一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺

摘要

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺。其是以吲哚为原料，经过与N-苄氧羰基-L-脯氨酸反应，再经还原、溴代、水解等步骤，最终合成5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚，其主要特征在于通过使用回流等操作，提高了工艺的可操作性，原子利用率高，对环境友好，最终收率可达80％以上。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉 -2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺。

背景技术

依来曲普坦是有选择性5-HT1B/1D受体激动剂。主要用于治疗急性偏头痛发作，本品对 5-HT1D受体的亲和力比舒马普坦(Imigran，Imitrex)高6倍，对5-HT1B的亲和力比舒马普坦 高3倍。本品还对5-HT1F受体有高度亲和力。人体5-HT1B受体介导颅内血管收缩。5-HT1D 受体主要位于三叉神经末梢突触前。最近研究显示5-HT1B和5-HT1F受体位于人体三叉神经 中枢。本品可能通过激活上述受体来抑制神经肽的释放，从而产生疗效。本品对人体5-HT1A、 5-HT2B、5-HT1E和5-HT7受体有中度亲和力，对其它多种受体(β受体、腺苷A1，多巴胺 D1、D2，毒蕈碱和阿片受体)及钙通道二氢吡啶结合位点无亲和力或药理活性，具有较高的 选择性。而5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚是依来曲普坦合成至关重要的中间体。

目前国外报道的研究中存在一定的不足，如：原子经济性低、工艺要求高、副反应多、 收率低等，国内尚无规模化生产的相关报道。我们在国外相关报道的基础上对反应器和工艺 路线进行了改进，并对工艺参数逐一优化，使得工艺原料简单，操作方便，总收率较高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种原料简单，操作方便，条件温和， 总收率较高的适合工业化生产的5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成工艺。

具体的，一种5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成工艺，其包括以下步骤：

第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将N-苄氧羰基-L-脯氨酸与1～1.5倍量草酰氯混合，加入溶解有吲哚的有机溶液，回流反 应5～7h，反应完后经还原制得3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚。

第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将第一步所得产物溶于3～5倍量的水，在不高于5℃滴加溴素保持1～1.5h，升至室温， 继续反映0.5～1h，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液反应5～10min后，加入氢氧化钠或氢 氧化钾水溶液回流15～20h，反应液冷却，抽滤，洗涤，烘干既得产品。

本发明所涉及步骤操作方便，通过使用回流等操作，提高了工艺的可操作性，第一步溶 解吲哚的有机溶剂可以回收利用，降低了生产成本，第二步所使用溶剂为水，对环境无污染， 可以实现大规模工业化生产，产率高，对环境友好。

具体实施方式

实施例1：

第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将25gN-苄氧羰基-L-脯氨酸与草酰氯13g混合，搅拌0.5h，加入溶解11.7g吲哚的100ml 二氯甲烷溶液，回流反应6h，冷至室温，蒸干溶剂，得35g固体，将固体溶解于200ml四氢 呋喃中，缓慢滴加至溶解有4g氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，控制反应温度不超过20℃，反 应完毕，依次加入40ml水，40ml15％NaOH溶液，120ml水，搅拌2h后抽滤既得3-(N-甲基 吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚20.4g，产率95.3％。

第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将第一步所得产物20g溶于100ml的水，在不高于5℃滴加4ml溴素保持2h，升至室温， 继续反映1h，加入亚硫酸氢钠水溶液反应10min后，加入氢氧化钠水溶液回流18h，反应液 冷却，抽滤，洗涤，烘干既得5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚26.5g，产率96.7％。

实施例2：

第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将50gN-苄氧羰基-L-脯氨酸与草酰氯26g混合，搅拌0.5h，加入溶解23.4g吲哚的200ml 二氯甲烷溶液，回流反应6h，冷至室温，蒸干溶剂，得70.1g固体，将固体溶解于400ml四 氢呋喃中，缓慢滴加至溶解有8g氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，控制反应温度不超过20℃， 反应完毕，依次加入80ml水，80ml15％NaOH溶液，160ml水，搅拌2h后抽滤既得3-(N-甲 基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚41g，产率97.6％。

第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将第一步所得产物40g溶于200ml的水，在不高于5℃滴加8ml溴素保持2h，升至室温， 继续反映1h，加入亚硫酸氢钠水溶液反应10min后，加入氢氧化钠水溶液回流18h，反应液 冷却，抽滤，洗涤，烘干既得5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚53.2g，产率97.1％。

实施例3：

第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将5gN-苄氧羰基-L-脯氨酸与草酰氯2.6g混合，搅拌0.5h，加入溶解2.2g吲哚的20ml 二氯甲烷溶液，回流反应6h，冷至室温，蒸干溶剂，得6.8g固体，将固体溶解于40ml四氢 呋喃中，缓慢滴加至溶解有0.8g氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，控制反应温度不超过20℃，反 应完毕，依次加入8ml水，8ml15％NaOH溶液，16ml水，搅拌2h后抽滤既得3-(N-甲基吡咯 啉-2-基甲基)-1H-吲哚4g，产率93.5％。

第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成

将第一步所得产物4g溶于20ml的水，在不高于5℃滴加1ml溴素保持2h，升至室温， 继续反映1h，加入亚硫酸氢钠水溶液反应10min后，加入氢氧化钠水溶液回流18h，反应液 冷却，抽滤，洗涤，烘干既得5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚5g，产率91.2％。