制备包含低取代羟丙基纤维素的复合颗粒的方法及快速释放制剂

摘要

提供一种用于干式直接压片的基础材料，所述材料的粘合性和崩解性优异。更具体地，提供了一种制备复合颗粒的方法，所述方法至少包括以下步骤：在向第二糖或糖醇中加入水分散体的同时对该第二糖或糖醇进行制粒，所述水分散体至少包含羟丙基取代度为5至16重量%的低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、第一糖或糖醇和水。

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含低取代羟丙基纤维素的复合颗粒，其在生 产用于药物或食品的制剂中带来崩解性或粘合性；以及一种快速释 放制剂。本发明尤其涉及一种粘合性和崩解性优异的口服快速崩解 片剂。

背景技术

近年来，对于吞咽能力差的患者如老年人和小孩能够在没有水 的情况下容易服用的口服快速崩解片剂的开发存在需求。例如， WO01/064190公开了一种通过将药物、糖和水溶性聚合物如聚乙烯 醇形成为处于湿状态的形状然后将其干燥来制备这样的片剂的方 法。

对于在没有使用特殊技术或特殊设备下制备口服快速崩解片 剂的方法的开发也存在需求。在这样的情形下，干式直接压片方法 是既不涉及制粒步骤也不涉及干燥步骤的高生产能力方法，其包括 以下步骤：简单混合药物与添加剂，向其中加入润滑剂用于进一步 混合以及将所得混合物压缩成片剂。

在JP2002-104956A中描述了，通过用糖或糖醇浸渍低取代羟丙 基纤维素然后干燥所得混合物而获得用于干式直接压片的基础材 料。在WO2011/019043中描述了，一种口服快速崩解片剂包含含有 药物和水溶性聚合物(如聚乙烯醇和糖醇)的颗粒；以及含有作为无 药物压片基础材料的甘露醇或甘露醇和木糖醇、羧甲基纤维素、和 崩解剂(如低取代羟丙基纤维素)的喷雾干燥粒子。一种在向糖或糖 醇喷雾低取代羟丙基纤维素水分散液的同时对其进行制粒的方法 描述在JP2010-189384A中。

发明内容

WO01/064190中描述的方法需要特殊技术和设备。JP 2002-104956A中描述的干式直接压片方法不包括用于改善粉末流 动性的制粒步骤，使得这种方法中使用的添加剂应具有良好的流动 性以实现高速连续压片并且基础材料应在干燥压缩粉末时具有足 够的成形性。因此，要求用于制备口服快速崩解片剂的基础材料在 成形性和崩解性方面有进一步改进。在WO2011/019043中，包含甘 露醇或甘露醇和木糖醇、羧甲基纤维素以及崩解剂如低取代羟丙基 纤维素的喷雾干燥粒子的崩解性优异但具有不足够的成形性。另 外，由于羧甲基纤维素是离子型崩解剂，所以它有时引起与药物的 相互作用。通过JP2010-189384A的方法获得的颗粒的崩解性优异 但期望具有成形性的进一步改进。

鉴于前述，形成了本发明。本发明的目的是提供粘合性和崩解 性优异的基础材料。

本发明的发明人已经进行了广泛的研究以实现上述目的。作为 结果，已经发现具有高片剂硬度和优异崩解性的口服快速崩解片剂 可以通过对下述颗粒进行压片获得，所述颗粒已通过利用用于制备 复合颗粒的方法获得，所述方法包括以下步骤：在使用一种水分散 体的同时对糖或糖醇进行制粒，所述水分散体至少包含低取代羟丙 基纤维素、聚乙烯醇、另一种糖或糖醇、和水，使得完成本发明。

根据本发明，提供了一种用于制备复合颗粒的方法，所述方法 至少包括以下步骤：在向第二糖或糖醇中添加一种水分散体的同时 对所述第二糖或糖醇制粒，所述水分散体至少包含羟丙基取代度为 5至16重量%的低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、第一糖或糖醇、 和水。还提供了一种快速释放片剂，其至少包含在上述方法中制备 的复合颗粒以及药物。

根据本发明，在没有使用特殊方法或特殊设备的情况下通过利 用所述复合颗粒可以获得具有高片剂硬度和优异崩解性的片剂。所 述复合颗粒在口腔中具有优异崩解性并且具有对于片剂生产或运 输必要且足够的强度,使得可以制备当药物或食品领域中的各种药 物经口给药时有利于优异服用的片剂。此外，根据本发明，由于所 述复合颗粒是非离子型并且具有低吸湿性，所以可以制备稳定性优 异的快速释放制剂。

具体实施方式

包含低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇和第一糖或糖醇的水分散 体可以通过如下制备：将聚乙烯醇和第一糖或糖醇溶解在预定量的 水中，然后将低取代羟丙基纤维素加入到所得溶液中或相反，将所 得溶液加入到低取代羟丙基纤维素中。所述低取代羟丙基纤维素是 水不溶性的，并且不需要大量时间来完成分散操作。所述水分散体 可以通过将它们用常规搅拌器混合几分钟而获得。在制粒期间，所 述水分散体优选进行搅拌以防止沉淀。

水分散体中的固体浓度优选为1至30重量%，更优选为10至25 重量%。当该固体浓度小于1重量%时，生产能力降低，因为需要花 费长时间来喷雾预定量的水分散体。当该固体浓度大于30重量% 时，所述水分散体不可以进行进料，因为水溶液的黏度变得过高。 水分散体中的固体浓度是指通过干燥该水分散体产生的并且将构 成所述复合颗粒的固体的浓度。

低取代羟丙基纤维素是水不溶性聚合物。它吸收水并与其溶 胀。它具有纤维素作为其基本骨架并且其中已引入了少量的羟丙基 基团。低取代羟丙基纤维素的羟丙基取代度为5至16重量%，优选 为5至9重量%。当低取代羟丙基纤维素的羟丙基取代度小于5重量% 时，它在吸水后不会充分溶胀。作为结果，包含它的复合颗粒有时 不会表现出所需的崩解性或者可能具有劣化的粘合性。当低取代羟 丙基纤维素的羟丙基取代度大于16重量%时，它具有高溶胀性，这 导致粘合性的改进。然而，由于增大的水溶解度，所以所得的复合 颗粒有时不会表现出所需的崩解性并且包含它的片剂有时需要更 长时间进行崩解。

低取代羟丙基纤维素的平均粒度优选为约5至100μm，更优选 为约20至60μm。当低取代羟丙基纤维素的平均粒度小于5μm时， 在水中的溶胀性会降低并且崩解性会降低。当低取代羟丙基纤维素 的平均粒度大于100μm，由于比表面积减小导致粘合性会降低。注 意平均粒度是指基于体积的粒度并且利用激光衍射通过粉末粒度 测量方法确定。例如，“HELOS&LODOS”(Japan Laser的产品)可 以用于所述测量。

基于复合颗粒中的100重量份的糖或糖醇，低取代羟丙基纤维 素的使用量优选为1至15重量份，更优选为2至10重量份。当它的使 用量小于1重量份时，可能不会获得具有所需崩解性的片剂。当它 的使用量大于15重量份时，由于增大量的水不溶性物质导致口腔中 的质感(texture)会劣化并且由于增大的吸湿性导致制剂的稳定性 会降低。复合颗粒中的糖或糖醇的量是指水分散体中的第一糖或糖 醇和向其中添加该水分散体的第二糖或糖醇的总量。

聚乙烯醇是水溶性聚合物并且用作粘合剂。聚乙烯醇通过聚合 乙酸乙烯酯单体和随后用碱进行皂化而制备。根据皂化度，将聚乙 烯醇分成皂化度为80至90mol%的部分皂化型、皂化度大于90mol% 但小于98mol%的中间皂化型和皂化度为98mol%以上的完全皂化 型。部分皂化型聚乙烯醇在常温水中可溶，而完全皂化型聚乙烯醇 在常温水中不溶但在90°C以上的热水中可溶。相比于部分皂化型聚 乙烯醇，完全皂化型聚乙烯醇具有更多的羟基基团并因此形成更多 的氢键。相应地，完全皂化型聚乙烯醇具有增强的成形性并且是优 选的。中间皂化型聚乙烯醇具有在部分和完全皂化型聚乙烯醇之间 的中间性能。

聚乙烯醇的聚合度优选为约500至2000。具有这样的聚合度的 聚乙烯醇可商购获得。聚合度和皂化度可以根据JIS K6726进行测 量。

基于复合颗粒中的100重量份的糖或糖醇，聚乙烯醇的使用量 优选为0.05至0.4重量份，更优选为0.1至0.3重量份。当聚乙烯醇的 使用量小于0.05重量份时，可能达不到所需的成形性。当聚乙烯醇 的使用量大于0.4重量份时，尽管成形性优异，但崩解性会降低。

第一或第二糖或糖醇的实例包括甘露醇、海藻糖、木糖醇、赤 藓醇、乳糖和蔗糖。关于糖或糖醇种类，对水分散体中的第一糖或 糖醇以及该水分散体加入其中的第二糖或糖醇没有特别限制并且 可以相同或不同。

对要溶解在水分散体中的第一糖或糖醇的平均粒度没有特别 限制，只要该第一糖或糖醇可以在其中被溶解。

水分散体加入其中的第二糖或糖醇的平均粒度优选为5至100 μm，更优选为10至50μm。当平均粒度小于5μm时，流动性或崩解 性会降低。当平均粒度大于100μm时，成形性会降低，或者当将水 分散体加入到第二糖或糖醇中时，未溶解部分的量会增加。注意第 一或第二糖或糖醇的平均粒度是基于体积的粒径并且可以利用激 光衍射使用粉末粒径测量方法进行测量。例如，HELOS&RODOS (Japan Laser的产品)可以用于所述测量。

第一糖或糖醇和第二糖或糖醇的总使用量在复合颗粒中优选 为80至98重量%，更优选为90至95重量%。当它们的总使用量小于 80重量%时，口腔中的质感会劣化，或者由于由另一种添加剂的量 增加引起的吸湿性增大而导致制剂的稳定性会降低。当它的总使用 量大于98重量%时，可能达不到所需的粘合性或崩解性。

在复合颗粒的糖或糖醇的总量中，要由水分散体包含的第一糖 或糖醇的量优选为1至50重量%，更优选为5至30重量%。当它的 量小于1重量%时，成形性或崩解性会劣化。当它的量大于50重量% 时，会存在大量未溶解的部分，或者在进料期间会发生沉淀或堵塞。

根据本发明，所述复合颗粒不是糖或糖醇、低取代羟丙基纤维 素和聚乙烯醇的简单物理混合物，而是在糖或糖醇表面上具有低取 代羟丙基纤维素和聚乙烯醇的粒子。所述糖或糖醇在水中可溶。所 述糖或糖醇通过压缩的成形性较差使得容易出现压片问题如顶裂 (capping)。根据本发明，所述复合颗粒的粘合性和崩解性优异，因 为糖或糖醇的表面被作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素和作为粘 合剂的聚乙烯醇覆盖。

根据本发明，可以用于本发明中的制粒的设备的例子包括流化 床制粒机、搅拌制粒机、翻转流化床制粒机和喷雾干燥制粒机。流 化床制粒机是优选的，因为它可以同时进行喷雾和干燥并且有利于 在粉末表面上形成均匀覆盖层。

将关于作为实例的流化床制粒描述制粒。复合颗粒可以通过将 粉末如第二糖或糖醇装入流化床中并在向其喷雾作为粘合剂的水 分散体的同时将其进行制粒,所述水分散体包含低取代羟丙基纤 维素、聚乙烯醇和第一糖或糖醇。

尽管复合颗粒的平均粒度根据制粒条件而不同，但是优选为50 至300μm。当该平均粒度小于50μm时，流动性低以至于可能引起 颗粒粘住压片机。当该平均粒度大于300μm时，研钵中颗粒填充的 均匀性会降低并且可能引起片剂的更大重量偏差。颗粒的平均粒度 可以使用在日本药典一般试验(the General Tests of the Japanese  Pharmacopoeia)中描述的筛分法进行测量。

当复合颗粒通过用能够同时喷雾和干燥的流化床制粒机进行 干燥而获得时，不需要进一步的干燥。当使用没有干燥的流化床制 粒机，或使用不能干燥的制粒机时，可以以已知方式进行干燥如通 过使用流化床干燥器或柜式干燥机在40至80°C下进行干燥。由此获 得的复合颗粒的水含量优选为5重量%以下，更优选为1重量%以下。 如果水含量大于5重量%，则制剂的稳定性会受不利的影响。

根据本发明，可以提供一种至少包含由此获得的复合颗粒和药 物的快速释放片剂。

将解释说明通过干式直接压片法生产包含所述复合颗粒的片 剂。将复合颗粒和药物混合，然后向其中加入少量的润滑剂并混合， 并通过使用常规旋转式连续压片机在预定压力下使其压缩成片剂。 可以随意地选择该片剂的尺寸。优选所述片剂的直径为约6至12 mm并且重量为70至700mg/片。当片剂的直径小于6mm时，可能不 易于处理。当片剂的直径大于12mm时，可能很难吞咽。

压片期间的压片压力优选为10至300MPa。当压片压力小于10 MPa时，可能不会获得所需的片剂硬度。当压片压力大于300MPa 时，可能引起压片问题如顶裂。

根据本发明，对可用于包含所述复合颗粒的片剂中的药物没有 特别限制。药物的实例包括用于中枢神经系统的药物、用于循环系 统的药物、用于呼吸系统的药物、用于消化系统的药物、抗生素和 化疗剂、用于代谢系统的药物以及维生素药物。

用于中枢神经系统的药物的实例包括地西泮(diazepam)、艾地 苯醌(idebenone)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、扑热息痛 (paracetamol)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸 (diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、劳拉西 泮(lorazepam)、硝西泮(nitrazepam)、苯妥英(phenytoin)、醋氨酚 (acetaminophen)、乙水杨胺(ethenzamide)和酮洛芬(ketoprofen)。

用于循环系统的药物的实例包括吗多明(molsidomine)、长春西 丁(vinpocetine)、普萘洛尔(propranolol)、甲基多巴(methyldopa)、 双嘧达莫(dipyridamole)、呋塞米(furosemide)、氨苯蝶啶 (triamterene)、硝苯地平(nifedipine)、阿替洛尔(atenolol)、安体舒 通(spironolactone)、美托洛尔(metoprolol)、吲哚洛尔(pindolol)、卡 托普利(captopril)和硝酸异山梨酯(sosorbide nitrate)。

用于呼吸系统的药物的实例包括氨来呫诺(amlexanox)、右美沙 芬(dextromethorphan)、茶碱(theophylline)、假麻黄碱 (pseudoephedrine)、舒喘灵(salbutamol)和愈创甘油醚(guaifenesin)。

用于消化系统的药物的实例包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑 类药物，如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰] 苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺 酰]苯并咪唑、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、胰酶 (pancreatin)、比沙可啶(bisacodyl)和5-氨基水杨酸。

抗生素和化疗剂的实例包括头孢氨苄(cephalexin)、头孢克洛 (cefaclor)、头孢拉定(cefradine)、阿莫西林(amoxicillin)、匹氨西林 (pivampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、双氯西林(dicloxacillin)、 红霉素(erythromycin)、硬脂酸红霉素(erythromycin stearate)、林可 霉素(lincomycin)、多西环素(doxycycline)和甲氧苄啶 (trimethoprim)/磺胺甲基异恶唑（sulfamethoxazole）。

用于代谢系统的药物的实例包括舍雷肽酶(serrapeptase)、氯化 溶菌酶制剂(lysozyme chloride)、三磷酸腺苷、优降糖(glibenclamide) 和氯化钾。

维生素药物的实例包括维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆和维生 素C。

在片剂的生产中，可以以通常使用的量添加不同于所述复合颗 粒并且通常用于固体制剂的添加剂。这样的添加剂的实例包括崩解 剂、粘合剂、增容剂(extender)、润滑剂、矫味剂(taste corrigent) 和香料(flavor)。

崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、土豆淀粉、 部分预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素(carmellose)、交联羧 甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、结晶纤维和聚维酮 (crospovidone)。粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮 和羟丙基甲基纤维素。

增容剂的实例包括赤藓醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、 磷酸钙和硫酸钙。

矫味剂的实例包括柠檬酸、酒石酸和苹果酸。

香料的实例包括薄荷醇、薄荷油和香草醛(vanillin)。

润滑剂的实例包括硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。

根据本发明，加入(优选喷雾)至少包含低取代羟丙基纤维素、 聚乙烯醇和第一糖或糖醇的水分散体以涂覆第二糖或糖醇的表面 从而对该表面进行改性。因此，可以获得增强的成形性和快速崩解 性。能够获得增强的成形性和快速崩解性二者的原因被认为是所述 复合颗粒的表面被低取代羟丙基纤维素和聚乙烯醇覆盖，在那里具 有许多羟基基团的低取代羟丙基纤维素和聚乙烯醇有助于在压缩 成型时牢固氢键的形成，导致粘合性的改善。还被认为是低取代羟 丙基纤维素具有快速吸水并随其溶胀的性能使得由此获得的压缩 成型产品快速崩解。

实施例

下文将通过实施例和比较例具体地描述本发明。不应解释为本 发明局限于以下实施例或受以下实施例限制。

<实施例1>

向316g净化水中加入8g皂化度为98.5mol%且聚合度为1700 的聚乙烯醇的10重量%水溶液和60g D-甘露醇。所得混合物用搅拌 桨搅拌以获得水溶液。接下来，向所获得的水溶液中加入16g羟丙 基取代度为8重量%的低取代羟丙基纤维素并混合以制备水分散 体。然后，将323.2g的D-甘露醇放入流化床制粒机中，并在进气温 度为60°C、排气温度为25至28°C、通气量为50m³/hr、喷雾速率为 12g/min并且喷雾气压为150kPa下，在向其喷雾所述水分散体的同 时进行制粒。所述水分散体的组成和要制粒的粉末显示在表1中。

在将0.5重量份作为润滑剂的硬脂酸镁加入到100重量份所获 得的复合颗粒中并混合之后，在压片压力为7.5kN下通过使用旋转 式压片机将所得混合物压成片剂。每个片剂的直径为8mm、曲率 半径为12mm并且重量为200mg。测量片剂的片剂硬度、日本药典 的崩解时间、以及口腔崩解时间。结果和复合颗粒的组成显示在表 2中。片剂硬度是由于在片剂的径向上以1mm/s的速率施加载荷导致 片剂破裂的最大断裂强度的测量值。日本药典的崩解时间根据日本 药典的崩解试验使用水作为试验液体进行测量。在没有圆盘下的口 腔崩解时间通过将片剂置于六个健康成人各自的舌头上，测量每个 片剂在口腔中崩解所需的时间，并对该时间取平均值。

＜实施例2＞

向324g净化水中加入8g皂化度为98.5mol%并且聚合度为 1700的聚乙烯醇的10重量%水溶液和60g的D-甘露醇。所得混合物 用搅拌桨搅拌以获得水溶液。接下来，将8g羟丙基取代度为8重量% 的低取代羟丙基纤维素加入到所获得的水溶液中并混合以制备水 分散体。然后，将331.2g的D-甘露醇放入流化床制粒机中，并在进 气温度为60°C、排气温度为25至28°C、通气量为50m³/hr、喷雾速 率为12g/min并且喷雾气压为150kPa下，在向其喷雾所述水分散体 的同时进行制粒。所述水分散体的组成和要制粒的粉末显示在表1 中。

由此获得的复合颗粒以与实施例1中相同的方式进行压片并且 也以相同方式评价由此获得的片剂。结果显示在表2中。

<实施例3>

向528g净化水中加入8g皂化度为98.5mol%并且聚合度为 1700的聚乙烯醇的10重量%水溶液和60g的D-甘露醇。所得混合物 用搅拌桨搅拌以获得水溶液。接下来，将40g羟丙基取代度为8重 量%的低取代羟丙基纤维素加入到所获得的水溶液中并混合以制 备水分散体。然后，将299.2g的D-甘露醇放入到流化床制粒机中， 并在进气温度为60°C、排气温度为25至28°C、通气量为50m³/hr、 喷雾速率为12g/min并且喷雾气压为150kPa下，在向其喷雾所述水 分散体的同时进行制粒。所述水分散体的组成和要制粒的粉末显示 在表1中。

由此获得的复合颗粒以与实施例1中相同的方式进行压片并且 也以相同方式评价由此获得的片剂。结果显示在表2中。

<实施例4>

向312g净化水中加入4g皂化度为88mol%并且聚合度为500 的聚乙烯醇的10重量%水溶液和40g赤藓醇。所得混合物用搅拌桨 搅拌以获得水溶液。接下来，将24g羟丙基取代度为11重量%的低 取代羟丙基纤维素加入到所获得的水溶液中并混合以制备水分散 体。然后，将315.6g赤藓醇放入流化床制粒机中，并在进气温度 为60°C、排气温度为25至28°C、通气量为50m³/hr、喷雾速率为12 g/min并且喷雾气压为150kPa下，在向其喷雾所述水分散体的同时 进行制粒。所述水分散体的组成和要制粒的粉末显示在表1中。

由此获得的复合颗粒以与实施例1中相同的方式进行压片并且 也以相同方式评价由此获得的片剂。结果显示在表2中。

<实施例5>

向304g净化水中加入12g皂化度为88mol%并且聚合度为1700 的聚乙烯醇的10重量%水溶液和60g赤藓醇.所得混合物用搅拌 桨搅拌以获得水溶液。接下来，将24g羟丙基取代度为11重量%的 低取代羟丙基纤维素加入到所获得的水溶液中并混合以制备水分 散体。然后，将314.8g乳糖放入流化床制粒机中，并在进气温度为 60°C、排气温度为25至28°C、通气量为50m³/hr、喷雾速率为12 g/min并且喷雾气压为150kPa下，在向其喷雾所述水分散体的同时 进行制粒。所述水分散体的组成和要制粒的粉末显示在表1中。

由此获得的复合颗粒以与实施例1中相同的方式进行压片并且 也以相同方式评价由此获得的片剂。结果显示在表2中。

<比较例1>

具有与实施例2相同的组成并且通过物理混合以下所示的粉末 获得的粉末混合物进行压片而没有进行制粒。

混合391.2g的D-甘露醇、8g羟丙基取代度为8重量%的低取代 羟丙基纤维素和0.8g皂化度为98.5mol%并且聚合度为1700的聚乙 烯醇。基于由此获得的100重量份的粉末混合物，向其中加入0.5重 量份作为润滑剂的硬脂酸镁，并混合。所得混合物在与实施例1相 同的条件下使用旋转式压片机压片。对由此获得的片剂评价片剂硬 度、日本药典的崩解时间以及口腔崩解时间。结果显示在表2中。

<比较例2>

依照JP2010-189384A中描述的方法使用低取代羟丙基纤维素 的水分散体进行制粒。

向316g净化水中加入16g羟丙基取代度为8重量%的低取代 羟丙基纤维素，并混合以制备水分散体。接下来，将384g的D-甘 露醇放入流化床制粒机中，并在进气温度为60°C、排气温度为25 至28°C、通气量为50m³/hr、喷雾速率为12g/min并且喷雾气压为 150kPa下，在向其喷雾所述分散体的同时进行制粒。所述水分散 体的组成和要制粒的粉末显示在表1中。

由此获得的复合颗粒以与实施例1中相同的方式进行压片并且 也以相同方式评价由此获得的片剂。结果显示在表2中。

<比较例3>

除了使用交联羧甲纤维素钠代替实施例1中的低取代羟丙基纤 维素之外，在与实施例1相同的条件下，进行制粒。所述水分散体 的组成和要制粒的粉末显示在表1中。

由此获得的颗粒以与实施例1相同的方式进行压片。由此获得 的片剂也以相同方式进行评价。结果显示在表2中。

<比较例4>

除了使用羟丙基取代度为64重量%的羟丙基纤维素代替实施 例1中的聚乙烯醇之外，在与实施例1相同的条件下，进行制粒。所 述水分散体的组成和要制粒的粉末显示在表1中。

由此获得的颗粒以与实施例1相同的方式进行压片并且由此获 得的片剂也以相同方式进行评价。结果显示在表2中。

表1

"L-HPC"表示低取代羟丙基纤维素，而"PVA"表示聚乙烯醇。

"cl-CMC-Na"表示交联羧甲纤维素钠，而"HPC"表示羟丙基纤维素。

表2

"L-HPC"表示低取代羟丙基纤维，而PVA表示聚乙烯醇。

"cl-CMC-Na"表示交联羧甲纤维素钠，而"HPC"表示羟丙基纤维素。

"混合比A"表示L-HPC与糖或糖醇的重量比。

"混合比B"表示PVA与糖或糖醇的重量比。

在其中使用简单物理混合物的比较例1中，在压片期间发生顶 裂并且没有得到具有高片剂硬度的片剂。另外，它们的崩解时间长。 具有与比较例1相同组成的实施例2中的复合颗粒通过在使用包含 低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、第一糖或糖醇和水的水分散体的 同时对第二糖或糖醇进行制粒而获得，并且在通过压缩的成形性和 崩解性方面表现优异。认为由于用具有许多羟基基团的所述低取代 羟丙基纤维素和所述聚乙烯醇涂覆具有低成形性的糖或糖醇的表 面导致形成许多氢键，从而增强了粘合性。还认为由于所述低取代 羟丙基纤维素随其内吸收的水快速溶胀，所以包含本发明的所述复 合颗粒的片剂显示出快速崩解。

在其中使用低取代羟丙基纤维素的水分散体进行制粒的比较 例2中，崩解性优异但成形性不足。在其中使用作为崩解剂的交联 羧甲纤维素钠代替低取代羟丙基纤维素的比较例3中，崩解性不足。 在其中使用水溶性羟丙基纤维素代替聚乙烯醇的比较例4中，成片 性和崩解性都不足。

<实施例6>

将10重量份的醋氨酚与90重量份在实施例1中获得的复合颗粒 混合。然后，向其中加入0.5重量份作为润滑剂的硬脂酸镁并混合。 所得混合物在压片压力为5kN下使用旋转式压片机进行压片以获 得片剂，每个片剂的直径为8mm、曲率半径为12mm和重量为200 mg。

对由此获得的片剂评价片剂硬度、日本药典的崩解时间以及口 腔崩解时间。所得结果显示在表3中。

<实施例7>

将10重量份的抗坏血酸与90重量份在实施例1中获得的复合颗 粒混合。然后，向其中加入0.5重量份作为润滑剂的硬脂酸镁并混 合。所得混合物在压片压力为5kN下使用旋转式压片机进行压片以 获得片剂，每个片剂的直径为8mm、曲率半径为12mm和重量为200 mg。

对由此获得的片剂评价片剂硬度、日本药典的崩解时间以及口 腔崩解时间。所得结果显示在表3中。

表3

根据本发明，通过对所述复合颗粒和药物的混合物进行压片获 得了快速释放片剂。由此获得的片剂表现出优异的口腔崩解性以及 在口腔中的优异质感。