DT-ROC显示）观察的个体患者数据。在一些实施例中，能够 使用个性化患者阈值以规划和显示个性化处置计划选择和个性化医疗保健 决策辅助。

在示范性患者阈值方法中，能够显示四种个性化医疗保健选择。

个性化医疗保健选择1：告知MCI患者不用担心即将发生AD。针对患 者阈值为零的患者，DT-ROC曲线示出，可能转化为AD的患者将不会得到 这样的告知。

个性化医疗保健选择2：以尽可能使处方用药不过量的方式开出安全的 药物治疗处方。针对患者阈值大于或等于1的患者，DT-ROC曲线示出，所 有需要治疗的那些患者都将获得治疗，因此灵敏度=100%。此外，稳定的 MCI患者中有62%也将接收治疗（处方用药过量）。

个性化医疗保健选择3：以处方用药严重过量的方式开出治疗处方。针 对患者阈值大于或等于10的患者，DT-ROC曲线示出，这能够预计将处方 用药过量从62%降低至大约7%，同时无法为可能获益的患者中的大约20% 开出处方，因此灵敏度=80%。

个性化医疗保健选择4：让患者参与推定的AD治疗的临床试验。针对 患者阈值大于或等于17的患者，DT-ROC曲线示出，如果不经治疗，那么 所有确认的患者都可能在一年内转化为AD。实际处于风险中的患者当中大 约55%都将满足这个标准。这种选择高概率地在合理的时间内在临床试验 的无效对照组和处置组之间产生显著差异。

还将图形显示和方法提供为支持对临床信息阵列的临床意义的快速理 解的选择。在一些情况中，临床信息是一连串神经心理测试（NPT）。所述 图形显示和方法同样良好地应用于其他数据类型以及数据类型的组合。

可以将本公开的显示设计为简化理解这样的数据集合的任务：所述数 据集合可以包括一同收集的若干不同测度，并且尤其是在所述数据集合那 里，总体可以在时间上进行重复，包括许多变化形式。而且，个体测量结 果可以具有其自身的统计性质，例如，测试-再测试可靠性。

表征本公开的显示特征包括：（a）将测量结果的分布呈现为单个实体， （b）观察这种分布随时间如何变化的能力，（c）一同捕获临床上重要特征 或领域的测量结果的总体的呈现，以及它们随时间如何变化，（d）查看关 于任何测量结果的时程的适当置信界限以便于确定所观察的变化是否具有 临床意义的能力，以及（e）能够实现对大量测量结果及其随时间的变化的 迅速吸收（领会）的热图显示。

在本公开的某些方法中，示例性临床数据通过适当校正性别、年龄、 种族和正规教育年数的影响，并且通过倒置一些测度从而使较高评分总是 指示更好的认知表现，并且基于ADNI正常群组转化为Z评分，而进行预 处理。尽管这些预处理步骤对本公开不是必要的，但是这些预处理步骤可 以辅助可视化。然而，也能够显示非标准化的或原始评分，以及具有不同 的上/下解释的评分。

在一个示范性实施例中，公开了一种幅度显示。任选的幅度显示提供 了相对于正常范围的患者的整个NPT分布的可视化。可以任选地以不同颜 色，将重复的评估示为叠加的额外分布，其中针对更新近的评估增加图表 符号尺寸。这些图示中的标头可以仅示出患者的ID码（RID）、年龄、性别 和诊断史。在临床使用中，这些标头可以包括被认为相关的任何其他人口 统计学特征或医学史特征。这种显示的另一特征是沿x轴的测试顺序。已 经按照这样的顺序对测试进行了整理：所述顺序是从ADNI研究中的阿尔 茨海默病患者中的受到最严重的认知损害的样本推导出的，并且所述顺序 被计算为，将在对所有的重复随访求平均时的正常值偏差中排名最高的测 试放在最左边。所追求的效应是，随着患者表现出不断提高的阿尔茨海默 病类型的衰退，那么他们的分布将在左边倾向于下降。

参考图3，示出了针对个体81岁女性患者的选择的NPT测试的，在基 线或初始评估日期的经校正的Z评分的幅度显示的实施例。这种幅度显示 表示被评估为临床正常（NL）的患者（RID223）。她的测试评分的大部分 都处于具有95%置信区间-2到+2的正常范围内，其中有四项例外。图3描 绘的所选择的NPT测试从左到右为：

MMSCORE

ADAS_COG_TOTALMOD

ADAS_COG_TOTAL11

ADAS_COG_Q4_DEL_WORD_REALL

LDELTOTAL

ADAS_COG_Q1_WORD RECALL

ADAS_COG_Q7_ORIENTATION

LIMMTOTAL

CLOCK_DRAW

LDELCUE

TRAIL_B_SCORE

ADAS_COG_Q14_NUMBER_CANCEL

ADAS_COG_Q8_WORD_RECOG

AVDEL30MIN

AVTOT6

CAT_VG_SCORE

TRAIL_B_ERR_OM

CAT_AN_SCORE

ADAS_COG_Q3_CONSTRUCTION

CLOCK_COPY

ADAS_COG_Q5_NAMING

ADAS_COG_Q11_WORD_FINDING

ADAS_COG_Q2_COMMAND

DSPAN_BAC

ADAS_COG_Q9_RECALL_INSTR

ADAS_COG_Q10_SPOKEN_LANG

AVDELERR2

ADAS_COG_Q6_IDEA_PRAXIS

DIGISCOR

DSPAN_FOR

ADAS_COG_Q12_COMPREHENSION

DSPAN_F_LTH

DSPAN_B_LTH

CAT_AN_PERS

BNTTOTAL

AVDEL_TOT

TRAIL_A_ERR_OM

AT_VG_INTR

TRAIL_A_SCORE

TRAIL_B_ERR_COM

TRAIL_A_ERR_COM

CAT_AN_INTR

AV_ERR6

AVDEL_ERR1

CAT_VG_PERS

CDR_GLOBAL

ANART_ERR

参考图4，相对于基线评分示出了，针对相同个体患者的选择的NPT 测试的，在基线或初始评估之后的六个月的经校正的Z评分的幅度显示的 实施例。这种幅度显示表示被评估为具有轻度认知障碍的患者（RID223）， 并且她的关于一些测试的评分已经恶化。应当注意，在六个月的随访时， 并非施行所有的测试。在基线处，处于正常范围以外的四项例外已经得到 了改善。所选择的NPT测试与上文针对图3给出的相同。

参考图5，相对于先前评分示出了，针对个体患者的选择的NPT测试 的，在基线或初始评估之后的十二个月的经校正的Z评分的幅度显示的实 施例。这种幅度显示表示关于若干测试具有恶化的评分的患者（RID223）， 所述若干测试包括MMSE和两项ADAS-Cog总评（x轴上的前三项），以 及逻辑记忆测试（#5、#8、#10）。所选择的NPT测试与上文针对图3给出 的相同。

参考图6，相对于先前评分示出了，针对个体患者的选择的NPT测试 的，在基线或初始评估之后的二十四个月的经校正的Z评分的幅度显示的 实施例。这种幅度显示表示具有未得到改善的总的认知分布的患者（RID 223）。所选择的NPT测试与上文针对图3给出的相同。

参考图7，相对于先前评分示出了，针对个体患者的选择的NPT测试 的，在基线或初始评估之后的三十六个月的经校正的Z评分的幅度显示的 实施例。这种幅度显示表示发展为阿尔茨海默病（AD）的可能诊断的患者 （RID223）。所选择的NPT测试与上文针对图3给出的相同。

由于所述幅度显示可能变得杂乱无章，因此能够任选地将所述幅度显 示扩展，以选择时程的子集或者NTP的一连串测试的子集。

所述幅度显示具有能够直接查看NPT分布的益处。

本公开的幅度显示能够有利地用于执行诊断，确定处置选择，检测阿 尔茨海默病的发作，从具有轻度认知障碍的患者群体选择处于阿尔茨海默 病的风险中的群组或患者，或者监测阿尔茨海默病的发展中的诊断、预后 和疗程选择。

在另一示范性实施例中，公开了一种时程显示。时程显示表示x轴上 的时间，并且同时示出了多个临床试验的结果。在所述时程显示中示出了 特定数量的测试的NPT分布。可以选择显示了结果的测试来测量类似的认 知领域。

参考图8，示出了针对个体患者的三个NPT测试的时程显示的实施例。 所述NPT测试为CDGLOBAL、TOTAL11和TOTALMOD。这种时程显示 表示处于稳定下降中的患者（RID223），所述稳定下降如测试评分所示， 所述测试评分从处于0个月的大约为0（零）的值降至第36个月的低达-6 （负六）的值。处于-2处的水平线示出了置信区间的下界限。

参考图9，示出了个体患者的六个记忆力领域NPT测试的时程显示的 实施例。所述NPT测试为LIMMTOTAL、LDELTOTAL、LDELCUE、 MMSCORE、Q1-WrdRecall和Q4-DelWrdRecall。这种时程显示表示具有早 期测试评分下降随后矫平的患者（RID223）。

参考图10，示出了针对个体患者的五个词语领域NPT测试的时程显示 的实施例。所述NPT测试为Q5-Naming、Q8-WordRecog、Q10-SpokLang、 Q11-WordFind和BNTTOTAL。这种时程显示表示在24个月之后，在词语 识别和词语认定中迅速下降的患者（RID223）。

参考图11，图11示出了针对个体患者的，具有基于在可比较的正常群 组间观察到的测试-再测试变化的95%置信区间（CI）的，六个踪迹制定NPT 测试的时程显示的实施例。所述NPT测试为TRAASCOR、TRAAERRCOM、 TRAAERROM、TRABSCOR、TRABERRCOM和TRABERROM。这种时 程显示表示具有波动但没有清晰趋势的患者（RID223）。

参考图12，示出了针对个体患者的词语领域的一连串NPT测试的经修 改的时程显示的实施例。这种时程显示表示直到第24个月都具有不可区分 的小的变化，但是在第36个月具有清晰显著的降落的患者（RID223）。可 以使用这种时程显示确定ADA-Cog Q11Word Finding项目中的降落是否有 意义。能点击的选择产生了图12所示的经修改的时程显示，其中，每个测 试项目具有其自身的CI，并且每个感兴趣测试项目都能够单独显示。

在另一示范性实施例中，公开了一种热图显示。本公开的热图显示表 示x轴上的时间。在热图显示中，将所有的测试按照如在幅度显示中使用 的相同顺序排布到y轴上。根据映射对测试Z评分的幅度进行颜色编码。 例如，能够以桃红色到黄色示出正常值的置信区间中的测试评分，处于-2 和-4标准偏差之间的评分是黄色到绿色的，低于-4的评分是蓝色到紫色的。 将丢失的评估示为白色，从而使其融入到白色背景中，从而清晰地示意出 它们丢失了。

在另一示范性实施例中，热图显示可以通过认知领域（1），以及为了 使用具有针对那些颜色的变化边界的不同着色/阴影方案（2），而具有沿y 轴的分组排序。在一些实施例中，所有的测试能够按照如用于幅度显示的 相同顺序排布到y轴上，但是也可以通过认知领域（例如，记忆力、言语/ 语言、注意力、执行功能和视觉空间）分组排布。在某些实施例中，处于 正常值的置信区间内的测试评分能够从一项到下一项以阴影显示，并且具 有其他颜色的替代。在一个交通信号灯式样的例子中，蓝色为大于平均健 康值（z>0），绿色为平均健康值（-1<z≤0），黄色为平均健康值到较低平均 健康值（-2<z≤-1），橙色为较小的下降（-3<z≤-2），红色为主要下降（z<-3）。

例1：在表1中示出NPT的集合

表1：用于输入的所需的NPT

# 测试项目名称 标签 1 Wechsler逻辑记忆力总评 LIMMTOTAL 2 Wechsler逻辑记忆力延迟总评 LDELTOTAL 3 排队的Wechsler逻辑记忆力延迟 LDELCUE 4 数字跨度前向评分 DSPANFOR 5 数字跨度前向长度 DSPANFLTH 6 数字跨度后向评分 DSPANBAC 7 数字跨度后向长度 DSPANBLTH 8 Rey’s听觉语言学习总评试验6 AVTOT6 9 Rey’s听觉语言学习错误试验6 AVERR6 10 Rey’s听觉语言学习30分钟延迟总评 AVDEL30MIN 11 Rey’s听觉语言学习30分钟延迟错误 AVDELERR1 12 列表上识别的Rey’s听觉语言学习30分钟延迟 AVDELTOT 13 列表上的Rey’s听觉语言学习30分钟延迟错误 AVDELERR2 14 Boston命名测试 BNTTOTAL

# 测试项目名称 标签 15 动物类别评分 CATANIMSC 16 动物类别持续言语 CATANPERS 17 动物类别侵入 CATANINTR 18 蔬菜类别评分 CATVEGESC 19 蔬菜类别持续言语 CATVGPERS 20 蔬菜类别侵入 CATVGINTR 21 踪迹制定A评分 TRAASCOR 22 踪迹制定A记账错误 TRAAERRCOM 23 踪迹制定A遗漏错误 TRAAERROM 24 踪迹制定B评分 AVDELTOT 25 踪迹制定B记账错误 AVDELERR2 26 踪迹制定B遗漏错误 BNTTOTAL 27 数字符号替代 CATANIMSC 28 小型精神状态测验 CATANPERS 29 ADAS-COG_Q1_WORD_RECALL ADAS_COG_Q1_WORD_RECALL 30 ADAS-COG_Q2_COMMANDS ADAS_COG_Q2_COMMANDS 31 ADAS-COG_Q3_CONSTRUCTION ADAS_COG_Q3_CONSTRUCTION 32 ADAS-COG_Q4_DEL_WORD_RECALL ADAS_COG_Q4_DEL_WORD_RECALL 33 ASAD-COG_Q5_NAMING ASAD_COG_Q5_NAMING 34 ADAS-COG_Q6_IDEA_PRAXIS ADAS_COG_Q6_IDEA_PRAXIS 35 ADAS-COG_Q7_ORIENTATION ADAS_COG_Q7_ORIENTATION 36 ADAS-COG_Q8_WORD_RECOG ADAS_COG_Q8_WORD_RECOG 37 ADAS-COG_Q9_RECALL_INSTR ADAS_COG_Q9_RECALL_INSTR 38 ADAS-COG_Q10_SPOKEN_LANG ADAS_COG_Q10_SPOKEN_LANG 39 ADAS-COG Q11WORD_FINDING ADAS_COG Q11WORD_FINDING 40 ADAS-COG_Q12_COMPREHENSION ADAS_COG_Q12_COMPREHENSION 41 ADAS-COG_Q14_NUMBER_CANCEL ADAS_COG_Q14_NUMBER_CANCEL 42 ADAS-COG_TOT AL11 ADAS_COG_TOT AL11

# 测试项目名称 标签 43 ADAS-COG_TOTALMOD ADAS_COG_TOTALMOD 44 CLOCK_DRAW CLOCK_DRAW 45 CLOCK_COPY CLOCK_COPY

在表1中，ADAS-Cog表示阿尔茨海默病评估量表-认知子量表。

例2：当发现性别、种族、年龄和教育年数这些因素在ADNI研究中的 稳定的正常对照的群组中是显著的，则首先针对这些因素的影响对原始评 分进行校正。在表2总结了得到的校正。

表2：Z评分校正总结

标记 校正模式 LIMMTOTAL 性别、教育 LDELTOTAL 性别、种族、教育 LDELCUE 无 DSPANFOR 年龄、教育 DSPANFLTH 教育 DSPANBAC 教育 DSPANBLTH 教育 AVTOT6 无 AVERR6 无 AVDEL30MIN 无 AVDELERR1 无 AVDELTOT 性别、种族、教育 AVDELERR2 性别、教育 BNTTOTAL 性别、教育 CATANIMSC 教育 CATANPERS 无 CATANINTR 性别、种族 CATVEGESC 性别 CATVGPERS 无 CATVGINTR 性别、年龄 TRAASCOR 性别、种族、年龄、教育 TRAAERRCOM 性别、种族、年龄、教育 TRAAERROM 无 TRABSCOR 年龄、教育 TRABERRCOM 性别、种族、年龄 TRABERROM 无 DIGITSCOR 性别、年龄、教育 MMSCORE 性别、种族、年龄、教育

标记 校正模式 ADAS_COG_Q1_WORD_RECALL 性别 ADAS_COG_Q2_COMMANDS 无 ADAS_COG_Q3_CONSTRUCTION 教育 ADAS_COG_Q4_DEL_WORD_RECALL 性别 ASAD_COG_Q5_NAMING 性别、种族、教育 ADAS_COG_Q6_IDEA_PRAXIS 无 ADAS_COG_Q7_ORIENTATION 无 ADAS_COG_Q8_WORD_RECOG 无 ADAS_COG_Q9_RECALL_INSTR 无 ADAS_COG_Q10_SPOKEN_LANG 无 ADAS_COG_Q11_WORD_FINDING 年龄 ADAS_COG_Q12_COMPTEHENSION 无 ADAS_COG_Q14_NUMBER_CANCEL 年龄 ADAS_COG_TOTAL11 无 ADAS_COG_TOTALMOD 性别 CLOCK_DRAW 性别、种族、年龄、教育 CLOCK_COPY 性别、年龄、教育

针对稳定的正常对照的群组的基线访问计算每个经校正项目的平均值 和标准偏差（sd），并且所述平均值和标准偏差用于使用公式Z=(原始值-平 均值)/sd将所有经校正的评分转化为Z评分。

为了校正“针对一些项目，高分指示更好的认知表现，而针对例如误 差计数的其他项目是相反的”这种事实，将一些项目进行倒置[使用(平均值 -原始值)而不是(原始值-平均值)]，从而使所有Z评分能够解释为较低评分 指示更差的认知表现。临床上，比NL平均值低一个sd的评分-1指示认知 缺陷，并且低于-1.5或-2的评分表示显著的认知缺陷。

例3：在示范性实施例中，下文示出了决策树的集合，所述决策树的集 合使用上文描述的输入数据Z评分。使用这些经校正的Z评分，二十五（25） 个决策树中的每个都返回输出值零（0），所述输出值零（0）表示不存在从 MCI向AD的转化，或者返回输出值一（1），所述输出值一（1）表示从 MCI转化为AD。患者阈值，n，是二十五（25）个决策树的输出值的和。

通过引用将文中引述的所有发表、参考、专利、专利发表和专利申请 中的每个都具体地全文并入本文，以用于所有目的。

尽管已经描述了特定实施例、方面或变型，并且已经用于说明的目的 阐述了许多细节，但是显而易见地，本领域技术人员可以考虑额外的实施 例、方面或变型，并且对文中描述的一些细节进行相当大的变化，而不脱 离文中所描述的。因此，以其他方式理解、暗示或考虑的额外实施例、方 面和变型，以及任何修改及其等要件，都被认为是文中描述的（一个或多 个）发明的部分。例如，本申请考虑文中描述的各种说明性部件和例子的 特征、项目或元件的任何组合。

在本发明的描述中以及权利要求书中，术语“一”、“一个”、“所述” 以及类似术语的在文中的使用被解释为既包括单数又包括复数，例如，被 解释为“一个或多个”。"

术语“包括”、“具有”、“包含”以及“含有”解释为无限度的术语， 其意味着，例如，“包括，但不限于”。因此，诸如“包括”、“具有”、“包 含”、“包含着”以及“含有”的术语被解释为包括的，而不是排他的。

文中给出的例子，以及文中使用的示范性语言仅是为了说明的目的， 而并不意图限制本发明的范围。所有的例子和例子的列表都被理解为是非 限制性的。