一种复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的组配方法及制备工艺

摘要

一种复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的组配方法及制备工艺，分别制备盐酸二甲双胍缓释微丸和盐酸吡格列酮缓释微丸；将盐酸二甲双胍缓释微丸和盐酸吡格列酮缓释微丸混合做药物释放度实验，将合格产品按组配重量百分比混合制成复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂，装入硬胶囊中或压制成片剂；使降血糖效果理想，可降低药物的毒副作用，能在体内达到持续稳定的降血糖效果，有利于提高患者的依从性，具有较高的生物利用度及稳定的血药浓度，能有效地提高临床疗效，为国内外糖尿病患者提供更好的给药方案和疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病制药技术领域，尤其是一种复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的组配方法及制备工艺。

 

背景技术

糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状；糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈；糖尿病已成为我国乃至世界的常见病和多发病，且已成为发病率和死亡率最高的疾病之一。糖尿病分为两型，Ⅰ型为胰岛素依赖型糖尿病，Ⅱ型为非胰岛素依赖型糖尿病。其中Ⅱ型非胰岛素依赖型糖尿病患者居多，占患者总数的90%以上。

盐酸二甲双胍是一种双胍类口服降糖药，用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。该药主要作用于胰岛外组织，抑制肠上皮细胞吸收葡萄糖,增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加非胰岛素依赖肝糖原异生作用。双胍类的降血糖作用不依赖正常的胰岛功能和胰岛B细胞,而是增加葡萄糖的无氧酵解,抑制肝糖原异生,降低血浆高血糖素水平。盐酸吡格列酮为胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物，它可以增加胰岛素敏感性，降低血糖。该类药物能竞争性激活过氧化物酶增殖体受体，调节胰岛素反应性基因的转录，增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转运体4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运，从而改变胰岛素耐受及发挥降血糖作用。盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮可以从不同途径改善胰岛素抵抗。盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍联用时，吡格列酮提高了组织对胰岛素的敏感性，使得盐酸二甲双胍提高周围组织的无氧酵解和增加周围组织胰岛素与其受体结合的作用更好的发挥。二者降血糖作用的时限相互补充，疗效相互叠加，副作用相抵消。是治疗初发Ⅱ型糖尿病尤其是改善胰岛素抵抗的良好结合。

微丸胶囊属多分散体系，每个给药剂量通常含几十或几百个微丸，微丸与一个单元给药系统的缓控释片相比，具有生产工艺简洁、载药量大、流动性好、重现性好、稳定性好等特点，广泛应用于药物缓控释制剂。近年来缓释微丸胶囊制剂得到迅速发展，国内已经有较多关于缓释胶囊制剂的报道，缓释胶囊、肠溶胶囊等相关产品已经在市面上销售。但对复方缓释胶囊的研究相对较少，目前国内还没有批准复方缓释胶囊的上市；盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮的普通复方片剂国内已有上市，其复方缓释片也于2009年获得美国FDA批准，但对复方缓释微丸胶囊的研究国内尚无报道。

专利申请号为20101051.527.0的专利文件公开了一种盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上由内至外依次包括：由含药层和助推层组成的片芯、隔离衣层、带释药孔的控释衣膜、盐酸吡格列酮速释层和非必须的美学外衣，该发明采用双层渗透泵控释技术，改善盐酸二甲双胍的后期释放，然而现有双层渗透泵技术的制备工艺和设备尚不完善，该发明存在着工业化生产的可行性问题，且双层渗透泵片中助推剂的加入限制了每片活性药物的含量，需日服多片才能达到有效剂量，在提高患者用药顺应性方面不理想。

鉴于上述原因，现发明出一种复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的组配方法及制备工艺，能达到在体内持续释药且释药行为较为平稳的效果，释药行为的稳定使其生物利用度相对提高，两种微丸的复方组合使其疗效更好，药物毒副作用减小，降糖效果较好。一天给药一次提高了患者的依从性，为国内外糖尿病患者提供更好的给药方案和疗效。

 

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的组配方法及制备工艺，可有效地控制药物血药浓度，使血药浓度稳定，并具有较高的生物利用度，可提高临床疗效，减少服药次数，能达到持续稳定的降血糖效果，还能提高依从性，降低不良反应。

本发明为了实现上述目的，采用如下技术方案：一种复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的组配方法及制备工艺，盐酸二甲双胍缓释微丸由含药丸芯和缓释层两部分组成，含药丸芯由盐酸二甲双胍、填充剂和粘合剂组成，缓释层由缓释材料和致孔剂组成；盐酸吡格列酮缓释微丸由空白丸芯、含药层和缓释层三部分组成，含药层由盐酸吡格列酮、粘合剂、增溶剂组成，缓释层由缓释材料和致孔剂组成；组配重量百分比为：盐酸二甲双胍20.0-35.0%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的填充剂15.0-37.5%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的粘合剂0.2-2.5%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的缓释材料2.3-8.4%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的致孔剂0.01-1.0%，空白丸芯35.1-41.7%，盐酸吡格列酮6.5-14.3%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的粘合剂0.7-1.0%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的增溶剂0.05-0.6%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的缓释材料1.9-6.5%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的致孔剂0.6-2.5%，以上的各组份按重量配比之和为100%。

从市场购买的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉“其中一种或几种的组合”；从市场购买的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸钠、明胶“其中一种或几种的组合”；从市场购买的增溶剂为聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠“其中一种或几种的组合”；从市场购买的缓释材料为丙烯酸树脂类水分散体尤特奇、乙基纤维素水分散体产品苏丽丝、醋酸纤维素和脂质材料“其中一种或几种的组合”；从市场购买的致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、氯化钠、聚维酮、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠“其中一种或几种的组合”。

将盐酸二甲双胍、填充剂和粘合剂混合均匀，制成软材，采用挤出滚圆法或离心造粒法制备成盐酸二甲双胍含药丸芯，对盐酸二甲双胍含药丸芯进行预热，将缓释层包衣液喷到盐酸二甲双胍含药丸芯上，制备成盐酸二甲双胍缓释微丸；将盐酸吡格列酮、增溶剂和粘合剂混合均匀，通过对空白丸芯上药制备成盐酸吡格列酮含药丸芯，对盐酸吡格列酮含药丸芯进行预热，将缓释层包衣液喷到盐酸吡格列酮含药丸芯上，制备成盐酸吡格列酮缓释微丸；对盐酸二甲双胍缓释微丸和盐酸吡格列酮缓释微丸做药物释放度实验，药物释放度在标准药物释放度范围内为合格产品；将盐酸二甲双胍缓释微丸和盐酸吡格列酮缓释微丸按组配重量百分比混合制成复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂，装入硬胶囊中或压制成片剂。

盐酸二甲双胍缓释微丸的制备工艺：称取盐酸二甲双胍原料药和填充剂，分别研磨并过120目筛，然后混合过80目筛充分混匀，在混匀的物料中加入6-9%（g/ml）粘合剂溶液制成软材，采用挤出滚圆法用挤压机把软材挤压成条状物，把条状物加到滚圆机内滚圆后形成微丸，取出微丸置于30-45℃的烘箱内烘干6-9个小时，制备成干燥的盐酸二甲双胍含药丸芯，筛分出粒径为18～24目的含药丸芯，备用；将缓释材料加蒸馏水稀释成固含量8-12%的溶液，搅拌均匀后制备成缓释层包衣液，取备用含药丸芯置于流化床包衣机中预热后，将缓释层包衣液喷到含药丸芯上进行包衣，制备成盐酸二甲双胍缓释微丸；流化床包衣机参数设定为，进风温度35-38℃，雾化压力1～2bar、鼓风频率20～30赫兹、喷液速度0.8～1.0mL/min，包衣增重8～12%。

盐酸吡格列酮缓释微丸的制备工艺：称取盐酸吡格列酮原料药，用50-65ml乙醇超声溶解制备成含药乙醇溶液，将0.1-0.8g粘合剂溶解于30-50ml水中，在粘合剂水溶液中加入0.01-0.07g增溶剂，搅拌溶解，把含有粘合剂和增溶剂的混合水溶液缓慢加入到含药乙醇溶液中制备成醇水混合溶液，加入的同时进行搅拌，将醇水混合溶液高速剪切匀化3-7min，制备成含药混悬液；将80-110g空白丸芯置于流化床包衣机中预热至35-45℃，预热持续时间为4-8分钟，含药混悬液在磁力搅拌器内匀速搅拌，将含药混悬液对空白丸芯进行上药，将所制得含药丸芯过筛，筛分出粒径为18～24目的含药丸芯，备用；将缓释材料加蒸馏水稀释成固含量8-12%的溶液，高速剪切匀化，加入致孔剂，搅拌均匀后制备成缓释层包衣液；取备用含药丸芯置于流化床包衣机中预热至35-45℃，预热持续时间为3-7分钟，将缓释层包衣液喷到含药丸芯上进行包衣，制备成盐酸吡格列酮缓释微丸；流化床包衣机参数设定为：进风温度35-38℃，雾化压力1～2 bar、鼓风频率20～30赫兹、喷液速度0.8～1.0mL/min，包衣增重4～10%。

药物释放度试验：按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第一法和XD释放度测定法的规定进行试验，称取盐酸二甲双胍微丸和盐酸吡格列酮微丸，质量与一粒复方缓释胶囊等同，置于溶出仪转篮中，释放介质为0.1mol/L的Hcl溶液和0.2mol/L的Na3P04溶液，释放介质的温度控制在37±0.5℃，将溶出仪转篮置于0.1mol/L的Hcl溶液650-800ml，转篮转速为100r/min，释放2h后加入0.2 mol/L的Na3P04溶液200-350ml，Na3P04溶液的pH值为5-7，更换释放介质于4-6min内完成，溶出仪转篮在释放介质中旋转直至24小时实验结束后停止，在预定时段取样4-6ml，同时补加等体积的释放介质，用0.6-0.9μm的微孔滤膜进行过滤，弃去少部分含有滤渣的初滤液，取续滤液备用，进样15-30μl进行HPLC分析。

药物释放度试验：盐酸二甲双胍缓释微丸制剂的药物释放度为：2小时后释放1-15%，4小时后释放14-28%，6小时后释放22-43%，8小时后释放35-60%，10小时后释放42-68%，12小时后释放54-78%，14小时后释放62-80%，18小时后释放71-90%，24小时后释放大于90%；盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的药物释放度为：2小时后释放0.1-5%，4小时后释放0.8-15%，6小时后释放2-20%，8小时后释放15-43%，10小时后释放27-51%，12小时后释放42-65%，14小时后释放50-80%，18小时后释放72-90%，24小时后释放大于85%。

本发明的有益效果是：微丸是由药物和辅料组成的直径约为1mm的圆球状微小实体。微丸属多分散体系，每个给药剂量通常含几十或几百个微丸，个别微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为造成较大影响，由于药物与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好且对局部的刺激性小，同时，微丸与片剂不同，前者基本上不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个体生物利用度差异小；微丸有粒径均匀、流动性好、不易压碎等优点，特别是微丸丸芯表面包衣、制成定位、缓释或控释制剂、工艺简单，可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀，可能引起药物脉冲的风险；由不同药物的微丸组成的复方胶囊，可增加药物的稳定性、提高疗效、降低药物毒副作用等。

盐酸二甲双胍胃肠吸收迅速，代谢快，日服药剂量大且作用时间短。生物利用度仅为50-60%，Tmax 1-3小时，且剂量增加吸收减少，剂量与血浓无线性相关，临床难以掌握剂量与效应；进食降低吸收量与推迟达峰时间，血清峰浓度降低40%，必须空腹服用，峰浓度变化较大，肾功能正常的Ⅱ型糖尿病患者与肾功能异常的Ⅱ型糖尿病患者可相差1倍。因此难以掌握剂量与效应；若制成缓释制剂，药物释放缓慢，吸收恒定，剂量与血药浓度相关性好，临床易于掌握剂量与效应关系。

盐酸吡格列酮普通制剂，口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到盐酸吡格列酮，2小时达到峰浓度，食物会将峰浓度时间推迟到3～4小时，然后药物在体内快速消除，药物治疗窗较窄。将盐酸吡格列酮制备成缓释制剂后，可长时间维持药物的血浆浓度在治疗窗内。可有效地控制药物血药浓度，使血药浓度稳定，并具有较高的生物利用度，可提高临床疗效，减少服药次数，能达到持续稳定的降血糖效果，还能提高依从性，降低不良反应。

盐酸二甲双胍水溶性极好，用乙基纤维素水分散体产品苏丽丝(Surelease) 作为盐酸二甲双胍的缓释层包衣材料，单独使用时，形成的膜层渗透性能较好，药物释放效果平稳。因此，通过调节包衣膜厚度来控制药物的释放快慢，使盐酸二甲双胍缓释微丸达到理想的释药速度。

盐酸吡格列酮水溶性不好，用乙基纤维素水分散体产品苏丽丝(Surelease) 作为盐酸吡格列酮的缓释层包衣材料，单独使用时，形成的膜层渗透性能差，导致药物的释放较缓慢，而没有足够厚度又易导致突释和药物释放过快，因此，本发明在缓释层包衣液中加入一定量的水溶性聚合物，优选羟丙甲纤维素(HPMC-E3)作为致孔剂，使其在衣膜中形成水化通道从而提高衣膜的渗透性，使盐酸吡格列酮缓释微丸达到理想的释药速度。

盐酸二甲双胍含药丸芯中加入一定比例的乳糖，可以防止含药丸芯干燥过程中由于药物的极强水溶性而使含药丸芯表面析出盐酸二甲双胍晶体；盐酸吡格列酮由于在水中难溶，所以在含药层中加入一定比例的十二烷基硫酸钠，可以提高缓释微丸的释药速度和程度。

将盐酸二甲双胍缓释微丸和盐酸吡格列酮缓释微丸按一定比例混合后，采用药学上惯用的方法，可以直接装入硬胶囊中，还可以添加其它药用辅料压制成片剂。

本发明是按规定剂量和比例混合制成，将盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮两种降血糖作用不同的药物联合应用制成的复方缓释制剂，使盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮发挥其协同作用，使降血糖效果理想，可降低药物的毒副作用，减少每日服药次数，每日服药一次后，能在体内达到持续稳定的降血糖效果，有利于提高患者的依从性，具有较高的生物利用度及稳定的血药浓度，能有效地提高临床疗效。

 

附图说明

    下面结合附图对本发明作进一步说明：

    图1是，盐酸二甲双胍缓释微丸制备工艺流程图；

图2是，盐酸吡格列酮缓释微丸制备工艺流程图。

 

具体实施方式

下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细说明：

实施例1

盐酸二甲双胍缓释微丸由含药丸芯和缓释层两部分组成，含药丸芯由盐酸二甲双胍、填充剂和粘合剂组成，缓释层由缓释材料和致孔剂组成；盐酸吡格列酮缓释微丸由空白丸芯、含药层和缓释层三部分组成，含药层由盐酸吡格列酮、粘合剂、增溶剂组成，缓释层由缓释材料和致孔剂组成；组配重量百分比为：盐酸二甲双胍20.0-35.0%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的填充剂15.0-37.5%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的粘合剂0.2-2.5%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的缓释材料2.3-8.4%，用于盐酸二甲双胍缓释微丸的致孔剂0.01-1.0%，空白丸芯35.1-41.7%，盐酸吡格列酮6.5-14.3%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的粘合剂0.7-1.0%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的增溶剂0.05-0.6%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的缓释材料1.9-6.5%，用于盐酸吡格列酮缓释微丸的致孔剂0.6-2.5%，以上的各组份按重量配比之和为100%。

实施例2

从市场购买的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉“其中一种或几种的组合”；从市场购买的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸钠、明胶“其中一种或几种的组合”；从市场购买的增溶剂为聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠“其中一种或几种的组合”；从市场购买的缓释材料为丙烯酸树脂类水分散体尤特奇、乙基纤维素水分散体产品苏丽丝、醋酸纤维素和脂质材料“其中一种或几种的组合”；从市场购买的致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、氯化钠、聚维酮、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠“其中一种或几种的组合”。

实施例3

将盐酸二甲双胍、填充剂和粘合剂混合均匀，制成软材，采用挤出滚圆法或离心造粒法制备成盐酸二甲双胍含药丸芯，对盐酸二甲双胍含药丸芯进行预热，将缓释层包衣液喷到盐酸二甲双胍含药丸芯上，制备成盐酸二甲双胍缓释微丸；将盐酸吡格列酮、增溶剂和粘合剂混合均匀，通过对空白丸芯上药制备成盐酸吡格列酮含药丸芯，对盐酸吡格列酮含药丸芯进行预热，将缓释层包衣液喷到盐酸吡格列酮含药丸芯上，制备成盐酸吡格列酮缓释微丸；对盐酸二甲双胍缓释微丸和盐酸吡格列酮缓释微丸做药物释放度实验，药物释放度在标准药物释放度范围内为合格产品；将盐酸二甲双胍缓释微丸和盐酸吡格列酮缓释微丸按组配重量百分比混合制成复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制剂，装入硬胶囊中或压制成片剂。

实施例4

盐酸二甲双胍缓释微丸的制备工艺：称取盐酸二甲双胍原料药和填充剂，分别研磨并过120目筛，然后混合过80目筛充分混匀，在混匀的物料中加入6-9%（g/ml）粘合剂溶液制成软材，采用挤出滚圆法用挤压机把软材挤压成条状物，把条状物加到滚圆机内滚圆后形成微丸，取出微丸置于30-45℃的烘箱内烘干6-9个小时，制备成干燥的盐酸二甲双胍含药丸芯，筛分出粒径为18～24目的含药丸芯，备用；将缓释材料加蒸馏水稀释成固含量8-12%的溶液，搅拌均匀后制备成缓释层包衣液，取备用含药丸芯置于流化床包衣机中预热后，将缓释层包衣液喷到含药丸芯上进行包衣，制备成盐酸二甲双胍缓释微丸；流化床包衣机参数设定为，进风温度35-38℃，雾化压力1～2bar、鼓风频率20～30赫兹、喷液速度0.8～1.0mL/min，包衣增重8～12%。

实施例5

盐酸吡格列酮缓释微丸的制备工艺：称取盐酸吡格列酮原料药，用50-65ml乙醇超声溶解制备成含药乙醇溶液，将0.1-0.8g粘合剂溶解于30-50ml水中，在粘合剂水溶液中加入0.01-0.07g增溶剂，搅拌溶解，把含有粘合剂和增溶剂的混合水溶液缓慢加入到含药乙醇溶液中制备成醇水混合溶液，加入的同时进行搅拌，将醇水混合溶液高速剪切匀化3-7min，制备成含药混悬液；将80-110g空白丸芯置于流化床包衣机中预热至35-45℃，预热持续时间为4-8分钟，含药混悬液在磁力搅拌器内匀速搅拌，将含药混悬液对空白丸芯进行上药，将所制得含药丸芯过筛，筛分出粒径为18～24目的含药丸芯，备用；将缓释材料加蒸馏水稀释成固含量8-12%的溶液，高速剪切匀化，加入致孔剂，搅拌均匀后制备成缓释层包衣液；取备用含药丸芯置于流化床包衣机中预热至35-45℃，预热持续时间为3-7分钟，将缓释层包衣液喷到含药丸芯上进行包衣，制备成盐酸吡格列酮缓释微丸；流化床包衣机参数设定为：进风温度35-38℃，雾化压力1～2 bar、鼓风频率20～30赫兹、喷液速度0.8～1.0mL/min，包衣增重4～10%。

实施例6

药物释放度试验：按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第一法和XD释放度测定法的规定进行试验，称取盐酸二甲双胍微丸和盐酸吡格列酮微丸，质量与一粒复方缓释胶囊等同，置于溶出仪转篮中，释放介质为0.1mol/L的Hcl溶液和0.2mol/L的Na3P04溶液，释放介质的温度控制在37±0.5℃，将溶出仪转篮置于0.1mol/L的Hcl溶液650-800ml，转篮转速为100r/min，释放2h后加入0.2 mol/L的Na3P04溶液200-350ml，Na3P04溶液的pH值为5-7，更换释放介质于4-6min内完成，溶出仪转篮在释放介质中旋转直至24小时实验结束后停止，在预定时段取样4-6ml，同时补加等体积的释放介质，用0.6-0.9μm的微孔滤膜进行过滤，弃去少部分含有滤渣的初滤液，取续滤液备用，进样15-30μl进行HPLC分析。

实施例7

药物释放度试验：盐酸二甲双胍缓释微丸制剂的药物释放度为：2小时后释放1-15%，4小时后释放14-28%，6小时后释放22-43%，8小时后释放35-60%，10小时后释放42-68%，12小时后释放54-78%，14小时后释放62-80%，18小时后释放71-90%，24小时后释放大于90%；盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的药物释放度为：2小时后释放0.1-5%，4小时后释放0.8-15%，6小时后释放2-20%，8小时后释放15-43%，10小时后释放27-51%，12小时后释放42-65%，14小时后释放50-80%，18小时后释放72-90%，24小时后释放大于85%。