4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)吡咯-3-腈的合成方法

摘要

本发明公开了一种4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法。该方法是采用邻苯二酚和二溴二氟甲烷反应制备中间体2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯，采用四氢呋喃等作溶剂、叔丁基锂和乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯来制备中间体2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯。本发明的合成方法制备咯菌腈纯度达到99.0%以上，总收率达到45.0%以上，且具有原料便宜易得、工艺简单、各步骤产品收率高、纯度好、生产成本低、适合批量工业化生产等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合 成方法。

背景技术

4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈（咯菌腈） （Fludioxonil）的结构式为（Ⅰ）所示：

其是由原Ciba-Geigy AG现先正达公司开发的新型非内吸性苯基吡咯类杀 菌剂，又名氟咯菌腈，商品名为适乐时，其他英文名称：Saphire，Celest， 混剂商品名称：Maxim、Maxim XL、Switch。咯菌腈来源于天然产物硝吡咯菌 素，属新型吡咯类非内吸性广谱杀菌剂。作为叶面杀菌剂主要用于防治雪腐镰 孢菌、小麦网腥黑穗菌、立枯病菌等，对灰霉病有特效；作为种子处理剂主要 用于谷物和韭谷物类作物中防治种传和土传病菌，如链格孢属、壳二孢属、曲 霉属、镰孢菌屑、长蠕孢屑、丝核菌属及青霉属菌等。

目前，现有技术中关于咯菌腈合成方法主要有以下几种：

1）EP0537517公开的采用3-甲基邻苯二酚为起始原料合成3-醛基邻苯二 酚缩甲醛，该方法中所用甲基邻苯二酚原料来源缺乏，且路线较长、合成成本 较高；

2）EP1338936公开的采用正丁基锂和2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯反 应，然后与DMF合成3-醛基邻苯二酚缩甲醛衍生物，该合成方法反应条件较 苛刻，低温至-70℃；

3）EP206999公开的利用硝基邻苯二酚或硝基邻苯二酚缩甲醛为起始原料 方法。该方法使用的原材料硝基邻苯二酚或硝基邻苯二酚缩甲醛不易制备，价 格较贵、成本高；

4）US6316636公开的采用邻苯二酚缩甲醛先氯化，再氟化得的方法制备 2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯。该种方法相对来说原材料价格便宜，产品 收率较高，总收率为26.0%，产物纯度较高，为95.0%，生产成本相对较低。 但存在以下问题：

其一，中间体2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯的合成采用邻苯二酚为起 始原料经三步反应制得，路线较长。

其二，中间体2,2-二氯苯并-1,3间二氧杂环戊烯的合成中，其稳定性较差， 极易水解变质，产品质量难以控制。

其三，中间体2,2-二氯苯并-1,3间二氧杂环戊烯的氟化时，设备要求高， 需聚四氟材料，制备过程污染腐蚀较大。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高、纯度好、三废排放少、适合批量工业化 生产的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法。

本发明的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法 包括以下步骤：

（1）邻苯二酚、碳酸钾、二溴二氟甲烷在有机溶剂A和催化剂B存在的 条件下，于20～120℃温度下反应制备2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯；

所述的有机溶剂A为DMF、DMSO或NMP中的一种或两种以上的混合；

所述的催化剂B为18-冠醚、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；

（2）在无氧条件下，反应物料A、2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯、乙 氧基亚甲基氰基乙酸乙酯在有机溶剂C中先于-70℃～-30℃下反应，而后在20 ℃～30℃下继续反应制备2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4- 基）-2-丙烯酸酯，

所述反应物料A为叔丁基锂或正丁基锂；

所述有机溶剂C为四氢呋喃、甲苯、二甲苯和正己烷中的一种或两种以上 的混合溶液；

（3）甲酰胺、多聚甲醛和对甲苯亚磺酸钠在pH=8～9、温度为60℃～100 ℃条件下反应制备对甲苯磺酰甲基甲酰胺，

（4）对甲苯磺酰甲基甲酰胺和反应物料B在有机溶剂D中，于-5℃～5℃ 条件下反应制备对甲苯磺酰甲基异腈，

所述反应物料B为三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；

所述有机溶剂D为二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一种或两种以上 的混合溶液；

（5）2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸 酯、氢氧化钠、对甲基苯磺酰基亚甲基异腈在有机溶剂E中先于-12℃～-8℃ 条件下反应，而后在室温进行反应制备咯菌腈，

所述有机溶剂E为甲醇与二氯甲烷的混合液、乙醇与二氯甲烷的混合液、 异丙醇与二氯甲烷的混合液或叔丁醇与二氯甲烷的混合液。

本发明的其他技术特征为：

步骤（1）中的邻苯二酚、碳酸钾、二溴二氟甲烷的摩尔比为1.0：（1.0～ 2.0）：（2.0～8.0）。

步骤（2）中的2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯和乙氧基亚甲基氰基乙酸 乙酯均是在-70℃～-30℃下的反应过程中加入，并且2,2-二氟苯并-1,3间二氧 杂环戊烯加完后再加入乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯。

步骤（2）中2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯，乙氧基亚甲基氰基乙酸乙 酯和反应物料A的摩尔比为1.0：（1.0～2.0）：（1.0～2.0）。

步骤（3）中的甲酰胺、多聚甲醛和对甲苯亚磺酸钠的摩尔比为（1.0～6.0）： （1.0～6.0）：1.0。

步骤（4）中对甲苯磺酰甲基甲酰胺和反应物料B的摩尔比为1.0：（1.0～ 3.0）。

步骤（4）中的反应物料B是在反应过程中加入。

步骤（5）中2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2- 丙烯酸酯、对甲基苯磺酰基亚甲基异腈和氢氧化钠的摩尔比为1.0：（1.0～2.0）： （1.0～2.0）。

步骤（5）中的对甲基苯磺酰基亚甲基异腈是在反应过程中加入。

所述述步骤（2）和步骤（5）合并进行，合并后的步骤为：

在无氧环境下，反应物料A、2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯、乙氧基亚 甲基氰基乙酸乙酯在有机溶剂中先在-30℃～-70℃下反应，而后在20℃～30 ℃下继续反应的反应物，接着在-12℃～-8℃条件下，反应物与甲基苯磺酰基 亚甲基异腈在有机溶剂E存在的条件下反应制备咯菌腈。

与现有技术相比，本发明的合成方法具有以下优点：

步骤（1）中采用二溴二氟甲烷作为反应试剂，反应路线大大缩短，由其 他路线的至少三步减少到一步，而且，DMF经过处理后可以回收再利用，降 低了生产成本。该反应原料转化率达到85%，产物纯度高于95%，收率大于 75%，原材料成本节约明显。

步骤（2）中采用叔丁基锂直接与乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯反应，生成 所需的中间体，不需先制备成3-醛基衍生物，然后再制备所需的中间体，反应 步骤减少一步，反应收率基本相当，在75%左右，降低了生产成本，简化了工 艺。

步骤（3）中对甲苯磺酰甲基甲酰胺的制备采用分段升温反应，然后水洗 产物，产品收率高于现有文献，收率达到85%（文献～75%），含量大于97%； 异腈制备中石油醚可回收套用，降低了生产成本。

步骤（5）中通过缓慢滴加对甲基苯磺酰基亚甲基异腈，副反应少、产品 收率高、纯度高。本步反应产品咯菌腈的收率达到90%（文献85%），纯度达 到98.1%（文献95%），高于文献值。

综上，本发明的整个合成工艺路线少，操作简单，反应条件容易控制，各 步骤产品收率高，纯度好，生产成本低，尤其适合批量工业化生产。

具体实施方式

本发明所提供的合成方法的其合成路线如下：

本发明的步骤（1）是制备2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯，邻苯二酚、 碳酸钾、二溴二氟甲烷在有机溶剂A和催化剂B存在的条件下，于20～120 ℃温度下反应，反应物经后处理得2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯；优选的， 机溶剂A用量为邻苯二酚质量的1～5倍。催化剂B用量为邻苯二酚质量的 0.5%-5%倍。该步骤的反应物后处理为本领域技术人员可回收到2,2-二氟苯并 -1,3间二氧杂环戊烯，例如：依次为：降温至0℃、干燥、精馏，或者依次为： 蒸馏除有机相、水洗、干燥。

本发明的步骤（2）主要制备2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊 烯-4-基）-2-丙烯酸酯，在无氧条件下，反应物料A、2,2-二氟苯并-1,3间二氧 杂环戊烯、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯在有机溶剂C中先于-70℃～-30℃下反 应，而后在20℃～30℃下继续反应，反应物经后处理得2-氰基-3-（2，2-二 氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯，有机溶剂C的用量为乙氧 基亚甲基氰基乙酸乙酯质量的2-6倍。该步骤的反应物后处理为本领域技术人 员可回收到2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯， 例如：依次为调节PH至中性、萃取、干燥有机相、减压浓缩、干燥。

本发明的步骤（3）主要是制备对甲苯磺酰甲基甲酰胺，该步骤的反应物 后处理为本领域技术人员可回收到对甲苯磺酰甲基甲酰胺，例如：依次为冷却 至室温、用Na₂CO₃或质量浓度为1%-5%氢氧化钠溶液调pH值至7～8、过滤、 水洗、干燥。

本发明步骤（4）主要制备对甲苯磺酰甲基异腈，该步骤的反应物后处理 为本领域技术人员可回收到对甲苯磺酰甲基异腈，例如：依次为水洗到中性、 干燥、蒸除溶剂、结晶、过滤、干燥。

本发明步骤（5）制备咯菌腈，该步骤的反应物后处理为本领域技术人员 可回收到咯菌腈，例如：依次为减压蒸出溶剂、结晶、过滤、水洗、干燥。

本发明所述的室温指的是20-30℃。

本发明所述的在反应过程中加入指的是将一定量的反应物在反应过程中 分量、分布逐渐加入，例如：滴加。

以下是发明人给出的多个实施例，以对本发明的技术方案作进一步解释说 明。

实施例1：

（1）在1000mL压力釜中，将邻苯二酚55.0g(0.5mol)，碳酸钾85.0 g(0.62mol)、NMP（N-甲基吡咯烷酮）200ml、四丁基碘化铵0.5g与二溴二氟 甲烷157g（0.75mol）加入到反应釜中，升温至100℃，反应8h，降温至室温 后将反应液倒入500ml碎冰中，搅拌至冰完全溶解，静置分液，除去水相，加 入10g无水硫酸钠干燥有机相，得到粗品2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯， 再进行精馏，得到精品2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯63g(0.4mol)；

¹H NMR（CDCl₃，500MHz）：7.05（s，4H，ArH）；IR（KBr，cm^-1）： 3076(νAr-H),1642，1486（νC=C），1239（νC-F），1040(νC-0-C)，905(νO-C-O)。

（2）降温到-50℃，在氮气保护下，于装有搅拌和冷凝器的500ml四口烧 瓶中加入100ml正己烷和90ml（0.2mol）叔丁基锂溶液，然后滴加2,2-二氟苯 并-1,3间二氧杂环戊烯32g（0.2mol）（在0.5～2h内滴加完），保温反应4h， 保温完成后在3h内滴加乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯47.6g（0.28mol）的100ml 四氢呋喃溶液，然后保温反应1h，升温至室温反应3h，最后用稀盐酸中和到 中性，100ml*2乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥有机相，减压浓缩，过滤干燥得2- 氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯43g （0.15mol）；

¹H NMR（CDCl₃，500MHz）：1.410（t，3H，CH₃），4.42（m，2H，CH₂）， 7.23（m，2H，ArH），8.09（d，1H，ArH），8.35（s，1H，CH）；IR（KBr， cm^-1）：3092（νAr-H）；2993（ν-CH₂）；2229（ν-CN）；1732（νC=O）；1645，1465（νC=C）， 1250（νC-F），1047（νC—O—C）；1012(νO—CH₂—O）。

3）在1000ml四口瓶中加入68g（1.5mol）甲酰胺和45g（1.5mol）多聚 甲醛搅拌均匀后，用5%氢氧化钠溶液调整pH=8～9；加热至60℃，加入对甲苯 亚磺酸钠180g（1.0mol），升温到100℃反应4h；冷却至室温，向反应瓶中加 入冰500ml水，用Na₂CO₃调pH值为7～8，过滤，200ml水洗，烘干得对甲苯 磺酰甲基甲酰胺181g（0.85mol）；

（4）在1000ml反应瓶中加入213g（1.0mol）对甲苯磺酰甲基甲酰胺和 600ml二氯甲烷，降温到-5℃滴加107ml（1.1mol）POCl₃与100ml二氯甲烷的 混合液，控制温度处于-5℃～0℃，滴加完毕后保温反应5h。反应完毕后水洗 到中性，油层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，向瓶中加入500ml石油醚结晶， 过滤，干燥得对甲苯磺酰甲基异腈156g（0.8mol）；

¹H NMR（CDCl₃，500MHz）：2.540（s，3H，CH₃），4.616（s，2H， CH₂），7.490（d，2H，ArH）,7.936（d，2H，ArH）；IR（KBr，cm^-1）： 2154（νNC）；1596（νSO₂）；1450（νAr-H）；1732（νC=O）；755（νAr）。

（5）反500ml应瓶中，将2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊 烯-4-基）-2-丙烯酸酯56g（0.2mol）溶解于150ml甲醇中，保持温度在-12 ℃～-8℃，加入固体氢氧化钠8.4g（0.21mol），在3h内滴加对甲基苯磺酰基 亚甲基异腈38.5g(0.22mol)和100ml二氯甲烷溶液，保温反应4h，然后在25 ℃反应3h。减压蒸出溶剂，加水，结晶，过滤，水洗，干燥得咯菌腈44.6g （0.18mol）。

¹H NMR（CDCl₃，500MHz）：7.000（d，1H，吡咯环氢），7.150-7.430 （t，3H，ArH），7.720（d，1H，吡咯环氢），8.780（s，1H，-NH）；IR（KBr， cm^-1）：3290（ν-NH）；3141（ν-ArH）；2223（ν-CN）；1653，1531,1457（νArH）；1236 （νC-F），1250（νC=Xn），1030（νC—O—C）。

以邻苯二酚计合成咯菌腈总收率为54%，含量为98.0%。

实施例2：

（1）在1000mL压力釜中，将邻苯二酚55.0g(0.5mol)，碳酸钾85.0 g(0.62mol)、DMF200ml、18-冠醚0.5g与二溴二氟甲烷157g（0.75mol）加入 到反应釜中，升温度80℃，反应8h，降温至室温，将反应液倒入500ml碎冰 中，搅拌至冰完全溶解，静置分液，除去水相，加入10g无水硫酸钠干燥有机 相，得到粗品2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯，再进行精馏，得到精品2,2- 二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯67g(0.43mol)。

（2）在装有搅拌和冷凝器的500ml四口烧瓶中，降温到-50℃，在氮气保 护下，加入100ml正己烷和90ml（0.2mol）正丁基锂溶液，然后滴加2,2-二氟 苯并-1,3间二氧杂环戊烯32g（0.2mol），保温反应4h，保温完成后在3h内滴 加乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯47.6g（0.28mol）的100ml四氢呋喃溶液，然后 保温反应1h，升温至室温反应3h，最后用稀盐酸中和到中性，100ml*2乙酸乙 酯萃取，硫酸镁干燥有机相，减压浓缩，过滤干燥得2-氰基-3-（2，2-二氟苯 并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯39.3g（0.14mol）。

（3）在1000ml四口瓶中加入68g（1.5mol）甲酰胺和45g（1.5mol）多 聚甲醛搅拌均匀后，用5%氢氧化钠溶液调整pH=8～9；加热至60℃，加入对甲 苯亚磺酸钠180g（1.0mol），升温到100℃反应4h；冷却至室温，向反应瓶中 加入冰500ml水，用Na₂CO₃调pH值为7～8，过滤，200ml水洗，烘干得对甲 苯磺酰甲基甲酰胺181g（0.85mol）。

（4）在1000ml反应瓶中加入213g（1.0mol）对甲苯磺酰甲基甲酰胺和 600ml二氯甲烷，降温到-5℃滴加107ml（1.1mol）POCl₃与100ml二氯甲烷的 混合液，控制温度处于-5℃～0℃，滴加完毕后保温反应5h。反应完毕后水洗 到中性，油层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，向瓶中加入500ml石油醚结晶， 过滤，干燥得对甲苯磺酰甲基异腈156g（0.8mol）。

（5）反500ml应瓶中，将2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊 烯-4-基）-2-丙烯酸酯56g（0.2mol）溶解于150ml甲醇中，保持温度在-10 ℃，加入固体氢氧化钾11.8g（0.21mol），在3h内滴加对甲基苯磺酰基亚甲基 异腈38.5g(0.22mol)和100ml二氯甲烷溶液，保温反应4h，然后在25℃反应 3h。减压蒸出溶剂，加水，结晶，过滤，水洗，干燥得咯菌腈44.6g（0.18mol）。

以邻苯二酚计合成咯菌腈总收率为53.6%，含量为98.0%。

实施例3：

（1）在1000mL压力釜中，将邻苯二酚55.0g(0.5mol)，氢氧化钾85.0 g(0.62mol)、DMSO200ml、18-冠醚0.5g与二溴二氟甲烷157g（0.75mol）加 入到反应釜中，升温度80℃，反应8h，降温至室温，将反应液倒入500ml碎 冰中，搅拌至冰完全溶解，静置分液，除去水相，加入10g无水硫酸钠干燥有 机相，得到粗品2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯，再进行精馏，得到精品2,2- 二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯66g(0.41mol)。

（2）在装有搅拌和冷凝器的500ml四口烧瓶中，降温到-50℃，在氮气保 护下，加入100ml四氢呋喃和90ml（0.2mol）叔丁基锂溶液，然后滴加2,2-二 氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯32g（0.2mol），保温反应4h，保温完成后在3h内 滴加乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯47.6g（0.28mol）的100ml四氢呋喃溶液，然 后保温反应1h，升温至室温反应3h，最后用稀盐酸中和到中性，100ml*2乙酸 乙酯萃取，硫酸镁干燥有机相，减压浓缩，过滤干燥得2-氰基-3-（2，2-二氟 苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯39.3g（0.14mol）。

（3）在1000ml四口瓶中加入68g（1.5mol）甲酰胺和45g（1.5mol）多 聚甲醛搅拌均匀后，用5%氢氧化钠溶液调整pH=8～9；加热至80℃，加入对甲 苯亚磺酸钠180g（1.0mol），升温到100℃反应4h；冷却至室温，向反应瓶中 加入冰500ml水，用Na₂CO₃调pH值为7～8，过滤，200ml水洗，烘干得对甲 苯磺酰甲基甲酰胺181g（0.85mol）。

（4）在1000ml反应瓶中加入213g（1.0mol）对甲苯磺酰甲基甲酰胺和 600ml二氯甲烷，降温到5℃滴加107ml（1.1mol）POCl₃与100ml二氯甲烷的 混合液，控制温度处于0℃～5℃，滴加完毕后保温反应5h。反应完毕后水洗 到中性，油层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，向瓶中加入500ml石油醚结晶， 过滤，干燥得对甲苯磺酰甲基异腈135g（0.77mol）。

（5）反500ml应瓶中，将2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊 烯-4-基）-2-丙烯酸酯56g（0.2mol）溶解于150ml乙醇中，保持温度在-10 ℃，加入固体氢氧化钾11.8g（0.21mol），在3h内滴加对甲基苯磺酰基亚甲基 异腈38.5g(0.22mol)和100ml二氯甲烷溶液，保温反应4h，然后在25℃反应 3h。减压蒸出溶剂，加水，结晶，过滤，水洗，干燥得咯菌腈44.6g（0.18mol）。

以邻苯二酚计合成咯菌腈总收率为47.3%，含量为98.0%。

实施例4：

该实施例与实施例1不同之处在于将步骤（2）和（5）合并进行：

在装有搅拌和冷凝器的500ml四口烧瓶中，降温到-50℃，在氮气保护下， 加入100ml四氢呋喃和90ml（0.2mol）叔丁基锂溶液，然后滴加2,2-二氟苯并 -1,3间二氧杂环戊烯32g（0.2mol），保温反应4h，保温完成后在3h内滴加乙 氧基亚甲基氰基乙酸乙酯47.6g（0.28mol）的100ml四氢呋喃溶液，然后保温 反应1h，升温至室温反应3h，降温到-10℃,在3h内滴加对甲基苯磺酰基亚甲 基异腈30.0g(0.16mol)和100ml二氯甲烷，然后保温反应4h，在25℃反应3h； 减压蒸出溶剂，加水，结晶，过滤，水洗，干燥得咯菌腈32.0g（0.13mol）。

以邻苯二酚计合成咯菌腈总收率为52%，含量为98.0%。

实施例5：

方法与实施例1基本相同，所不同的是步骤（1）中反应完成后，先蒸馏除 DMF，然后加水，水洗，分层，干燥得产品。该实施例的收率为50%，含量为 98.0%。

实施例6：

该实施例与实施例1不同之处在于：步骤（1）中的四丁基碘化铵用四丁 基溴化铵替换。以邻苯二酚计该实施例合成咯菌腈总收率为51%，含量为 98.0%。

实施例7：

该实施例与实施例1不同之处在于：步骤（2）中使用溶剂为甲苯。以邻 苯二酚计该实施例合成咯菌腈总收率为45%，含量为95.0%。

实施例8：

该实施例与实施例1不同之处在于：步骤（5）中溶剂为叔丁醇。以邻苯 二酚计该实施例合成咯菌腈总收率为51%，含量为98.0%。