一种3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的合成方法

摘要

本发明涉及一种3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的合成方法，属氮杂冠醚合成技术领域。该合成方法将芳香胺与甲醛水溶液混合，反应后得到3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，该合成方法以硅磺酸为催化剂，产率和纯度均较高且反应速度快，反应结束后仅通过简单的过滤即可实现催化剂的回收且无酸性废液产生，产物纯度较高；本发明提供的合成方法无需进行加热加压，反应条温和，无额外能耗，成本较低。

说明书

技术领域

本发明涉及一种3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的合成方法，属氮 杂冠醚合成技术领域。

背景技术

3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷是一类八元氮杂冠醚，可用作免 疫增强药（Kolar G.F.,Schendzielorz M.,Ger.Offen.1985,DE3421062, A1,1985-12-12）。由于八元氮杂冠醚可以防止光褪色，Yutaka等认为这类 化合物可以应用于摄影、布料染色以及墨水制造等行业中（Yutaka K.,Jpn. Kokai Tokyo Koho,1988,JP 63311352,A,1988-12-20）。因而，为该类化合 物开发一种简便、高效的合成方法具有一定的理论意义和应用价值。

由于八元环相对于五元、六元环化合物或大环化合物来说，环张力较大，其 合成是环系合成里最困难的课题（朱棉霞，王竹梅，展红全，江西师范大学学 报(自然科学版)，2007,31(6):584-587）。一般合成八元环系的方法主要有： 羰基偶联、分子内烷基化、分子内D-A反应以及羟醛缩合等（李正邦，王锋鹏， 陈东林.天然产物合成中八元碳环的构建[J].有机化学，2000,20(3): 282-292），但这些方法只适合合成八元碳环化合物，因此八元杂环的合成一直 是一个难题。到目前为止只有两篇文献报道了八元氮杂冠醚的合成：

（1）1985年，Kolar课题组首次报导了该类化合物的合成(Kolar G.F., Schendzielorz M.,Tetrahedron lett.,1985,26(8):p.1043-1044)，该方 法是一个偶然的发现，需经历四个步骤，只得到四个产物。除了反应底物， 还需要加入三种试剂，且反应条件苛刻，时间长(过夜)，过程及后处理很 繁琐，收率仅有18-53%。

（2）2006年Kakane jadifard课题组用3-硝基苯胺和甲醛合成了3,7- 双-(3-硝基苯基)-1,5-二氧-3,7-二氮环辛烷（Kakane jadifard A.,Mahmodi  L.,Yanr A.and Mohajeri A.,J.Heterocyclic Chem.,2006,43(6): p.1695-1697），收率84%，但只得到这一个产物，且反应时间长达24h。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足之处，提供一种3,7-双芳基 -1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的合成方法。该方法将芳香胺与甲醛水溶液混合， 反应后得到3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，本发明提供的合成方法 反应速度快、条件温和、工艺简单，得到的产物产率和纯度较高。

本发明是以如下技术方案实现的：一种3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂 环辛烷的合成方法，其特征是：该合成方法包括：将芳香胺溶于极性溶剂，加入 甲醛水溶液，在硅磺酸催化下反应后得到3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环 辛烷，所述芳香胺为氨基与芳香环上的碳相连的芳香胺。

所述芳香胺为芳环上带有吸电子基的芳胺。

所述芳香胺为4-氨基苯腈、4-三氟甲基苯胺、3-硝基苯胺、4-硝基苯胺、 4-氨基苯乙酮、4-氨基苯甲酸、3,4-二氯苯胺、3-氯-4-氟苯胺、或5-氨基-2- 氯三氟甲苯。

所述甲醛水溶液为37%甲醛水溶液。

所述芳香胺与所述甲醛水溶液的摩尔比为1：5-6。

所述的催化剂为硅磺酸。

所述硅磺酸催化下反应的温度为20℃-30℃。

所述硅磺酸催化下反应的时间为5min-15min。

所述的极性溶剂为乙酸乙酯。

本发明的优点是：该合成方法以硅磺酸为催化剂，产率和纯度均较高且反应 速度快，反应结束后仅通过简单的过滤即可实现催化剂的回收且无酸性废液产 生，产物纯度较高；本发明提供的合成方法无需进行加热加压，反应条温和，无 额外能耗，成本较低。

具体实施方式

本发明提供了一种3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的合成方法， 包括：将芳香胺溶于乙酸乙酯，加入甲醛水溶液和硅磺酸，反应后得到3,7-双 芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，所述芳香胺为氨基与芳香环上的碳相连的芳 香胺。

按照本发明，所述芳香胺为氨基与芳香环上的碳相连的芳香胺。所述芳香胺 优选为带有吸电子基的芳胺，更优选为氨基的间位或对位有吸电子基的芳胺，最 优选为4-氨基苯腈、4-三氟甲基苯胺、3-硝基苯胺、4-硝基苯胺、4-氨基苯乙 酮、4-氨基苯甲酸、3,4-二氯苯胺、3-氯-4-氟苯胺、或5-氨基-2-氯三氟甲苯。 本发明对所述芳香胺的来源没有特殊限制，优选为从市场上购得。

甲醛是合成3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的必要原料，本发明 以37%甲醛水溶液为原料。本发明对所述37%甲醛水溶液的来源没有特殊限制， 优选为从市场上购得。

为了使反应更充分，所述芳香胺与所述37%甲醛水溶液的摩尔比优选为1： 1-10，更优选为1：1-8，最优选为1：6。

本发明优选对所述芳香胺和所述37%甲醛水溶液的混合物进行本领域技术 人员熟知的搅拌，加速其反应。所述芳香胺与所述37%甲醛水溶液进行反应时， 反应温度优选为18℃-50℃，更优选为20℃-40℃，最优选为22℃-30℃；所述 反应的时间优选为1min-60min，更优选为2min-30min，最优选为5min-15min； 反应溶剂优选为乙醇、丙酮、乙腈、离子液体、水、乙酸乙酯和二氯甲烷，更优 选为丙酮和乙酸乙酯，最优选为乙酸乙酯。

下面结合实施例对本发明提供的3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷 的合成方法进行详细描述。

实施例1、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.23g）对氨基苯腈和1.0g37%甲醛水溶 液，室温下搅拌5min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸，滤液 旋转蒸发除去乙醇，得到0.22g产物，产率71%，纯度99.9%。所述产物结构经 核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)7.37(d,J=8.0Hz,ArH,4H),6.89(d,J=8.0Hz,ArH, 4H),5.70-4.95(dr,CH₂8H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ147.7,132.3,119.7, 114.6,99.7,81.4;HRMS(ESI,m/z):calcd.for C₁₈H₁₆N₄O₂Na(M+Na⁺)343.1171, found 343.1195。由此可见，所述产物为3,7-双-(4-氰基苯基)-1,5-二氧-3, 7-二氮杂环辛烷，英文名称为3,7-Bis-(4-cyanphenyl)-1,5-dioxa-3, 7-diazacyclooctane.

实施例2、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.32g）4-三氟甲基苯胺和1.0g37%甲醛 水溶液，室温下搅拌5min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸， 滤液旋转蒸发除去乙醇，得到0.42g产物，产率70%，纯度99.9%。所述产物结 构经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.21(d,J=8.0Hz,ArH,4H),6.91(d,J=8.0 Hz,ArH,4H),5.81-4.83(dr,CH₂,8H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ146.2, 130.6,118.5,113.4,98.7,80.2;HRMS(ESI,m/z):calcd.for C₁₈H₁₆F₆O₂Na (M+Na⁺)429.1014,found 429.0969.由此可见，所述产物为3,7-双-(4-三氟 甲基苯基)-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，英文名称为:3, 7-Bis-(4-trifluoromethylphenyl)-1,5-dioxa-3,7-diazacyclooctane.

实施例3、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.28g）3-硝基苯胺和1.0g37%甲醛水溶 液，室温下搅拌5min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸，滤液 旋转蒸发除去乙醇，得到0.55g产物，产率98%，纯度99.9%。所述产物结构经 核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)7.54(t,J=2.0Hz,ArH,2H),7.30(dd,J=8.0Hz, ArH,2H),7.23(dd,J=8.0Hz,ArH,2H),7.16(t,J=8.0Hz,ArH,2H), 5.70-5.00(dr,CH₂,8H),5.23(s,CH₂,4H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ147.7, 145.0,128.9,121.0,112.8,109.0,81.4;HRMS(ESI,m/z):calcd.for  C₁₆H₁₆N₄O₆Na(M+Na⁺)383.0968,found 383.1009.由此可见，所述产物为3,7- 双-(3-硝基苯基)-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，英文名称为：3, 7-Bis-(3-nitrophenyl)-1,5-dioxa-3,7-diazacyclooctane.

实施例4、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.28g）4-硝基苯胺和1.0g37%甲醛水溶 液，室温下搅拌5min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸，滤液 旋转蒸发除去乙醇，得到0.50g产物，产率90%，纯度99.9%。所述产物结构经 核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)7.83(4H,d,J=12.0Hz,ArH),6.94(4H,d,J=8.0 Hz,ArH),5.64-5.12(8H,dr,CH₂);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ145.0,138.5, 124.4,114.1,81.5;HRMS(ESI,m/z):calcd.for C₁₆H₁₆N₄O₆Na(M+Na⁺)383.0968, found 383.0940.由此可见，所述产物为3,7-双-(4-硝基苯基)-1,5-二氧-3, 7-二氮杂环辛烷，英文名称为：

3,7-Bis-(4-nitrophenyl)-1,5-dioxa-3,7-diazacyclooctane.

实施例5、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.27g）4-氨基苯乙酮和1.0g37%甲醛水 溶液，室温下搅拌5min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸，滤 液旋转蒸发除去乙醇，得到0.28g产物，产率51%，纯度99.9%。所述产物结构 经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59(d,J=8.6Hz,ArH,4H), 6.91(d,J=8.7Hz,ArH,4H),5.69-4.99(dr,CH₂,8H);¹³C NMR(100MHz, DMSO-d₆)δ195.8,148.5,129.2,127.6,113.5,81.8,26.0;HRMS(ESI,m/z): calcd.for C₂₀H₂₂N₂O₄Na(M+Na⁺)377.1477,found 377.1468.由此可见，所述 产物为3,7-双-(4-乙酰基苯基)-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，英文名称为： 3,7-Bis-(4-acetylphenyl)-1,5-dioxa-3,7-diazacyclooctane

实施例6、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.29g）3-氯-4-氟苯胺和1.0g37%甲醛水 溶液，室温下搅拌15min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸，滤 液旋转蒸发除去乙醇，得到0.32g产物，产率56%，纯度99.9%。所述产物结构 经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)7.01(t,J=9.1Hz,ArH,2H),6.92(dd,J=6.4,2.9 Hz,ArH,2H),6.87–6.76(m,ArH,2H),5.49-4.92(dr,CH₂,8H);¹³C NMR (100MHz,DMSO-d₆)δ151.8,149.4,141.6,118.7,116.3,115.8,115.6, 114.9,81.8;HRMS(ESI,m/z):calcd.for C₁₆H₁₄Cl₂F₂N₂O₂Na(M+Na⁺)397.0298, found397.0291.由此可见，所述产物为3,7-双-(3-氯-4-氟苯基)-1,5-二氧 -3,7-二氮杂环辛烷，英文名称为：3,7-Bis-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1, 5-dioxa-3,7-diazacyclooctane

实施例7、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.39g）5-氨基-2-氯三氟甲苯和1.0g37% 甲醛水溶液，室温下搅拌15min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺 酸，滤液旋转蒸发除去乙醇，得到0.48g产物，产率72%，纯度99.9%。所述产 物结构经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR (400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.22(d,J=8.8Hz,ArH,2H),7.07(s,ArH, 4H),5.63-4.95(dr,CH₂,8H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ143.06,130.73, 126.27,124.08,121.37,119.36,113.41,81.32;HRMS(ESI,m/z):calcd. for C₁₆H₁₄Cl₂F₂N₂O₂Na(M+Na⁺)497.0234,found 497.0239.由此可见，所述产物 为3,7-双-(3-三氟甲基4-氯苯基)-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，英文名称 为：3,7-Bis-(3-trifluoromethyl-4-chlorphenyl)-1,5-dioxa-3, 7-diazacyclooctane.

实施例8、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.32g）3,4-二氯苯胺和1.0g 37%甲醛水 溶液，室温下搅拌15min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸，滤 液旋转蒸发除去乙醇，得到0.42g产物，产率70%，纯度99.9%。所述产物结构 经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)7.17(d,J=9.0Hz,ArH,2H),6.95(d,J=2.8Hz,ArH, 2H),6.80(dd,J=9.0,2.8Hz,ArH,2H),5.52-4.90(dr,CH₂,8H);¹³C NMR (100MHz,DMSO-d₆)δ144.1,130.7,129.3,120.1,116.4,115.0,81.5;HRMS (ESI,m/z):calcd.for C₁₆H₁₄Cl₄N₂O₂Na(M+Na⁺)430.9678,found430.9672. 由此可见，所述产物为3,7-双-(3,4-二氯苯基)-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛 烷，英文名称为：3,7-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-1,5-dioxa-3, 7-diazacyclooctane.

实施例9、

向50mL圆底烧瓶中加入2mmol（0.27g）4-氨基苯甲酸和1.0g37%甲醛水 溶液，室温下搅拌8min后，过滤，固体用热乙醇溶解，再过滤除去硅磺酸，滤 液旋转蒸发除去乙醇，得到0.32g产物，产率60%，纯度99.9%。所述产物结构 经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行确证，光谱数据如下：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)12.22(s,COOH,2H),7.57(d,J=8.9Hz,ArH,4H),6.91 (d,J=8.9Hz,ArH,4H),5.55-5.06(dr,CH₂,8H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆) δ172.4,153.5,135.3,125.7,118.7,87.0;HRMS(ESI,m/z):calcd.for  C18H18N2O6Na[M+Na]+381.1063,found 381.1056。由此可见，所述产物为3, 7-双-(4-羧基苯基)-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷，英文名称为： 3,7-Bis-(4-carboxylphenyl)-1,5-dioxa-3,7-diazacyclooctane.

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指 出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可 以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护 范围内。