盐酸维拉帕米缓释微球及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸维拉帕米缓释微球的制备方法，其主要包括原料的准备、微球成型辅料准备、缓释微球制备三大步骤，采用低温喷雾干燥的方法，不破坏药物的特性，制备可一步完成，操作方便、快捷、经济，适用于工业化大生产。本发明还涉及由所述方法制得的盐酸维拉帕米缓释微球。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂制备领域，特别地，涉及盐酸维拉帕米缓释 微球制剂的制备

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病之一，也是人类的重要致死、致残 原因之一。有效治疗治疗高血压可显著降低心血管事件的发病率、并 发症发生率和病死率。在国内外，高血压都是导致死亡的第一位危险 因素。预计到2025年，全世界高血压患病率将达到29%，意味着全 球将有15亿高血压病人，这是一个很可怕的数字。在高血压发病原 因尚不清晰的情况下，预防就显得苍白无力，治疗就成为了唯一有效 的手段。目前临床常用的抗高血压药物有：利尿剂、肾素-血管紧张 素系统抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂、 β受体阻滞剂。抗高血压药物的研究正朝着长效、安全化的方向发展, 通过改换剂型等方法来增加其临床疗效和安全性。今后研发的重点应 该是可以平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易耐受、而且有较好 效应和价格比的长效抗高血压药物。

钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年 代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。降压机制是阻断心肌 和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细 胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变。钙拮抗剂是 80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革 命现已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常、脑血管病的治疗。目 前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有重要地 位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已 成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）：在中国和日 本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮 抗剂。盐酸维拉帕米的强适应症为原发性高血压、心绞痛、心律失常 等。

盐酸维拉帕米(vera，milhydrochloride，vR)又名异搏定、戊脉安， 由于其普通制剂吸收特性造成血药浓度的谷峰现象，导致血药浓度波 动太大而发生毒副反应；缓释制剂则释药缓慢，血药浓度平稳，顺应 性强，较普通制剂有较大的优越性。故制成每日给药1-2次的制剂， 便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用, 避免耐药性的产生。此外，生物利用度过低也一直是盐酸维拉帕米普 通片剂在科研上难以突破的问题，因为其肝脏首过效应显著，生物利 用度只有10%—25%左右，目前国内仅有关于该缓释片制备和临床应 用的研究，但还未有人对该缓释微球的制备进行系统研究。缓释微球 制剂具备了缓释制剂和微球的共同优点。一方面可以减少服药次数， 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，从而降低药物毒副作用，另一方面， 也就是其特点在于每个微球都是独立释药，不存在崩释现象，故比普 通的缓控释制剂更具安全性。同时也解决了普通制剂分剂量困难的问 题。本法通过最前沿的新技术所制备的盐酸维拉帕米缓释微球粒径只 有3～5μm,可以不经过肝门静脉的P450酶的酶解而直接入血；又由 于它的体积较小，故在小肠中具有更长的滞留和吸收时间；从而有效 的提高该药的生物利用度，这将在科学研究历史上获得一个突破性的 进展。由此可见，缓释微球使药物安全性、有效性、适应性有了很大 提高，是一种极具开发潜力的新剂型。

微球（microsphere）是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基 质中而形成的微粒分散体系。制备微球的载体材料很多,主要分为天 然高分子(如淀粉，白蛋白，明胶，壳聚糖等)和合成聚合物(如聚乳 酸、乙基纤维素等)。目前药剂学上制备微球的途径是将药物溶解或 分散于高分子材料中形成微小球状实体，球形或类球形，粒径范围一 般为1～500μm，小的可以是几纳米，大的可达800μm，具有骨架结 构或膜透功能。球膜具有透膜或半透膜性质，药物可借压力、pH值、 温度或提取等方法释出。添加缓控释辅料使微球长效化，可制得缓控 释微球。缓释微球制剂技术首先用天然的或合成的高分子材料作为球 膜壁壳将固体药物包裹或镶嵌于骨架结构制成缓释微球，再将缓释微 球与辅料均匀混合填装胶囊或者压制成片剂。与传统缓释剂型相比， 它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的释放系统，弥补 传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度。同时 弥补传统缓释制剂分剂量难的缺点，提供个性化用药选择。

据调查，应用此技术研发的药物仅有2002年由强生公司研发的 利培酮注射缓释微球上市，国内并无应用该技术开发的药物，也无盐 酸维拉帕米缓释微球制剂的相关研究与开发。当前虽然抗高血压药物 的缓控释制剂临床应用已经较为普遍。但出于安全服药的宗旨，此缓 释微球制剂很好地解决了高血压患者日常用药中遇到的“整片吞服， 不能掰开服用”这种矛盾状况的发生。从而可根据自身特点自行调整 用药剂量，以达到个体化用药。

现有技术制备盐酸维拉帕米缓释微球已经有这方面的报道，例 如，CN1245956C，但其使用的是二次喷雾干燥方法制备，制备工艺 较为复杂，制得微球的缓释性能一般。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种盐酸维拉帕米缓释微球的制备 方法，包括步骤：

（1）取粘度为7-100CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇， 使质量浓度为1:10-1:30,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在25-50℃下加入聚乙二醇（PEG）:PEG400- PEG8000，搅拌均匀后，乳化10-30min，得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为2:1-5:1，与85%乙醇溶 液质量浓度为1:5-1:25的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中， 充分搅拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在250-400rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形 成乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌30-120min，在喷雾干燥 机出风温度为40-70℃，进风温度为75-105℃下喷雾干燥后即得。

本发明的另一个目的是提供由上述制备方法制得的盐酸维拉帕 米缓释微球。

本发明的另一个目的是提供了上述制备方法制得的盐酸维拉帕 米缓释微球进一步制备的药物制剂，所述药物制剂包括散剂、胶囊剂、 注射剂、混悬剂、咀嚼片、含片、洗剂、埋植片、软膏剂、涂剂、栓 剂、膜剂、敷料等

本发明的另一个目的是：上述制备方法制得的盐酸维拉帕米缓释 微球可进一步制备成胶囊剂、片剂、混悬剂等药物制剂，（由于粒径 所限无法制得上述所有的药物剂型）

本发明的优点在于：

1、本发明用低温喷雾干燥的方法，不破坏药物的特性，制备可 一步完成，操作方便、快捷、经济，适用于工业化大生产。

2、制备制剂所用唯一溶剂85%乙醇，可以很好的将药物、辅料 等完全溶解，这样可以使药物均匀的镶嵌于骨架结构当中，提高微球 当中药物分布均匀度和粒径均匀度，确保每个微球缓慢释放药物的能 力，从而增加其控制药物释放的能力。

3、制备过程中不添加有机毒性试剂，无需做有机残留检验，从 而更好地保证了药物制剂的安全性。

4、粒径小于10μm的缓释微球制剂能很好的避免肝脏的首过效 应，使药物的吸收更完全，从而提高生物利用度。同时保护肠胃系统 和胃粘膜。

5、由本发明制备的盐酸维拉帕米缓释微球制得的药物制剂结构 独特，可以根据患者需要，掰开服用自主调节剂量，提高患者服药的 依从性，实现个体化用药。

附图概要说明

附图1显示了本发明所述微球的制备流程图。

附图2-6显示了不同放大比例下的微球照片，其显示所制备的微 球质地均匀，粒径分布较好。

附图7为盐酸维拉帕米缓释微球体外的溶出度，根据实验结果， 说明该微球有明显的缓释性能，能使药物长时间缓慢释放，达到了缓 释目的。

具体实施方式

实施例1

（1）取粘度为7CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使质 量浓度为1:10,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在25℃下加入PEG400，搅拌均匀后，乳化10min， 得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为2:1，与85%乙醇溶液质 量浓度为1:5的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中，充分搅 拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在250rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成 乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌30min，在喷雾干燥机出风 温度为40℃，进风温度为75℃下喷雾干燥后即得。

实施例2

（1）取粘度为50CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使质 量浓度为1:20,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在40℃下加入PEG600，搅拌均匀后，乳化20min， 得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为3.5:1，与85%乙醇溶液 质量浓度为1:15的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中，充 分搅拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在300rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成 乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌80min，在喷雾干燥机出风 温度为55℃，进风温度为90℃下喷雾干燥后即得。

实施例3

（1）取粘度为100CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使 质量浓度为1:30,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在50℃下加入聚乙二醇PEG8000，搅拌均匀后， 乳化30min，得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为5:1，与85%乙醇溶液质 量浓度为1:25的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中，充分 搅拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在400rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成 乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌120min，在喷雾干燥机出 风温度为70℃，进风温度为105℃下喷雾干燥后即得。