一种治疗炎症性肠病的口服结肠靶向制剂及其制备方法

摘要

本发明属药物制剂领域，涉及治疗炎症性肠病的口服结肠靶向制剂，具体涉及一种Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒及其制备方法。本发明以5-氨基水杨酸为模型药物，以pH敏感型Eudragit S100为包衣材料，制成EudragitS100包裹5-氨基水杨酸的纳米颗粒，其粒径为70～400nm。制得的纳米颗粒可以保护1，5-氨基水杨酸药物免受胃肠道消化液的破坏，直至到达pH＞7的结肠区域，本发明的制备方法操作简单，制得的结肠靶向纳米颗粒粒径小且分布窄，溶剂残留量低。可作为5-氨基水杨酸的新型制剂用于炎症性肠病的治疗。

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及治疗炎症性肠病的口服结肠靶向制剂及其制备 方法，具体涉及一种Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒及其制备方法。

背景技术

口服结肠靶向给药是指通过药物传递技术，使药物口服后在胃、十二指肠、 空肠、回肠前端不释放药物，待药物运送到回盲部后释放而发挥局部或全身治疗 作用的一种新型定位给药系统。近年来，结肠靶向给药系统在肠道疾病的治疗以 及蛋白多肽药物的口服给药等方面的研究取得了很大进展。其中，结肠靶向给药 系统很重要的应用之一就是对于炎症性肠病的治疗。目前临床治疗中针对炎症性 肠病的治疗方案有多种结肠靶向给药体系，但实践表明其疗效仍不理想。究其原 因是由于所述的结肠靶向给药体系的释药行为只是针对人体的生理学环境而设 计，与炎症本身及炎症部位的相关性不高所致。因此，大量的药物仍然被转运至 肠道的非炎症区域，导致较大的毒副作用。研究显示，炎症部位往往伴随着较强 的细胞免疫，如：中性粒细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞等免疫细胞的显著增 加。有研究表明，纳米粒可以高效地被免疫细胞吞噬，从而使纳米粒在炎症部位 聚集而起到炎症靶向的作用，而且纳米粒在炎症部位的聚集程度与纳米粒的粒径 呈现负相关。因此，将药物用合适的肠溶性材料包裹，制备合适粒径和分布的纳 米粒，显示出很好的应用前景。

通常制备纳米粒的常规方法主要有：薄膜分散法，喷雾干燥法和冷冻干燥法 等：中国发明专利(CN1911235)公开了如下内容：将5-氨基水杨酸与壳聚糖溶 液混匀后，搅拌形成稳定的乳液后加入一定浓度的硫酸铵水溶液，搅拌沉淀一定 时间后分离洗涤，真空干燥后得到纳米颗粒。中国发明专利(CN102232926A)披 露了一种供口服用的紫杉醇纳米粒：包含原料组分紫杉醇、丙交酯乙交酯共聚物 (PLGA)、表面活性剂、膜修饰材料和干燥保护剂，其结构为紫杉醇包封于丙交酯 乙交酯共聚物(PLGA)中，表面再被覆表面活性剂和膜修饰材料，再加干燥保护剂 后干燥成纳米粒粉末。中国发明专利(CN101239043)披露了一种自乳化纳米级 的5-氟尿嘧啶冻干粉的制备方法：5-氟尿嘧啶药粉用蒸馏水配制成一定浓度的 溶液，加入乳化剂和天然聚阴离子载体，搅拌至反应完成，将此混合液注入油相 中，搅拌成乳剂，再加入氯化钙溶液充分搅拌后静置一小时，取下层液加入天然 聚阳离子载体溶液搅拌一小时，将此溶液冷冻干燥得到纳米粒。但是，上述制剂 及其制备方法均存在一定的局限性。其中，薄膜分散法不适合工业生产，并且有 机溶剂残留量较高；喷雾干燥法使用温度较高，对热敏性药物有破坏性；冷冻干 燥法需要合适的支持剂来防止干燥过程中药物结构的破坏。针对前述制备纳米粒 的常规方法所存在的问题，超临界流体技术因其的条件温和，不易破坏药物的活 性成分等优点被提出用于制备纳米粒。现有技术中被用作超临界流体的物质很 多，其中CO₂的临界温度(Tc为31.3℃)，接近室温，临界压力(Pc为7.37MPa) 不高，且无毒无味不易燃，化学惰性，价格便宜，易制成高纯度气体，所以在实 践中应用最多。超临界CO₂抗溶剂法(Supercritical Fluid Anti-solvent，SAS) 作为超临界流体技术之一，由于液体溶剂易于选择、操作能耗低以及可在相对较 低的高压状态下操作等特点，引起制药领域越来越多的关注。用超临界CO₂抗溶 剂法制备的微粒粒径小、分布窄、溶剂残留量低，因此在纳米微粒的制备方面具 有更多的优势。

迄今为止，尚未见与本发明的Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米颗粒 及其制备方法有关的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种治疗炎症性肠病的口服结 肠靶向制剂，具体涉及一种Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒及其制备 方法。

本发明以5-氨基水杨酸为模型药物，以pH敏感型Eudragit S100为包衣材 料，制备Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米颗粒，其组分及重量百分比为： 5-氨基水杨酸12.5％～33.3％，余量为Eudragit S100。

所述Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒粒径为：70～400nm。

本发明制得的结肠靶向载药系统可以保护药物免受胃肠道的破坏，将药物输 送到结肠部位；并且，能实现药物在炎症部位的聚集。

本发明进一步提供了所述纳米粒的制备方法，其包括如下步骤：

步骤(1)，取5-氨基水杨酸及Eudragit S100，加入到二甲亚砜与丙酮组成 的混合溶剂中，得溶液；

步骤(2)，将CO₂泵入高压反应釜中，调整温度和压力使CO₂达到超临界状 态，之后泵入步骤(1)所得溶液；

步骤(3)，溶液泵完后，继续通入CO₂，直至溶剂干燥完毕，即得Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒。

本发明步骤(1)中，所述5-氨基水杨酸与Eudragit S100的质量比为1∶2～ 7。

本发明步骤(1)中，所述二甲亚砜与丙酮的体积比为3∶7。

本发明步骤(2)中，所述调整温度具体为，使得温度为35～45℃。

本发明步骤(2)中，所述调整压力具体为，使得压力为8～15MPa。

本发明步骤(2)中，所述泵入的溶液流速为0.5～2ml/min。

本发明的制备方法操作简单，制得的纳米粒粒径小，分布窄，溶剂残留量低， 可作为5-氨基水杨酸的新型制剂用于炎症性肠病的治疗。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

1，5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠道疾病的主要 药物之一，口服后易在胃肠道上部吸收并代谢失活；Eudragit S100是一种基于甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶2)的共聚物，用Eudragit S100包裹药物可以保 护药物免受胃肠道消化液的破坏，直至到达pH＞7的结肠区域，所述Eudragit S100 随后溶解释放出被包裹的药物。

2，本发明的制备方法操作简单，制得的结肠靶向纳米颗粒粒径小且分布窄， 溶剂残留量低。

附图说明

图1为5-氨基水杨酸标样液相色谱图。

图2为Eudragit S100液相色谱图。

图3为5-氨基水杨酸的XRD图谱。

图4为Eudragit S100的XRD图谱。

图5为实施例1的样品扫描电镜图。

图6为实施例1的样品纳米粒粒径分布图。

图7为5-氨基水杨酸与Eudragit S100物理混合样品的X射线衍射图。

图8为实施例1的样品X射线衍射图。

图9为实施例2的样品扫描电镜图。

图10为实施例3的样品扫描电镜图。

图11为实施例4的样品扫描电镜图。

具体实施方式

以下实例将结合附图对本发明作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案 为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于 下述的实施例。下列实施例中未注明的具体条件的实验方法，通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。

以下实施例中，对制备得到的Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸纳米粒的 检测方法为扫描电镜分析、纳米粒度分析、高效液相色谱分析和X射线衍射分析。 扫描电镜分析仪器为日本Hitachi High-Technologies公司S-2150型扫描电镜。 纳米粒度分析仪器为英国ZS90型纳米粒度分析仪。高效液相色谱分析仪器为美 国Agilent公司Agilent 1100型高效液相色谱仪，采用Agilent EclipseXDB-C18 (4.6×250mm，5μm)柱，柱温25℃，检测波长为240nm，流动相是为A液(取 四丁基硫酸氢铵3.4g，无水醋酸钠1.4g，加水使成1000mL，用1mol·L-1 氢氧化钠溶液，调节pH至6.6)∶B液(乙腈)＝77∶23；5-氨基水杨酸载药量＝ (样品峰面积/标准样品峰面积)×标准样品浓度×进样量/样品质量。图1为 5-氨基水杨酸标样液相色谱图；图2为Eudragit S100液相色谱图。X射线衍射 分析仪器为日本理学电机株式会社D/max-2200/PC型X射线衍射仪。图3为5- 氨基水杨酸的XRD图谱；图4为Eudragit S100的XRD图谱。

实施例1

本实施例提供了一种Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒，其组分 及重量百分比为：5-氨基水杨酸25％，余量为Eudragit S100。

所述Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒的制备方法，包括如下步 骤：

步骤(1)，按5-氨基水杨酸与Eudragit S100质量比1∶4取5-氨基水杨酸 与Eudragit S100，之后加入到二甲亚砜与丙酮按体积为3∶7组成的混合溶剂 中，得溶液；

步骤(2)，将CO₂泵入高压反应釜中，待反应釜达到温度35℃、压力12MPa 后，保持5分钟，以1ml/min的流速泵入步骤(1)所得溶液；

步骤(3)，溶液泵完后，继续通入CO₂45min，使得溶剂干燥完毕，停止通 入CO₂，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸 的纳米粒。

本实施例的实施效果：称取适量纳米粒，加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液 中，用微型进样器泵入高效液相色谱，进样量为10μL，计算得到载药量为7.21％， 如表1所示。图5为本实施例样品的扫描电镜图。图6为本实施例样品的纳米 粒粒径分布图，由图可以看出，本实施例制备的纳米粒粒径的大小范围为70～ 400nm，多数为100～200nm。图7为5-氨基水杨酸与Eudragit S100物理混合 样品的X射线衍射图，其中5-氨基水杨酸的含量与实施例1样品含量一样，图8 为本实施例样品的X射线衍射图，由图可以看出，原料物理混合的X射线衍射图 基本上是两种原料图谱的叠加，而本实施例纳米粒X射线衍射图与物理混合样品 的X射线衍射图有很大的不同，证明SAS过程并不是两种原料的简单物理混合。

实施例2

本实施例提供了一种Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒，其组分 及重量百分比为：5-氨基水杨酸12.5％，余量为Eudragit S100。制备方法同实 施例1，所不同之处在于：

步骤(1)中，按按5-氨基水杨酸与Eudragit S100质量比1∶7取5-氨基水 杨酸与Eudragit S100；

步骤(2)中，将CO₂泵入高压反应釜中，待反应釜达到温度45℃、压力12 MPa后，保持5分钟，以1ml/min的流速泵入步骤(1)所得溶液；

本实施例的实施效果：称取适量纳米粒，加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液 中，用微型进样器泵入高效液相色谱，进样量为10μL，计算得到载药量为3.49％， 如表1所示。图9为本实施例的样品扫描电镜图。

实施例3

本实施例提供了一种述Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒，其组 分及重量百分比为：5-氨基水杨酸33.3％，余量为Eudragit S100。制备方法同 实施例1，所不同之处在于：

步骤(1)中，按按5-氨基水杨酸与Eudragit S100质量比1∶2取5-氨基水 杨酸与Eudragit S100；

步骤(2)中，将CO₂泵入高压反应釜中，待反应釜达到温度35℃、压力15 MPa后，保持5分钟，以2ml/min的流速泵入步骤(1)所得溶液；

本实施例的实施效果：称取适量纳米粒，加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液 中，用微型进样器泵入高效液相色谱，进样量为10μL，计算得到载药量为9.87％， 如表1所示。图10为本实施例的样品扫描电镜图。

实施例4

本实施例提供了一种述Eudragit S100包裹5-氨基水杨酸的纳米粒，其组 分及重量百分比为：5-氨基水杨酸25％，余量为Eudragit S100。制备方法同实 施例1，所不同之处在于：

步骤(2)中，将CO₂泵入高压反应釜中，待反应釜达到温度35℃、压力8MPa 后，保持5分钟，以0.5ml/min的流速泵入步骤(1)所得溶液；

本实施例的实施效果：称取适量纳米粒，加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液 中，用微型进样器泵入高效液相色谱，进样量为10μL，计算得到载药量为 21.91％，如表1所示。图11为本实施例的样品扫描电镜图。

表1