一种骨化三醇和含钙物组成的药物组合物及用途

摘要

本发明提供一种骨化三醇和含钙物组成的药物组合物，含钙物为葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、氨基酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、乳酸钙、L-苏糖酸钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、氯化钙、珍珠粉、动物鲜骨粉或贝壳粉中的一种，骨化三醇：含钙物是0．1μg～2μg：100～2000000μg。研究表明本发明组合物可提高大鼠对钙的吸收，增加大鼠血钙含量，增加成长期大鼠的体重，促进骨骼长度的增加。因此，可有效满足人体对钙的需要，确保儿童生长发育过程中对钙和生长的需要，也可有效地预防骨质疏松症的发生，可在制备防治骨质疏松症药物或保健品中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于医药、保健食品领域。本发明涉及一种骨化三醇和含钙物这两种活性成分组成的药物组合物，所述的含钙物为葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、氨基酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、乳酸钙、L-苏糖酸钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、氯化钙或珍珠粉、动物鲜骨粉、贝壳粉中的一种，其中氨基酸钙是L-天门冬氨基酸钙、甘氨基酸钙中的一种。所述的组合物极大地提高了血钙的浓度，有效满足人体对钙的需要，可确保儿童生长发育过程中对钙的需求，促进骨骼的生长，也可有效地预防骨质疏松症的发生。 

背景技术

骨化三醇（Rocalirol）也叫1，25－二羟基维生素D3、罗钙全、钙三醇，化学名为9,10开环胆固醇--5,7,10(19)-三烯-1-α-3-β25三酮。 

骨化三醇是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，正常情况下，骨化三醇由它的前体25-羟胆固化醇在肾脏合成。人体每日生理合成的骨化三醇约为0.5-1.0μg。在骨形成活跃时期（例如生长或妊娠期），其合成量也略有增加。骨化三醇能促进肠道对钙的吸收，并且调节骨质的钙化。 

口服骨化三醇即可恢复肠道对钙的正常吸收，纠正低血钙，缓解肌肉骨骼肌疼痛。而且有助于恢复或降低过高的血清碱性磷酸酶和甲状腺素水平。对于手术后甲状旁腺功能低下，特发性甲状旁腺功能低下和假性甲状旁腺功能低下，服用骨化三醇可以缓解低血钙及其临床症状。至于维生素D依赖性佝偻病，其血清骨化三醇水平极低或为零，由肾脏合成的内源性骨化三醇不足，需要骨化三醇作替代治疗。对于由新生儿肝炎，胆道闭锁，胱氨酸病，钙和维生素D缺乏引起的佝偻病，骨化三醇可提供有效的治疗。 

骨化三醇口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。 

钙是体内含量最多而且是最活跃的金属元素，对人体有重要作用，钙在人体内的总量为1200g左右，然而通过膳食钙摄入量普遍不足，也通过含钙制剂补充钙源。钙的吸收机制比较复杂，简单概括为钙主要在十二指和空肠吸收,通过主动(需能)和被动(扩散)转运。其吸收机制按钙的吸收过程可分为离子钙和分子钙吸收；按钙的吸收途径有两条途径，即饱和的跨细胞途径和不饱和的旁细胞途径。 

骨化三醇能有效促进钙的吸收，也有服用骨化三醇后，再服用其它含钙制剂的报道，但申请人发现，骨化三醇与含钙化合物组成的药物组合物具有协同效果，给药后增加了钙的吸收和骨骼的生长。 

发明内容

本发明的目的是提供一种骨化三醇和含钙物组成的药物组合物，所述的含钙物为葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、氨基酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、乳酸钙、L-苏糖酸钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、氯化钙、珍珠粉、动物鲜骨粉或贝壳粉中的一种，其中氨基酸钙是L-天门冬氨基酸钙、甘氨基酸钙中的一种。 

所述的药物组合物中，骨化三醇与含钙物的用量范围分别是0．1μg～2μg：100 ～2000000μg。 

所述的药物组合物中，骨化三醇与含钙物的最佳组合用量范围分别为0．2～0．5μg：100000～900000μg。 

本发明的另一个目的是提供上述组合物在制备防治骨质疏松症药物或保健品中的应用。 

在药学上可接受的剂型中，可采用本领域熟练技术人员熟知的方法，将所述的药物组合物与合适的药用辅料制成固体制剂或液体制剂，固体制剂如片剂、颗粒剂或胶囊剂，液体制剂如口服液、糖浆、软胶囊，其中液体制剂、颗粒剂可方便儿童或老年人服用。 

所述的药物组合物制剂，也可通过药学或药理领域中任何已知或者此后发展的方法而制备。 

本发明也公开了药用辅料聚乙二醇如聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种与骨化三醇制成固体分散体，再制成的药物制剂，提高了药物制剂中骨化三醇的稳定性。用量为1μg重量的骨化三醇需要50至500000μg重量的聚乙二醇。 

本发明的最佳建议剂量对于人类内服为每单位剂量所述组合物中，含骨化三醇为0．2μg～0．5μg，含钙物为100～900mg ，每天可服用1次至3次的单位剂量，也可把1个单位剂量分成1次至3次服用。 

本发明的药物组合物的功能和作用得到了协同性提高和加强。也就表明，本发明的组合物提高了大鼠对钙的吸收，增加了大鼠血钙含量，增加了成长期大鼠的体重，更有意义的是促进了骨骼长度的增加。因此，本发明的组合物极大地提高了钙的吸收，有效满足人体对钙的需要，可确保儿童生长发育过程中对钙和生长的需要，也可有效地预防骨质疏松症的发生。 

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。本发明不受所述实施例限制。 

实施例1   组合物的制剂组方成与制法 

制法：将主药骨化三醇、碳酸钙与赋形剂糖粉干混20～35分钟，加70%乙醇溶液适量制备软材；经16目筛制粒；于60℃～65℃烘干；整粒、加入助流剂微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠后混匀，测含量，压片、即得。规格每片含骨化三醇0.2μg，碳酸钙500mg。所得片剂编号RC001。

上述按组成所得的混合物，也可用胶囊灌装，得胶囊剂，每粒含骨化三醇0.2μg，碳酸钙500mg。 

赋形剂还可用乳糖、甘露醇、纤维素或淀粉替代，重量为总重量的10%至75%，优选20%至55%。 

助流剂可用滑石粉或硬酯酸镁，重量为总重量的0.1%至20%，优选1%至5%。 

崩解剂可以选用交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基淀粉钠，重量为总重量的0.1%至20%，优选2%至8%。 

制法：将主药骨化三醇、珍珠粉与赋形剂甘露醇干混20～30分钟，再加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠后混匀，测含量，直接套成胶囊。规格每粒胶囊含骨化三醇0.25μg，所得胶囊样品编号RC002。 

制法：将主药骨化三醇、乳酸钙与赋形剂乳糖干混10～15分钟，加70%乙醇溶液适量制备软材；经16目筛制粒；于50℃～65℃烘干；整粒后加入助流剂硬酯酸镁、崩解剂交联羧甲基淀粉钠，混匀，测含量，压片、即得。规格每片含骨化三醇0.15μg，乳酸钙500mg。所得片剂编号RC003。 

制法：将主药骨化三醇、磷酸二氢钙与赋形剂乳糖干混10～15分钟，加70%乙醇溶液适量制备软材；经16目筛制粒；于50℃～65℃烘干；整粒后加入助流剂硬酯酸镁、崩解剂交联羧甲基淀粉钠，混匀，测含量，压片、即得。规格每片含骨化三醇0.3μg，磷酸二氢钙500mg。所得片剂编号RC004。 

制法：将主药骨化三醇、柠檬酸钙与糖粉干混30～45分钟，加70%乙醇溶液适量制备软材；经16目筛制粒；于50℃～65℃烘干；整粒、灌装、即得颗粒剂。规格每包含骨化三醇0.5μg，柠檬酸钙600mg。颗粒剂编号RC005。 

本组成中用到聚乙二醇2000，也可用聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种，通过熔融将骨化三醇制成聚乙二醇的固体分散体，把骨化三醇包埋于聚乙二醇之中，通过固体分散体制成的固体制剂，增加了骨化三醇的稳定性。制法：先将聚乙二醇2000加热到75℃熔融成液体状，加入骨化三醇，搅拌均匀后放冷，粉碎，过100目筛，与L-天门冬氨基酸钙混匀，再与甘露醇干混30～45分钟，加65%乙醇溶液适量制备软材；经16目筛制粒；于50℃～65℃烘干；整粒、压片、即得。规格每片含骨化三醇0.25μg，L-天门冬氨基酸钙400mg。片剂编号RC006。 

制法：将蔗糖、抗坏血酸钠、苯甲酸钠加热溶于水中，再加入主药葡萄糖酸钙、骨化三醇混匀、灌装、即得糖浆剂。每瓶50ml，每5 ml含骨化三醇0.1μg、葡萄糖酸钙600mg。糖浆剂编号RC007。 

制法：将蔗糖、抗坏血酸钠、依地酸二钠、苯甲酸钠溶于水中，再加入主药甘氨基酸钙、骨化三醇混匀；灌装、即得口服液。剂量单位为每支5 m l，含骨化三醇0.2μg，甘氨基酸钙500mg。口服液编号RC008。 

本组成中用到聚乙二醇1500，也可用聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000中的一种，通过乙醇将骨化三醇与上述聚乙二醇中的一种制成溶液，再除去乙醇，把骨化三醇包埋于聚乙二醇之中，再与其它辅料制成制剂，增加了制剂中骨化三醇的稳定性。如：先将聚乙二醇1500溶于乙醇中，加入骨化三醇搅拌均匀，减压条件下加热除去乙醇，所得骨化三醇与聚乙二醇1500的混合物再粉碎，过100目筛，与L-苏糖酸钙混匀，再与甘露醇干混30～45分钟，加65%乙醇溶液适量制备软材；经16目筛制粒；于50℃～65℃烘干；整粒、压片、即得。规格每片含骨化三醇0.2μg， L-苏糖酸钙500mg。所得样品编号为RC009。 

制法：先将聚乙二醇2000加热到75℃熔融成液体状，加入骨化三醇，搅拌均匀后放冷，粉碎，过100目筛，与葡萄糖酸钙混匀，再与甘露醇干混20～30分钟，加75%乙醇溶液适量制备软材；经16目筛制粒；于50℃～65℃烘干；整粒、压片、即得。规格每片含骨化三醇0.25μg，葡萄糖酸钙500mg。片剂编号RC010。 

同样，聚乙二醇2000与骨化三醇加热熔融、冷却、粉碎制成的细粉，与其它含钙物如柠檬酸钙、甘氨基酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、乳酸钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、氯化钙或珍珠粉、动物鲜骨粉、贝壳粉也可制成固体制剂。 

取成年大鼠，先用相同的饲料喂养4天，选取体重215至221g的大鼠，平均218.6g，随机分成16组，每组6只，雌雄各半，编号1至16组，各组分别灌胃相同编号的配方样品，如1组灌胃的是样品编号为1的样品，只用去离子水；2组灌胃的是样品编号为2的样品，含骨化三醇0.25μg的去离子水；3组灌胃的是样品编号为3的样品，含葡萄糖酸钙500 mg的去离子水；4组灌胃的是样品编号为4的样品，含骨化三醇0.1μg、葡萄糖酸钙400 mg的去离子水，其他各组也一样。用相同的饲料自由进食，饮用水为去离子水，每天灌胃1次，连续灌胃10天，末次灌胃2小时后分别取血样，用原子吸收分光光度法测血液中钙的含量，结果参见表11。 

试验结果表明，所有实验动物均未见异常。骨化三醇0.1至0.9μg、与含钙物200至900mg组成的的组合物，均可明显增加大鼠的血钙含量，比单独服用骨化三醇或含钙物效果更具优势。 

实施例3

考察实施例1所制备的样品对未成年大鼠体重及股骨长度的影响，并与同时服用单方骨化三醇制剂、含钙制剂作对比。取出生21天的断乳SD大鼠，用相同的饲料适应性喂养4天，选取体重74至78g的大鼠，平均体重75.2g，随机分成12组，每组6只，雌雄各半，各组随机编号，每天各组动物灌胃的样品为动物组编号所对应的灌胃样品见表2，如F1组动物灌胃去离子水，为阴性对照组；F2组动物先灌胃1粒市售骨化三醇软胶囊内容物（含骨化三醇0.25μg），5秒后再灌胃1片市售葡萄糖酸钙片（规格500 mg），葡萄糖酸钙片经粉碎用去离子水混匀灌胃；F3组动物先灌胃1片市售葡萄糖酸钙片（规格500 mg），葡萄糖酸钙片经粉碎用去离子水混匀灌胃，5秒后再灌胃1粒市售骨化三醇软胶囊内容物（含骨化三醇0.25μg）；F4组动物灌胃样品为RC001样品1片、粉碎后用去离子水混匀灌胃，F5组动物灌胃样品为RC002样品1粒、取胶囊内容物用去离子水混匀灌胃，其它各组也一样类推；继续用相同的饲料自由进食，饮用水为去离子水，每天各组动物灌胃1次，连续实验6周，最后一次灌胃后的第二天，称重，取每只动物右侧股骨，用游标卡尺测量股骨长度，结果参见表12。

结果表明，服用组合物制剂的所有大鼠,比阴性对照组（只服用去离子水，F1组）及同时服用单方骨化三醇和含钙物制剂的动物（F2组、F3组），无论体重还是股骨长度，都有明显的增加，尤其组成中含聚乙二醇辅料并且骨化三醇包埋于聚乙二醇之中制成的组合物制剂（如RC006、RC009、RC010）更具优势，比分别服用单方组（F2组、F3组）体重增加了23.2%、股骨长度增加了13.6%以上；对于分别服用单方的骨化三醇和含钙物制剂，无论先服骨化三醇还是先服含钙物，并无明显差异。 

实施例4

将市场购买来的骨化三醇胶丸剪开，挤出内容物放于蒸发皿中，将RC006、RC009分别粉碎成细粉，也分别放于蒸发皿中，一起将3个样品置光照箱内，光照强度4500Lx±500Lx，在光照条件下放置3天，分别于光照前、光照1天后和光照3天后取样，用高效液相色谱法检测骨化三醇含量，结果参见表13。

结论，光照1天后和光照3天后的样品与光照前比较，骨化三醇经聚乙二醇包裹后制成的制剂，骨化三醇的含量几乎没有影响，说明制剂稳定性好。而同样条件下的骨化三醇胶丸的内容物光照1天、3天后，骨化三醇含量下降明显。