一种巴鲁西班注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，公开了一种巴鲁西班注射液及其制备方法。本发明所述巴鲁西班注射液pH值为4-6，包括醋酸巴鲁西班、甘露醇、pH调节剂和注射用水，其中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班和甘露醇的质量比为1:5-25，余量为pH调节剂和注射用水。本发明所述巴鲁西班注射液添加甘露醇和特定的pH调节剂作为维持醋酸巴鲁西班稳定性的组分，并保持注射液处于pH4-6，维持注射液在极端环境下的稳定性，质量稳定，药物不易降解，提高其用药的安全性和有效性，便于长期储存。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种巴鲁西班注射液及其制备方法。

背景技术

巴鲁西班(barusiban)是在缩宫素结构的基础上改造后人工合成的多肽化 合物,是子宫肌层及蜕膜、胎膜上环状肽缩宫素受体的竞争性拮抗剂，结构式 如下：

临床研究证实，早产儿的发病率、死亡率和孕龄密切相关，随孕龄的增 加，与早产相关的发病率与死亡率明显降低。孕龄小于28周的早产儿，每延 迟1天出生的新生儿，其生存率可提高3%。在我国每年出生的2000万新生 儿中，早产儿达到200万，在美国，每年有400万名新生儿诞生，其中有50 万～100万的孕妇需要用抗早产药物预防早产，在欧洲，每年大约有800万名 新生儿诞生，预计200万～300万的孕妇需要采用抗早产药物的治疗，早产的 治疗一直是世界卫生医学研究的热点。目前，最常使用的抗早产药物是宫缩 抑制剂，主要包括硫酸镁，钙拮抗剂（常用药：硝苯地平），β肾上腺素受 体激动剂（常用药：羟苄羟麻黄碱），缩宫素受体拮抗剂（阿托西班）。现 代临床医学研究表明，与硫酸镁，钙拮抗剂，β肾上腺素受体激动剂相比， 缩宫素受体拮抗剂阿托西班能显著降低早产率，副作用更少，能更好地延长 孕周48h,具有更高的母胎安全性,

巴鲁西班为Ferring公司开发的第二代缩宫素拮抗剂，用于预防早产和不 孕症的治疗。临床前研究证明，与第一代缩宫素拮抗剂阿托西班相比，与缩 宫素受体的亲和力为阿托西班的3～4倍，具有更好的选择性和更强的抗宫缩 活性，巴鲁西班的宫缩抑制作用持续更久（大于13～15h），而阿托西班为1～ 3h,且宫缩抑制作用可逆，因此，该药具有很高的临床应用和市场前景。

目前国内外无此药的上市产品，临床上一般都是以巴鲁西班醋酸盐形式 注射用药，但是醋酸巴鲁西班的稳定性较差，长时间放置或处于极端环境下， 纯度会下降到90%以下，溶液变浑浊，总杂质含量超过10%的规定，因此， 需要开发一种稳定性较好的巴鲁西班注射液，以便提高其用药的安全性和有 效性，便于长期储存。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种巴鲁西班注射液及其制备方法， 使得本发明所制备的巴鲁西班注射液稳定性，主要表现在溶液澄明度、药物 纯度以及总杂质含量方面。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种巴鲁西班注射液，pH值为4-6，包括醋酸巴鲁西班、甘露醇、pH 调节剂和注射用水，其中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西 班计和甘露醇的质量比为1:5-25，余量为pH调节剂和注射用水。

针对醋酸巴鲁西班稳定性较差的问题，本发明有选择的以醋酸巴鲁西班、 甘露醇、pH调节剂和注射用水为注射液组分，并通过pH调节剂维持注射液 pH值为4-6，达到维持醋酸巴鲁西班的稳定的目的。

本发明所述巴鲁西班注射液通过确定pH值为4-6来确定pH值调节剂的 用量。同时，本领域技术人员可在265mL规格的注射液基础上等比例的扩大 或缩小来改变各组分的用量，这同样属于本发明的核心技术范畴。

作为优选，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露 醇的质量比为1:5-20，余量为pH调节剂和注射用水。其中，在本发明的一些 实施方案中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇、 pH调节剂的质量比为1:5-16.67:0.008-0.213，余量为注射用水。

更优选地，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露 醇的质量比为1:5-10，余量为pH调节剂和注射用水。其中，在本发明的一些 实施方案中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇、 pH调节剂的质量比为1:5-16.67:0.016-0.04，余量为注射用水。

优选地，所述pH调节剂为磷酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、醋酸、盐酸和醋 酸钠中的一种或两种以上。跟优选地，所述pH调节剂为磷酸、柠檬酸、醋酸 和盐酸中的一种，或者为磷酸和磷酸氢二钠的缓冲液，或者为醋酸和醋酸钠 的缓冲液。其中，所述磷酸和磷酸氢二钠的质量比为57：65，所述醋酸和醋 酸钠的质量比为13：19。

此外，本发明还提供一种巴鲁西班注射液的制备方法，取甘露醇溶解于 200mL注射用水，接着加入醋酸巴鲁西班混合，然后加入pH调节剂，调节 pH为4-6，补充注射用水至265mL，过滤除菌，即得；

其中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇的 质量比为1:5-25，余量为pH调节剂和注射用水。

作为优选，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露 醇的质量比为1:5-20，余量为pH调节剂和注射用水。其中，在本发明的一些 实施方案中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇、 pH调节剂的质量比为1:5-16.67:0.008-0.213，余量为注射用水。

更优选地，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露 醇的质量比为1:5-10，余量为pH调节剂和注射用水。其中，在本发明的一些 实施方案中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇、 pH调节剂的质量比为1:5-16.67:0.016-0.04，余量为注射用水。

优选地，所述pH调节剂为磷酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、醋酸、盐酸和醋 酸钠中的一种或两种以上。跟优选地，所述pH调节剂为磷酸、柠檬酸、醋酸 和盐酸中的一种，或者为磷酸和磷酸氢二钠的缓冲液，或者为醋酸和醋酸钠 的缓冲液。其中，所述磷酸和磷酸氢二钠的质量比为57：65，所述醋酸和醋 酸钠的质量比为13：19。

将本发明制备的巴鲁西班注射液分别在高温高湿的条件下进行稳定性检 测，结果显示，在高温条件下，放置10天后总杂质未超过10%的规定，并且 药物标示量在90%以上，注射液澄明度略微下降，整体稳定性较高。在高湿 环境下，总杂质未超过3%，药物标示量在98%以上，注射液澄明度依然澄清 透明，稳定性较高。表明本发明提供的巴鲁西班注射液可以比现有的醋酸巴 鲁西班更加稳定、安全的应用于临床治疗中。

由以上技术方案可知，本发明所述巴鲁西班注射液添加甘露醇和特定的 pH调节剂作为维持醋酸巴鲁西班稳定性的组分，并保持注射液处于pH4-6， 维持注射液在极端环境下的稳定性，质量稳定，药物不易降解，提高其用药 的安全性和有效性，便于长期储存。

具体实施方式

本发明公开了一种巴鲁西班注射液及其制备方法，本领域技术人员可以 借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替 换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。 本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不 脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动 或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明巴鲁西班注射液实际配置过程中加入的pH调节剂采用的磷酸为 85%磷酸，盐酸为10%稀盐酸，醋酸为100%醋酸，但均需要按照本发明配比 换算成100%磷酸、100%盐酸以及100%醋酸。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取150mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 磷酸，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml 西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例2：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取250mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 盐酸，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml 西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例3：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取375mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 盐酸，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml 西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例4：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取500mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 盐酸，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml 西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例5：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取150mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 盐酸，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml 西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例6：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取375mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 醋酸，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml 西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例7：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取375mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 拧檬酸，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml 西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例8：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取375mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 醋酸-醋酸钠缓冲液，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌； 分装至7ml西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例9：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取2500mg甘露醇，加入200mL注射用水搅拌溶解后，称取375mg 醋酸巴鲁西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入 磷酸-磷酸氢二钠缓冲液，调节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤 除菌；分装至7ml西林瓶，每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共50支。

实施例10：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取500g甘露醇，加入40L注射用水搅拌溶解后，称取75g醋酸巴鲁西 班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入盐酸，调节 溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml西林瓶，每 瓶5.3ml，加塞，轧盖，共10000支

实施例11：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取500g甘露醇，加入40L注射用水搅拌溶解后，称取100g醋酸巴鲁 西班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入盐酸，调 节溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml西林瓶， 每瓶5.3ml，加塞，轧盖，共10000支。

实施例12：醋酸巴鲁西班注射液的制备

在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分：

称取500g甘露醇，加入40L注射用水搅拌溶解后，称取50g醋酸巴鲁西 班（以巴鲁西班计），加入溶液中，搅拌溶解至溶液澄清，加入盐酸，调节 溶液的pH值为4～6，补充剩余注射水量，过滤除菌；分装至7ml西林瓶，每 瓶5.3ml，加塞，轧盖，共10000支。

实施例13：高温试验

将本发明实施例1～12制得的醋酸巴鲁西班注射液分别在高温条件下40 ℃放置0天、5天和10天，然后分别取样，考察其纯度（标示量）变化，溶 液澄明度及总杂质情况，结果见表1。

表1高温试验结果

由表1的结果可知，本发明实施例2～4及实施例11提供的醋酸巴鲁西班 注射液中醋酸巴鲁西班标示含量的下降速度慢，保持在90%以上，杂质增长 少，未超过规定的10%，而溶液澄明度只是下降，并未混浊，整体稳定性较 高。本发明其他实施例的试验结果和表1具有同等程度的数据。

实施例14：高湿试验

取本发明实施例2、实施例11及实施例12提供的醋酸巴鲁西班注射液在 2-8℃温度，相对湿度为60%的高湿贮藏条件下，进一步考察本发明提供的醋 酸巴鲁西班注射液的长期稳定性，溶液澄明度变化及纯度变化情况，结果见 表2。

表2高湿试验结果

由表2结果可知，本发明提供的醋酸巴鲁西班注射液在贮藏12个月后在 纯度、澄明度、及总杂质均合格，质量稳定。本发明其他实施例的试验结果 和表1具有同等程度的数据。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。