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法律状态信息
法律状态
2019-01-08
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K31/422 授权公告日:20150429 终止日期:20180119 申请日:20120119
专利权的终止
2015-04-29
授权
授权
2013-12-04
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K31/422 申请日:20120119
实质审查的生效
2013-11-06
公开
公开
本发明涉及硝呋太尔(nifuratel)或其生理上可接受的盐治疗因梭菌 (Clostridium)属物种所引起的感染的用途。本发明进一步涉及硝呋太尔 治疗艰难梭菌(Clostridium difficile)感染(CDI)且尤其是艰难梭菌相关 性腹泻(CDAD)的用途。
发明背景
艰难梭菌乃革兰氏阳性芽孢生成性厌氧杆菌,是医院里及长期护理设 施中抗生素相关性腹泻最常见的起因。艰难梭菌感染(CDI)可能发生在 病人接受广谱抗生素(克林达霉素被视为最主要起因)治疗时,广谱抗生 素变更正常肠道菌群的生态平衡,允许艰难梭菌增殖及产生毒素。CDI的 症状可从轻度腹泻变化至致命性假膜性大肠炎、猛爆性大肠炎、中毒性巨 结肠及死亡。此等症状主要由于艰难梭菌产生的毒素A及毒素B的细胞毒 性效应而引起。当临床迹象及症状二者出现时及当使用酶联结免疫吸附检 定在粪便中检测到毒素A及毒素B时,可作出CDAD的诊断(Parkes G.C. 等人,Lancet Infect Dis2009,9:237-44;Cohen S.H.等人,Infect control Hosp Epidemiol2010,31(5):431-455)。
欧洲的艰难梭菌感染程度所知有限。2003年以来美国和加拿大的艰难 梭菌感染发生率报告增高,比较这些国家先前报告重度及复发病例的比例 更高。
此等感染的发生率增高及毒力的提高可由广泛使用属于氟喹啉酮类 抗生素获得部分解释,该类抗生素造成属于PCR核糖体分型027的氟喹啉 酮抗药性菌株的选择性及散播。核糖型027系在2005年在英国首次报告, 随后此种核糖体分型的流行病在许多其它欧洲医院报告(Bauer MP等人, Lancet2011,377:63-73)。
业界对艰难梭菌感染的治疗主要限于口服甲硝唑或万古霉素共施用7 日至14日。两种疗法对艰难梭菌皆高度有效且就总体反应功效而言两者 相当,但万古霉素具有较短的症状平均持续时间。使用甲硝唑或万古霉素 治疗后常见症状复发。许多卫生当局今日推荐使用甲硝唑作为第一线治疗 剂,原因在于甲硝唑比万古霉素显然更便宜,且为了减低万古霉素抗药性 肠球菌(VRE)的选择性压力(Cohen S.H.等人Infect control Hosp Epidemiol 2010,31:431-455;Freeman J等人JAC2005,56:717-725)。
后果的严重造成目前治疗选项寻求能够充分治疗CDI及CDAD。数种 分子目前正在发展用于艰难梭菌感染的治疗上,但尚在研究发展的极为早 期(Johnson A.P.Expert Opin Ther Patents2010,20:1389-1399)。因此, 就功效及复发的预防而言仍有尚待满足的医学需求。
硝呋太尔乃硝基呋喃衍生物,可有效地用于治疗因原虫(阴道毛滴虫 (Trichomonas vaginalis))及细菌诸如阴道葛臬菌(Gardnerella vaginalis) (Mendling W.等人Arzneim Forsch Drug Res2002,52(1):8-13)或阴道 阿托波菌(Atopobium vaginae)(WO2010/121980)所引起的阴道感染。
今日出人意表地发现硝呋太尔除了对阴道病原体具有活性外,也对不 同种艰难梭菌物种具有活性。
发明概述
本发明的目的是以硝呋太尔或其生理上可接受的盐用于治疗因细菌 梭菌属物种,诸如艰难梭菌(Clostridium difficile)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)及拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii)所引起的感染所表示。 更明确地说,以硝呋太尔或其生理上可接受的盐用于治疗艰难梭菌感染 (CDI)及更特别为艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)所表示。
硝呋太尔或其生理上可接受的盐的固体、半固体或液体制剂以口服的 片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖衣丸或糖浆的形式,具有为每单次剂量10 至1000毫克,优选地为每单次剂量50至800毫克,最优选地为每单次剂 量100至600毫克的硝呋太尔的含量,适合用于治疗由梭菌属所引发的感 染;这样的制剂可依据常规技术施用给受感染的病人;依据优选的实施方 案,有规律地,优选每日三次将这样的制剂施用给受感染的病人。
药物组合物可依据常规技术制备,可含有药学上可接收的赋形剂、佐 剂和/或载体,且还可组合地含有具有互补的活性或在任何情形下有用的活 性的一种或多种有效成分。
可与本发明的硝呋太尔组合使用的活性剂包括但非限于抗生素、抗腹 泻剂及益生菌;此等活性成分可连同硝呋太尔一起施用(即它们可以例如 含在硝呋太尔的同一组合物内)或可与硝呋太尔分开施用或在时间上接近 地施用。
抗生素的实例包括甲硝唑、万古霉素、枯草杆菌素、利福昔明、胺基 糖苷类诸如新霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素及其盐类。
抗腹泻剂的实例包括:碱式水杨酸铋、硅酸铝、高岭土、活性炭、洛 哌丁胺、凹凸棒土、锌。益生菌的实例包括乳杆菌(Lactobacillus)、克劳 氏芽孢杆菌(Bacillus clausii)及布拉氏酵母菌(Saccharomyces bouillardii) 的属种。
依据本发明制备的组合物实例包括:适合用于口服施用的片剂、薄膜 包衣片剂、胶囊、糖衣丸或糖浆。
本发明的药物组合物及用途现在将藉下列实施例更完整描述。但须注 意此等实施例仅为说明性而非限制性。
实施例1
进行体外研究来调查研究3株艰难梭菌菌株(1株参考菌株ATCC 17858及2株临床分离株)、1株丁酸梭菌参考菌株(ATCC17791)及2株 拜氏梭菌参考菌株(ATCC8260及ATCC17795)对硝呋太尔的易感性, 且与甲硝唑及万古霉素作比较。依据CLSI M11-A7,通过肉汤稀释法,在 补充有氯高铁血红素(Hemin)(5微克/毫升)、维生素K1(1微克/毫升)、 裂解马血(5%)及氧化酶(1:25v/v)的布氏肉汤内测定MIC(最低抑菌 浓度)。硝呋太尔、万古霉素、甲硝唑(事先溶解于二甲亚砜)添加至培 养基。全部化合物的测试浓度范围皆为0.125-128微克/毫升。
硝呋太尔对艰难梭菌试验菌株的体外活性(MIC范围:≤0.125-0.25 微克/毫升)可相媲美于或优于甲硝唑(MIC范围:0.06-0.25微克/毫升) 和万古霉素(MIC范围:0.25-0.5微克/毫升)。
使用丁酸梭菌及拜氏梭菌试验也观察到相当良好的活性。
表1:针对不同的梭菌属菌株的MIC的比较。
实施例2
口服片剂使用如下定性定量配方制造:
过程包括在连续搅拌下,用水及聚乙二醇于45℃下加热来制备(避光) 黏结剂溶液;然后于葛拉特(Glatt)流体床篮内掺混硝呋太尔与淀粉直到 物质为均质而进行造粒,随后喷洒黏结剂溶液,然后在60℃的输入空气温 度下干燥;接着添加滑石和硬脂酸镁。在具有合适冲头的旋转压片机内压 成片。
所得的片剂具有黄色的光滑表面。
实施例3
制备具有如下组成wt./wt.%的糖浆:
制备
该配方制备(避光)如下:
1)使用去离子水及羧甲基纤维素(水中3.75%)制备凝胶。静置让凝 胶吸收(swallow)过夜。
2)分开制备水、蔗糖(50%)及氯化钠(0.5%)溶液。
3)于水中制备硝呋太尔(0.4%)与聚山梨醇酯80(1%)的混合物。 然后搅拌混合物直到变均质。
4)于具有搅拌器的密闭容器内添加去离子水、山梨糖醇及甘油、溶 液2)及蔗糖。混合物维持于连续搅拌下。然后添加对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、及二氧化硅。于100℃于搅拌下加热30分钟。于80 ℃冷却,添加柠檬酸。然后于40℃冷却,于连续搅拌下添加凝胶1)及制 剂3)。
所得糖浆乃均质悬浮液剂。
实施例4
口服耐胃酸片剂,芯如实施例2所述制备,使用具如下定性定量组成 的喷雾悬浮液进行薄膜包衣:
程序:缓慢添加甲基丙烯酸共聚物至2/3水中及搅拌直到粉末完全被 润湿。循序地添加1N NaOH溶液及柠檬酸三乙酯至聚合物悬浮液中,各 次添加后搅拌约60分钟。于另外的容器内,于剩余1/3水中均化滑石及二 氧化钛历时约10分钟,及将所得悬浮液倾倒入聚合物分散液内同时搅拌。 将所得喷雾悬浮液维持搅动。
将如按实施例2所述制备的片剂移至有适当设备的盘上。温度设定于 40℃及开始在中等转速下喷雾先前所得悬浮液。包衣过程结束时,开始干 燥搅拌并于25-30℃冷却。
实施例5
口服耐胃酸片剂,芯如实施例2所述制备,使用具如下定性定量组成 的喷雾悬浮液进行薄膜包衣:
程序:添加乙酸邻苯二甲酸纤维素至1/3水中及搅拌直到获得均质分 散液。添加邻苯二甲酸二乙酯及混合约30分钟。于另外的容器内,溶解 Peg-6000于剩余2/3水中及将所得溶液添加至邻苯二甲酸纤维素分散液内。 混合约10分钟。温度设定为70-80℃,如实施例4所述施加包衣至片剂。
实施例6
口服耐胃酸胶囊,填充以如实施例2所述制造的颗粒但未经压片过程, 经以如实施例4或实施例5所述的喷雾悬浮液进行薄膜包衣。
实施例7
口服耐胃酸糖衣丸,其芯如实施例2所述制造,经以如实施例4或实 施例5所述的喷雾悬浮液进行薄膜包衣,及最后,使用适当包衣盘以如下 组成进行包糖衣:
机译: 硝呋太尔在治疗由阴道异种毒素属物种引起的感染中的用途。
机译: 硝呋太尔在治疗由梭菌引起的感染中的应用
机译: 使用硝呋太尔治疗由Atopobium物种引起的感染