预防和治疗疲劳综合症的口服药物

摘要

一种预防和治疗疲劳综合症的口服药物，它是由淫羊霍4.5～21、人参0.5～2质量份配比的原料按常规制剂方法制成的口服药剂。本发明药物经负重游泳动物模型，爬杆的药效学对比实验和急性毒性实验表明，本发明药物对昆明小鼠负重游泳和爬杆试验具有显著延长，表明该药物具有显著抗疲劳作用，急性毒性实验表明对小鼠无毒。

说明书

技术领域

本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体 涉及到来源于植物的材料。

背景技术

疲劳综合症是由于长期大量的工作和学习任务及精神心理压力，身体的负荷量 超过了身体的再生量，长久以往，就会导致身体机体损伤。其临床表现主要体现在 机体脑神经、心血管、消化内分泌、骨骼肌肉等系统功能的疲劳表现，如头晕、头 痛、失眠、健忘、低热、肌肉、关节疼痛和多种神经精神症状，其基本特征为长时 间极度疲劳、休息后不能缓解、理化检查没有器质性病变；其病因尚不明确。

中医学认为疲劳综合症为，肾气虚证和脾气虚证，由肾气素亏，房事、饮食不 节或思虑过度所引发。

疲劳综合症的发生机制是多因素致使免疫、消化、神经、心脑血管、泌尿系统 慢性迁移、渐进性损害的综合结果，目前西药主要采用对症治疗如电解质、微生素、 氨基酸、脂肪乳、镇静剂、激素类。疗效不确切而易引发药物依赖性。近年研究表 明，中药、天然药物成份多样性作用多靶位性治疗和调理疲劳综合症更为有效和安 全，以此得到研究学者的重视。2003～2009年中药，天然药物单味和复方有很多抗 疲劳报导，但存在方剂过大，配比及有效成分收集工艺等缺陷，致使疗效参差不齐， 服用剂量过大，使患者依从性差缺点。随着社会发展和进步，人们对健康意识增强 将推动本研究学科的进度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种疗效显著无毒 副作用的治疗和预防疲劳综合症口服药物。

解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述质量份配比的中药原料按常 规制剂方法制成的口服药剂：

淫羊霍                                 4.5～21份

人参                                    0.5～2份

制备本发明药物的最佳中药原料质量份配比是：

淫羊霍                                      10份

人参                                        1份

将上述各组分按常规方法制成的口服药剂是制剂学上所说的胶囊剂或片剂或 颗粒剂或口服液。

本发明药物胶囊剂的制备方法如下：

1、淫羊霍,加10倍量的水提取3次，各1小时，过滤，合并滤液过滤，减压浓 缩为相对密度为1.05（30℃）的浸膏加乙醇至60%沉淀24小时，过滤，上清液60～ 70℃回收乙醇，浓缩相对密度为1.05（30℃）的浸膏。

2、人参粉碎为粗粉，加8倍量的水，4℃储存柜冷浸2次，每次为24小时过 滤。药渣加10倍水提取2次，每次为1小时，过滤，合并滤液，减压（－0.07～－ 0.08Mpa，60℃）浓缩至相对密度为1.05（30℃）的浸膏，加乙醇至醇浓度为75%， 静置24小时，过滤，取沉淀物，以3倍水溶解，过滤，取上清液与浸膏合并。

4、将上述步骤1～2所得浸膏、上清液，浓缩为浸膏，真空干燥，粉碎过80 目筛。

5、按胶囊剂常规制备工艺加入糊精，混合均匀，过14目筛，制粒，烘干，整 粒，装胶囊，即得。每粒重0.28g，每粒含中药原料2.75g。

本发明药物片剂的制备方法如下：

本发明药物片剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中 药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备方法中药原料的提 取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按片剂的常规制备工艺进行。每片 重0.5g，每片含生药5.5g。

本发明药物口服液的制备工艺如下：

本发明药物口服液所用的中药原料以及重量配比与本发明药物胶囊剂完全相 同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备方法中药原料的提取工艺步骤相 同，所用的辅料和其它工艺步骤按照口服液的常规制备工艺进行。每瓶10mL，每 瓶含中药原料11g。

本发明药物颗粒剂的制备工艺如下：

本发明药物颗粒剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中 药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备方法中药原料的提取 工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按颗粒剂的常规制备工艺进行。每袋重 5g，每袋含中药原料11g。

本发明经负重游泳动物模型，爬杆的药效学对比实验和急性毒性实验表明，本 发明药物对昆明小鼠负重游泳和爬杆试验具有显著延长，表明该药物具有显著抗疲 劳作用，急性毒性实验表明对小鼠无毒。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                                 2500g

人参                                   250g

糊精                                   加至280g

其制备方法如下：

1、取淫羊霍2500g,加10倍量的水提取3次，时间为每次1小时，过滤，合并 滤液，减压浓缩为相对密度为1.05（30℃）的浸膏加乙醇至为60%的浸膏。

2、取人参250g粉碎为粗粉，加8倍量的水，4℃冷浸24小时2次，过滤。药 渣加10倍水提取2次，每次为1小时，过滤，合并滤液，减压（－0.07～－0.08Mpa， 60℃）浓缩至相对密度为1.05（30℃）的浸膏，加乙醇至醇浓度为75%，静置24 小时，过滤，取沉淀物，以3倍水溶解，过滤，取上清液与浸膏合并。

3、将上述步骤1～2所得浸膏、上清液；搅拌混匀，浓缩为浸膏真空干燥，粉 碎过80目筛。

4、按胶囊剂常规制备工艺加入糊精，混合均匀，过14目筛，制粒，烘干，整 粒，装入1000粒硬胶囊壳中，即得。每粒重0.28g，每粒含中药原料2.75g。

以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                                 5000g

人参                                   500g

淀粉                                   加至500g

其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料5.5g。

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

淫羊霍                               2000g

人参                                 200g

蔗糖                                 400g

糊精                                 加至1000g。

其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料11g。

以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比 为：

淫羊霍                               1000g

人参                                 100g

蔗糖                                 400g

蒸馏水                               加至1000mL。

其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料11g。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

淫羊霍                                10份

人参                                  1份

实施例2

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                               2686g

人参                                 64g

糊精                                 加至280g

其制备方法与实施例1胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0.28g，每粒含中药原 料2.75g。

以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                              5372g

人参                                128g

淀粉                                加至500g

其制备方法按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料5.5g。

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

淫羊霍                               2149g

人参                                 51g

蔗糖                                 400g

糊精                                 加至1000g。

其制备方法按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料11g。

以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比 为：

淫羊霍                               1074g

人参                                 26g

蔗糖                                 400g

蒸馏水                               加至1000mL。

其制备方法按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料11g。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

淫羊霍                                 21份

人参                                   0.5份

实施例3

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                               1904g

人参                                 846g

糊精                                 加至280g

其制备方法与实施例1胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0.28g，每粒含中药原 料2.75g。

以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                              3808g

人参                                1692g

淀粉                                加至400g

其制备方法按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.4g，每片含中药原料5.5g。

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

淫羊霍                              1523g

人参                                677g

蔗糖                                400g

糊精                                加至1000g。

其制备方法按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料11g。

以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比 为：

淫羊霍                              762g

人参                                338g

蔗糖                                400g

蒸馏水                              加至1000ml

其制备方法按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料 11g。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

淫羊霍                             4.5份

人参                               2份

实施例4

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                               2475g

人参                                 275g

糊精                                 加至280g

其制备方法与实施例1胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0.28g，每粒含中药原 料2.75g。

以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                              4950g

人参                                550g

淀粉                                加至500g

其制备方法按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料5.5g。

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

淫羊霍                              1980g

人参                                220g

蔗糖                                400g

糊精                                加至1000g。

其制备方法按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料11g。

以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比 为：

淫羊霍                              990g

人参                                110g

蔗糖                                400g

蒸馏水                              加至1000mL。

其制备方法按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料11g。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

淫羊霍                               4.5份

人参                                 0.5份

实施例5

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                               2511g

人参                                 239g

糊精                                 加至280g

其制备方法与实施例1胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0.28g，每粒含中药原 料2.75g。

以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

淫羊霍                               5022g

人参                                 478g

淀粉                                 加至500g

其制备方法按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料5.5g。

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

淫羊霍                               2009g

人参                                  191g

蔗糖                                  400g

糊精                                  加至1000g。

其制备方法按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料11g。

以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

淫羊霍                                 1004g

人参                                   96g

蔗糖                                   400g

蒸馏水                                 加至1000mL。

其制备方法按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料11g。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

淫羊霍                                 21份

人参                                   2份

为了验证本发明药物对昆明小鼠抗疲劳效果，申请人采用本发明实施例1配比 制备的本发明药物的粉末进行了药效学试验，各种试验情况如下：

试验仪器：微量移液器，型号为QUYEQI，由北京青云航空仪表公司生产。

受试药物本发明粉末，由中国人民解放军第四军医大学第一附属医院药剂科提 供，批号为XJ120601；阳性对照药为门冬氨酸钾镁片，产品批号：T17308A，产品 生产日期：2011／07，有效期至：2016／06生产厂家公司：匈牙利吉瑞大药厂；是 电解质补充剂可促进氨和二氧化碳的代谢，补充生成糖元的物质，具有抗疲劳功能； 给药前用纯净水配制。

试验动物：两月龄雄性昆明小鼠，体重18～22g，由第四军医大学试验动物中 心提供，合格证号为SCXK（军）2002-005。饲养条件：随机分笼，每笼10只。饲 养于，室温24±2°C，湿度40-60%，自动控制昼夜。用第四军医大学试验动物中心 提供的全价营养颗粒饲料喂养，自由饮用水。试验开始前饲养观察1周，试训游泳 每天1次，每次30分钟，共5次选择健康适宜小鼠用于试验。试训爬杆每天1次， 每次10分钟，共5次选择健康适宜小鼠用于试验。

剂量与分组：将试验动物分为盐水对照组、阳性对照组、试验组：大、中、小 计量组。

受试品给药方法：灌胃，容量：小鼠10ml/kg体重。

阳性药：按临床每日给药量（70kg计）1倍，折算小鼠给药量为：0.36g/kg。

本发明药物试验组小鼠的剂量为：0.3g/kg大剂量组、0.15g/kg中剂量组、 0.075g/kg小剂量组。

1、负重游泳试验

用微量移液器给各组小鼠灌服相应药物，一日一次，连续灌服2天，笫三天小 鼠灌服1小时后，进行负重游泳试验，小鼠尾部负重6％的铅皮，放入直径60cm， 水深40cm，水温28士1℃的缸中，不时用细棒赶小鼠，记录秒表计录小鼠游泳时 间，小鼠下沉不能浮出水面15秒和游泳时间超过30分钟终止记录时间，超30分 钟计30分钟，秒数除以60折算成分钟。捞出擦干眼部水份取眼球血，处死取纸吸 干后肝脏小叶组织100mg。

数据处理：试验数据首先采用one-way ANOVA方差分析总体均数间差异，然后 均数间多重比较采用Post-Hoc-Tests LSD检验；所有统计学处理采用SPSS统计软 件进行统计学处理。试验结果见表1、表2。

表1本发明和盐水组、门冬氨酸钾镁片对小鼠负重游泳结果

*表示与盐水组比较*P＜0.05；**P＜0.01＊表示与阳性组比较＊P＜0.05；＊＊＜0.01

试验结论：本发明中大、中、小和阳性组剂量组较盐水组均有延长小鼠负重游 泳时间，大剂量组与阳性组相当，中、小组有非常显著的延长小鼠负重游泳时间。 表明中、小组剂量具有显著提高小鼠耐力和抗疲劳作用。

2、爬杆试验

方法：用微量移液器给各组小鼠灌服相应药物，一日一次，连续灌服2天，笫 三天小鼠灌服1小时后，进行爬杆试验，将小鼠放于上端固定稳定，下端悬空40cm 的直径为0.6cm，高120cm玻璃柱上，待小鼠抓紧后计时，待小鼠落于软垫上，停 止计时，反复蒋小鼠放于玻璃柱上，至小鼠无力抓住玻璃柱止，累加为小鼠爬杆时 间，即取眼球血，处死取纸吸干后肝脏小叶组织100mg/只。

表2本发明和盐水组、阳性药组小鼠爬杆结果

*表示与盐水组比较*P＜0.05；**P＜0.01＊表示与阳性组比较＊P＜0.05；＊＊＜0.01

试验结论：本发明中大、中、小和阳性组剂量组较盐水组均有延长小鼠爬杆时 间，大剂量组与阳性组相当，中、小组剂量组小鼠爬杆时间明显延长，表明中、小 组剂量具有显著提高小鼠耐力和抗疲劳作用。

3．负重游泳撤方试验：

方法：以本发明中剂量组与中剂量组淫羊霍，人参按制备方法：

（1）淫羊霍,加10倍量的水提取3次，依次1、1、1小时，过滤，合并滤液 过滤，减压浓缩为相对密度为1.05（30℃）的浸膏加乙醇至60%沉淀24小时，过 滤，上清液60～70℃回收乙醇，浓缩为浸膏备用。

（2）人参粉碎为粗粉，加8倍量的水，4℃储存柜冷浸2次，每次为24小时 过滤。药渣加10倍水提取2次，每次为1小时，过滤，合并滤液，减压（－0.07～ －0.08Mpa，60℃）浓缩至相对密度为1.05（30℃）的浸膏，加乙醇至醇浓度为75%， 静置24小时，过滤，取沉淀物，以3倍水溶解，过滤，取上清液浓缩为浸膏备用。

（3）将淫羊霍与人参质量比按10：1配比制成浸膏备用。

（4）试验用药量：试验组小鼠的剂量为均折算含生药量淫羊霍组1.34g/kg、 人参组0.133g/kg、复方（本发明药物）组1.47g/kg。

（5）试验方法与负重游泳试验相同。

表3盐水组、复方组与淫羊霍、人参组对小鼠负重游泳结果

*表示与盐水组比较*P＜0.05；**P＜0.01＊表示与复方组比较＊P＜0.05；＊＊＜0.01

试验结论：本发明药物组较盐水组与淫羊霍组、人参组均有显著延长小鼠负重 游泳时间，表明淫羊霍和人参在合理的配伍组方下有显著提高小鼠耐力和抗疲劳作 用。

3、生物化学检测指标：

方法：血清尿素氮、血乳酸、肝糖原均按南京建成科技有限公司试剂盒说明书 测定，血清尿素氮批号：20120618规格50T/48样、血乳酸批号：20120723规格50T/48 样、肝糖原批号：20120720规格50T/48样，检测设备Ep0ch-267827，仪器：恒温 水浴箱、匀浆器、微量移液器。正常组不参动游泳和爬杆试验，直接取血和肝小叶 组织100mg/只。

表4各组血乳酸、血尿素氮及肝糖原检测结果比较

与盐水组比较：*P<0.05，**P<0.01；与阳性组比较：＊P<0.05，＊＊P<0.01

结果分折：使用本药制剂后，在小、中剂量水平上，负重性游泳和爬杆耐力明 显提高，而本组高剂量组不随剂量增加而耐力增加，表明本抗疲劳中药制剂在合理 的剂量下，具有显著的抗疲劳作用。在服用本剂的动物运动后，肝糖原回升水平增 加和尿素氮水平上升幅度减小，说明本中药制剂具有明显地延缓疲劳的发生、发展。 本制剂具有服用量小、周期短、提高抗疲劳、缓解疲劳迅速的特点。

3、急性毒性试验

试验方法：取昆明种小白鼠80只，预试验20只，正式试验60只，每组20只 雌雄各半，灌胃给药。

预试验：将本发明粉少量加入蒸馏水摸索水溶情况，加热搅拌制备成最大浓度 为0.4g/ml混悬液。参照霍恩（Horn）氏方法，取小鼠20只，雌雄各半，随机分 成4组，每组5只，分别灌胃给予不同剂量的本发明粉0.1ml/10g，0.2ml/10g， 0.3ml/10g，0.4ml/10g，连续观察72小时，未见明显毒性反应。提示灌胃给药难 以测出其LD50。

最大给药试验：取小鼠60只，雌雄各半，随机分成3组，每组20只，分别灌 胃给予本品粉剂制备成最大浓度为0.4g/ml混悬液，连续观察14天。给药体积每 次按0.2ml/10g，0.3ml/10g，0.4ml/10g给药，一日内共两次给药，最大浓 度0.4g/ml，最大用量相当于成人临床用量的799倍。观察指标给药后立即观察动 物活动情况包括（小鼠的呼吸、自主活动与行为活动、眼检指征、唾液分泌、竖毛、 肌张力、粪便、尿液等）及死亡情况。每天观察上述指标，记录1、3、5、7、14 天体重变化以及死亡情况。

试验结果：本发明粉灌胃给药后，小鼠无明显中毒反应，呼吸正常，自主活动 与行为活动无改变，未见眼球分泌物、眼球突出现象，粪便、尿液无异常。观察期 间，试验动物摄食正常，体重增加，一般情况良好。试验结束，处死动物进行解剖 观察，心、肝、脾、肺、肾、睾丸、子宫等脏器未见明显病理改变。本试验测得本 发明的最大给药量相当于临床人（70kg）拟用量0.02g/kg的799倍。

本发明的功能主治：益肾健脾，抗疲劳，抗氧化，增强食欲，提高精神状态。 主要用于预防和治疗疲劳综合症。

本发明药物的规格：本发明药物胶囊剂每粒重0.28g，每粒含中药原料2.75g；本 发明药物片剂每片重0.5g，每片含生药5.5g；本发明药物颗粒剂每袋重5g，每袋含 中药原料11g；本发明药物口服液每瓶10mL，每瓶含中药原料11g。

本发明药物的用法与用量：口服本发明药物胶囊剂，1次2粒，1日2次；口服本 发明药物片剂，1次1片，1日2次；口服本发明药物颗粒剂，开水冲服，1次1袋， 1日1次；口服本发明药物口服液，1次1瓶，1日1次。

贮存方式：常温干燥保存。

有效期：2年。