(E)-2-(3,5–二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮在制备治疗疼痛性疾病的药物中的应用

摘要

本发明公开了(E)-2-(3,5–二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮在制备治疗疼痛性疾病的药物中的应用。本发明的相关研究表明，该化合物具有显著的镇痛作用，能明显减少热刺激及化学刺激引起的疼痛反应；其可用于制备缓解严重创伤、烧伤等引起的急性疼痛以及头痛、牙痛、神经痛、肿瘤性疼痛及肌肉和骨关节的炎症性疾病所致的疼痛，如风湿性及类风湿性关节炎性疼痛及痛经等炎症性疼痛和神经病理性疼痛的药物。

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及(E)- 2-(3,5–二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮在制备治疗疼痛性疾病的药物中的应用。

背景技术

疼痛（pain）是临床上最常见的症状之一，通常可分为几种类型：伤害性感受疼痛、炎症性疼痛及神经病理性疼痛。伤害性感受（nociception）是指机体对有害刺激的察觉，而疼痛是机体对伤害传入刺激的主观反应，通过行为和反射性防御使组织免受伤害。伤害感受性疼痛多为急性疼痛（如挤压、创伤等）。炎症性疼痛和神经病理性疼痛多为慢性疼痛（如炎症或肿瘤等），均是由有害刺激激活伤害感受通路所致。

慢性疼痛在组织伤害已停止的情况下仍可自发出现，其往往由于神经系统痛觉通路本身受损而导致，这种在无组织受损情况下出现的疼痛对机体正常功能产生影响，不仅使患者感到不适甚或痛苦，并且可造成诸多生理功能障碍。例如，在免疫系统，可导致自然杀伤细胞数量、功能与活性降低；在呼吸系统，可引起反射性肌痉挛使肺活量及肺泡通气减少，引起肺不张；在心血管系统，可引起交感神经功能亢进，使心率、血压、心输出量增加，导致低氧血症及缺血；在胃肠系统，可引起交感神经功能增强，使平滑肌张力增加，肠动力减弱，导致胃潴留和麻痹性肠梗阻；在神经可塑性方面，可引起原发或继发痛觉过敏。此外，疼痛还可产生心理障碍，出现焦虑、恐惧、抑郁等症状，甚至轻生。

在众多能缓解疼痛的制剂中，根据药理作用机制，临床上镇痛药可分为阿片受体激动药、非阿片受体依赖的镇痛药，比如非甾体抗炎镇痛药。阿片受体激动药止痛效果强烈，但副反应较多，此外对慢性神经性痛疗效差，并伴随有呼吸抑制和便秘等，长期使用后机体容易对其止痛作用产生耐受，并可产生依赖和成瘾；以阿司匹林为代表的非甾体抗炎镇痛药，主要用于缓解慢性疼痛，但本类药物不良反应发生率高，主要为胃肠道反应、神经系统不良反应、肾功能损害及血液系统不良反应，很多患者因不能耐受而中断使用。

目前临床上尚缺少理想的镇痛药。因此，寻求新的止痛药物靶点，研究开发出具有镇痛作用好、不良反应少的新止痛药具有重要的现实意义。 

发明内容

本发明的发明目的是提供一种化合物的新用途，以解决现有疼痛性疾病的止痛药物存在的上述缺陷。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种化合物在制备治疗疼痛性疾病的药物中的应用，所述化合物为(E)-2-(3,5–二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮，它的结构式为：

。

该化合物以下称为化合物IV₇。

在公开文献“靳宗达, 曹毅, 候丙波, 敖桂珍. 抗感染药学, 2010, 7（4）：243~245”中，制备获得了该化合物，并报道了其具有抗炎和抗肿瘤活性；中国专利申请CN201210351375.3公开了该化合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用；但是未见该化合物用于治疗疼痛性疾病的报道。

药理实验显示，在小鼠热板反应及扭体反应等疼痛模型上，化合物IV₇具有显著的镇痛作用。

Cathepsins是酸性肽链内切酶，属于木瓜蛋白酶超家族成员，生理情况下，Cathepsins在溶酶体中参与蛋白质的分解代谢。半胱氨酸蛋白酶Cathepsin L 是溶酶体组织蛋白酶中非常重要的一种，其参与疼痛的调节，因此，CathepsinL可以成为镇痛药作用的新靶点。研究发现Cathepsin L抑制剂Clik148能显著对抗IV₇的镇痛作用，说明IV₇的镇痛作用与激活Cathepsin L有关。

因此，IV₇可用于制备治疗疼痛性疾病的止痛药物。

上述疼痛是急性疼痛或者慢性疼痛。

所述急性疼痛是创伤、烧伤等引起的疼痛；所述慢性疼痛是炎症性疼痛和神经病理性疼痛，包括头痛、牙痛、神经痛、肿瘤性疼痛、肌肉和骨关节的炎症性疾病所致的疼痛，如风湿性及类风湿性关节炎性疼痛及痛经。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明提供了一种化合物的新用途，该化合物能够激活镇痛药作用靶点溶酶体酶半胱氨酸蛋白酶Cathepsin L，而具有显著的止痛作用，能明显减少热刺激及化学刺激引起的疼痛反应。

附图说明

图1是实施例1中化合物IV₇对小鼠热板反应的影响；

图2是实施例2中化合物IV₇对小鼠扭体反应的影响；

图3 是实施例3中Clik 148对化合物IV₇镇痛作用的影响。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：

化合物对小鼠热板反应的影响，该化合物在下文中被称为IV₇。

雄性小鼠40只，随机分为溶媒对照组（模型组，model）及IV₇高、中、低剂量组（50mg/kg、35.4mg/kg和25mg/kg），每组10只。各组小鼠分别于腹腔注射溶媒或IV₇后30、60、90及120分钟热板反应。热板反应时间越短，小鼠疼痛越严重。

附图1为IV₇对小鼠热板反应的影响。mean±SD，n=10；与模型组比较，**p <0.01；与IV₇25mg/kg比较，^▲P﹤0.05，^▲▲P﹤0.01。

图1结果表明：与模型组(溶媒对照组)比较，IV₇ 50mg/kg、35.4mg/kg和25mg/kg明显延长小鼠的热板反应时间，且IV₇ 50mg/kg、35.4mg/kg的镇痛作用显著性强于IV₇ 25mg/kg，说明IV₇具有剂量依赖性镇痛作用。

实施例2：

化合物IV₇对小鼠扭体反应的影响

小鼠40只，雌雄各半，随机分为溶媒对照组（模型组，model）及IV₇高、中、低剂量组（50mg/kg、35.4mg/kg和25mg/kg），每组10只。各组小鼠分别于腹腔注射溶媒或IV₇后50分钟，腹腔注射1%的醋酸溶液，记录注射醋酸溶液10-20分各组小鼠的扭体次数。扭体反应抑制率=(溶媒对照组扭体次数- IV₇扭体次数)/溶媒对照组扭体次数×100%。扭体次数越多，小鼠疼痛越严重。

附图2为IV₇对小鼠扭体反应的影响。Mean ± SD，n=10；与模型组比较，**p <0.01。

附图2表明：与模型组(溶媒对照组)比较，IV₇ 50mg/kg、35.4mg/kg和25mg/kg明显抑制小鼠的扭体反应，说明IV₇具有镇痛作用。

从以上结果可认定：IV₇的化合物具有镇痛作用，可以用于缓解疼痛性疾病引起的疼痛。

实施例3：

Cathepsin L特异性抑制剂Clik 148对化合物IV₇镇痛作用的影响

小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分别为溶媒对照组（模型组，model），IV₇50mg/kg组，Clik 148 10mg/kg组，Clik 148 20mg/kg组，IV₇50mg/kg+Clik 148 10mg/kg组及IV₇50mg/kg+Clik 148 20mg/kg组，每组10只。各组小鼠分别于腹腔注射溶媒或Clik 148和腹腔注射溶媒或IV₇后50分钟，腹腔注射1%的醋酸溶液，记录注射醋酸溶液10-20分各组小鼠的扭体次数。扭体反应抑制率=(溶媒对照组扭体次数- IV₇扭体次数)/溶媒对照组扭体次数×100%。扭体次数越多，小鼠疼痛越严重。

附图3 为Clik 148对化合物IV₇镇痛作用的影响。Mean ± SD，n=10；与模型组比较， **p <0.01；与IV₇50mg/kg比较，## p <0.01。

附图3表明：与溶媒对照组比，单用IV₇ 50mg/kg具有明显抑制小鼠的扭体反应的作用，但IV₇50mg/kg+Clik 148 20mg/kg组的扭体次数比单用IV₇ 50mg/kg明显增多，说明Cathepsin L特异性抑制剂Clik 148能对抗IV₇的镇痛作用，IV₇的镇痛作用与激活Cathepsin L有关。

从以上结果可推测：式IV₇化合物具有一定的镇痛作用，且其镇痛作用与激活Cathepsin L有关，可以用于缓解疼痛性疾病引起的疼痛。

实施例4：

 (E)-2-(3,5 – 二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮化合物（IV₇）的制备

将环戊酮(4.43g, 0.05mol)，吗啉(5.20g, 0.06mol)加至20mL苯中，装上分水器，回流共沸，直至无水生成为止。减压蒸去苯和吗啉，得到烯胺（1），收率100 %。

将化合物1(6.54g, 0.043mol)和3,5-二甲氧基苯甲醛(5.40g, 0.033mol)加至20mL苯中，装上分水器，回流共沸，直至无水生成为止。冷却至室温，搅拌下缓慢加入6mol/L盐酸，室温下搅拌。分出苯层，水层用苯层萃取，合并苯层，无水硫酸钠干燥。蒸干，石油醚乙醇溶液重结晶得黄色针状晶体，收率80.6%，mp：98.2～99.3℃。

IR(KBr, cm^-1): 1709(C=O); HR-MS(FAB): Calcd. for C₁₄H₁₆O₃: 232.1099, Found: 232.1105; ¹HNMR(400MHz, CDCl₃),δ(ppm): 2.04(s, 2H, CH₂), 2.42(s, 2H, CH₂), 2.99(s, 2H, CH₂), 3.82(s, 6H, OCH₃), 6.49(s, 1H, =CH), 6.69(s, 2H, ArH), 7.29(s, 1H, ArH)。