五氯化铌催化制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法

摘要

本发明提供一种在五氯化铌催化制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法，是以五氯化铌为催化剂，在较低要求的反应条件下进行反应，制备获得2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。制备产物易分离工艺简单，工业废弃物少。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学原料合成方法，具体涉及五氯化铌催化制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法。

技术背景

二氢呋喃环作为一种杂环化合物，与人类的生活密切相关。无论是在天然化合物还是合成化合物中，都能找二氢呋喃的结构片段，如具有重要商业价值的一大类杀真菌剂就是以2,3-二氢呋喃为其基本骨架，而且，呋喃环修饰的核苷表现出了强的抗病毒、抗肿瘤功效。另一方面，二氢呋喃衍生物也是有机合成中十分有用的中间体，可以进一步基团转换得到许多具有生物活性的化合物，由其出发能合成许多不同的化合物。由于二氢呋喃在化学中有着广泛的用途，长期以来，其合成方法一直受到众多化学家的重视，成为有机合成的热点。含有呋喃环的二氢呋喃结构单元的化合物在药物化学中引起了广泛的重视，但现有绝大多数工艺都存在着产品收率低，往往产生顺反异构混合物导致立体选择性差，造成产物不易分离、提纯工艺复杂、工业废弃物污染严重等方面的不足，因此对于含有呋喃环的环丙烷环衍生物的新的合成工艺的开发和研究显得非常必要。

相比较传统的合成工艺，近年来不断开展的环丙烷衍生物新合成工艺的开发主要围绕催化剂的开发及其反应条件的优化而进行，催化剂的正确选择能够有效地解决工业生产的能耗高，产品的收率低，工业废弃物污染排放大等问题。

目前还未有以五氯化铌催化制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃产物的报道。

发明内容

本发明是要提供一种在五氯化铌催化的条件下制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法，是以五氯化铌为催化剂，在较低要求的反应条件下进行反应，制备获得2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。制备产物易分离工艺简单，工业废弃物少。

本发明一种制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法，是以溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂，2-乙氧羰基-3-取代苯基-丙烯酸乙酯为原料，在溶剂中以五氯化铌为催化剂的作用下制备而成。

本发明所述的制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法，优选包括如下步骤：

(a)控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-取代苯基-丙烯酸乙酯：五氯化铌的物质的量之比为1∶(1-2)∶(1-2)，和适量溶剂；

(b)将步骤(a)所述的各质量组分原料投入反应容器中，搅拌至各组分充分溶解，控制反应温度为0-40℃，反应时间3-6小时，得反应溶液；

(c)将(b)步的反应溶液，倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到产品2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。

本发明所述的制备方法，优选 所述2-乙氧羰基-3-取代苯基- 丙烯酸乙酯中的芳基选自：

，

其中R选自：卤素、硝基、羟基或C₁-C₃的烷基中的任一种。

本发明所述的制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法，优选控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-取代苯基-丙烯酸乙酯：五氯化铌：溶剂的各组分物质的量之比为1∶(1-2)∶(1-2)∶(2-4)。

本发明所述的方法，其所述溶剂为氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的任一种。

本发明所述溶剂优选为二氯甲烷。

本发明所述的方法，优选所述步骤(b)是将各原料组分溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-取代苯基-丙烯酸乙酯和溶剂搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加催化剂五氯化铌进行反应。

作为本发明进一步改进的五氯化铌催化制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法，所述溶剂优选为二氯甲烷。其与氯苯、二氯乙烷、氯仿相比，二氯甲烷能够提高2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的反应收率，并且能够降低溶剂的使用量，降低反应溶剂对环境和人员的损害。

作为本发明进一步改进的五氯化铌催化制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法，优选所述步骤(b) 中溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-取代苯基-丙烯酸乙酯、五氯化铌和溶剂的投料顺序为先投入溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-取代苯基-丙烯酸乙酯和溶剂搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加五氯化铌进行反应。通过上述投料方法可以有效地提高反应效率，从而提高2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的反应收率，并缩短反应时间。

本发明所提供的五氯化铌催化制备2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的方法以五氯化铌为催化剂，能够在较低要求的反应条件下进行反应，能够有效地解决工业生产的能耗高，产品的收率低，工业废弃物污染排放大等问题。制备获得2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃；且反应产物2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃易于分离提纯，产率可达60% 以上。

本发明技术方案可以表述如下：

本发明与现有技术相比具有下列优点：反应条件温和，立体选择性高，产率较好，产品易于纯化等等。

具体实施方式　

为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明做进一步详细描述，以下实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。物质的量之比。

实施例1

按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃:

(a) 控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-苯基-丙烯酸乙酯：五氯化铌：二氯甲烷的物质的量之比为 1：1：2：2 ；

(b) 将步骤(a) 称取的各物质的量之比原料同时投入反应容器中，搅拌至各组分充分溶解，控制反应温度为0 ~40 ℃ 反应时间为5~6 小时，得反应溶液；

(c)将步骤(b) 反应完毕制得的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-芳基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。

所得2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为63%。

将所得发明产品进行核磁共振检测，核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 3.98 (q, 2H, CH₂), 4.43 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.58 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.37 (m, 6H, Ar-H), 7.62 (dd, J = 0.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。

实施例2

本例按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃:

(a) 控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-苯基-丙烯酸乙酯：五氯化铌：二氯甲烷的物质的量之比为1：2：2：4；

(b) 将步骤(a) 称取的各物质的量之比原料同时投入反应容器中，搅拌至各组分充分溶解， 控制反应温度为0-40 ℃， 反应时间为5-6 小时得反应溶液；

(c)将步骤(b) 反应完毕得到的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。所得2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为73%。

将所得发明产品进行核磁共振检测，核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 3.98 (q, 2H, CH₂), 4.43 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.58 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.37 (m, 6H, Ar-H), 7.62 (dd, J = 0.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。

实施例3

按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃:

(a) 控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-苯基-丙烯酸乙酯：五氯化铌：二氯甲烷的物质的量之比为1：2：2：4；

 (b) 先投入的溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-苯基-丙烯酸乙酯和二氯甲烷搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加五氯化铌进行反应， 控制反应温度为0 - 40 ℃ ，反应时间为3-4 小时，得反应溶液；

(c)，将步骤(b) 反应完毕得到的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。所得2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为71%。

核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 3.98 (q, 2H, CH₂), 4.43 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.58 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.37 (m, 6H, Ar-H), 7.62 (dd, J = 0.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。

实施例4

本例按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃:

(a) 控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-苯基-丙烯酸乙酯：五氯化铌：二氯乙烷的物质的量之比为1：2：2：3；

(b) 先投入溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-苯基-丙烯酸乙酯和二氯乙烷搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加五氯化铌进行反应，在温度 0 - 40 ℃下 反应3-4 小时，得反应溶液；

(c)将步骤(b) 反应完毕得到的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。所得2-呋喃甲酰基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为75%。

核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 3.98 (q, 2H, CH₂), 4.43 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.58 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.37 (m, 6H, Ar-H), 7.62 (dd, J = 0.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。

实施例5

本例按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-(4-氯苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃：

(a) 称取物质的量之比为1：2：2：4 的溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-(4-氯苯基)-丙烯酸乙酯、五氯化铌和二氯乙烷；

(b) 先投入溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-(4-氯苯基)-丙烯酸乙酯和二氯乙烷搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加五氯化铌进行反应， 在温度为0 -40 ℃ 条件下反应3-4 小时，得反应溶液；

(c)将步骤(b) 反应完毕得到 的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-(4-氯苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。所得2-呋喃甲酰基-3-(4-氯苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为78%。

核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.42 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 4.01 (q, 2H, CH₂), 4.43 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.58 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.37 (m, 5H, Ar-H), 7.63 (dd, J = 0.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。

实施例6

按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-(4-硝基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃:

(a) 控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-(4-硝基苯基)-丙烯酸乙酯：五氯化铌：氯仿的物质的量之比为1：2：2：4 ；

(b) 先投入溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-(4-硝基苯基)-丙烯酸乙酯和氯仿搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加五氯化铌进行反应， 在温度为0 - 40 ℃条件下 反应3-4 小时，得反应溶液；

(c)将步骤(b) 反应完毕得到的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-(4-硝基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。所得2-呋喃甲酰基-3-(4-硝基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为67%。

核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.43 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH₂), 4.63 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.62 (dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.32 (dd, J = 0.5 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 7.63 (dd, J = 0.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。

实施例7

按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-(4-羟基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃:

(a) 控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-(4-羟基苯基)-丙烯酸乙酯：五氯化铌：氯苯的物质的量之比为1：2：2：6 ；

(b) 先投入溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-(4-羟基苯基)-丙烯酸乙酯和氯苯搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加五氯化铌进行反应，在温度为 0- 40 ℃条件下 反应3-4 小时，得反应溶液；

(c)将步骤(b) 反应完毕得到的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-(4-羟基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。所得2-呋喃甲酰基-3-(4-羟基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为72%。

核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.42 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 3.98 (q, 2H, CH₂), 4.40 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.58 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 6.76 - 7.16 (m, 5H, Ar-H), 7.63 (dd, J = 0.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 10.43 (s, 1H, OH). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。

实施例8

按照如下步骤制备2-呋喃甲酰基-3-(4-甲基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃:

(a) 控制溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂：2-乙氧羰基-3-(4-甲基苯基)-丙烯酸乙酯：五氯化铌：二氯甲烷的物质的量之比为1：2：2：3；

(b) 先投入溴化呋喃甲酰基甲基三苯基胂、2-乙氧羰基-3-(4-甲基苯基)-丙烯酸乙酯和二氯甲烷搅拌至充分溶解，然后在搅拌的同时缓慢添加五氯化铌进行反应，在温度为 0 - 40 ℃条件下 反应3-4 小时，得反应溶液；

(c)将步骤(b) 反应完毕得到的反应溶液倒入冷水中，结晶过滤，烘干后得到2-呋喃甲酰基-3-(4-甲基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃。所得2-呋喃甲酰基-3-(4-甲基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-反式-2,3-二氢呋喃的产品收率为76%。

核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 2.37 (s, 3H, CH₃), 2.42 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH₃), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH₂), 4.41 (dd, J = 1.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 5.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 6.58 (dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.22 (dd, J = 0.5 Hz, 3.6 Hz, 1H, ArH), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 7.11 - 7.20 (m, 4H, Ar-H). 以上数据证明所得化合物为目标化合物。