一种治疗转移性癌性骨痛的外用中药组合物

摘要

本发明涉及一种治疗转移性癌性骨痛的外用中药组合物，其特征是采用下述重量配比的中药原料制备：大黄50-100重量份，芒硝200-400重量份。本发明针对转移性癌性骨痛，以清热散结止痛为治则，经多年临床应用和药理学研究确证，明显改善转移性癌性骨痛的临床症状，具有疗效确切，无毒副作用，成本低廉，便于应用的优势。

说明书

技术领域

   本发明属制药领域，涉及一种治疗转移性癌性骨痛的外用中药组合物；此外，本发明还涉及该中药组合物的医药用途。

背景技术

   晚期癌症疼痛的发病率高达75%-90%，其中由肿瘤骨转移导致的骨痛即转移性癌性骨痛(metastatic cancer-induced bone pain，CIBP)约占40％。骨转移是晚期恶性肿瘤最常见的转移，可发生于任何肿瘤，其中以乳腺癌、肺癌、前列腺癌尤为多见。然而，骨转移患者如果尚未发生内脏器官转移，生存时间可能相对较长，患者将长期持续面临严重的骨疼痛、活动受限的折磨，也将长期面临随时发生病理性骨折、神经根压迫、脊髓侵犯、高钙血症等严重并发症危险的威胁，致使生活能力下降、焦虑抑郁、总体生活质量下降。目前，WHO三阶梯止痛治疗是国际广泛应用的癌痛药物治疗方法，但往往存在胃肠道反应、耐药及成瘾等毒副作用，同时，CIBP是一种复杂的慢性疼痛综合征，发病机制复杂，其临床表现和机制均不同于传统的炎性疼痛或神经病理性疼痛，患者通常难以获得充分镇痛，与其他部位的癌痛相比更为棘手，因此，CIBP严重影响肿瘤患者的生存质量，是疼痛领域中最难缓解的疼痛类型之一。

      CIBP的治疗目前主要有全身治疗和局部治疗两方面，全身治疗包括镇痛药物、化疗、骨吸收抑制剂类药物治疗以及亲骨性放射性同位素内照射放疗；局部治疗包括姑息性外照射放疗、骨科手术治疗等。各种方法都有其优缺点和适应证。其中三阶梯药物镇痛治疗虽起效快，但仅为对症治疗，疗效持续时间短，长期应用，不良反应多，易耐药、有成瘾性；全身化疗对骨转移患者确实有一定的效果，但疗效取决于肿瘤细胞对化疗方案的敏感程度，且一般情况下，大多数抗癌药物较难透过骨组织屏障，而且骨破坏修复较慢，短时间难以见效．同时化疗带来的不良反应也一定程度上影响了患者的生存质量；亲骨性放射性同位素内照射治疗能够减少骨转移引起的骨质破坏、溶解，对于消除或缓解全身广泛性骨转移所致的剧烈疼痛有一定疗效，同时可抑制骨转移灶的发展，但骨髓抑制发生率较高，恢复较慢；骨吸收抑制剂类药物（双膦酸盐）主要药理作用为抑制破骨细胞活性，止痛效果良好，除了可有效控制肿瘤骨转移所引起的骨疼痛外，还可以减轻溶骨性病变所造成的一系列并发症，目前是临床治疗骨转移公认的有效药物，但价格昂贵，其副作用可致骨钙化不良，骨软化症及胃肠道并发症。姑息性外照射放疗是一种有效的局部治疗手段，但对于广泛骨转移的癌症患者，局部放疗不再发挥疗效，而全身放疗又会带来诸如恶心呕吐、重度骨髓抑制、放射性脏器损伤等严重并发症。由于CIBP是一个机制复杂、症状顽固、疗效欠佳的慢性严重性疾病，因此，寻找疗效确切、副作用小、使用方便、价格低廉的药物是国内外疼痛领域和肿瘤领域的努力方向。

CIBP治疗的总体策略是缓解疼痛，改善生活质量为主要目标的综合治疗。目前临床上普遍采用三阶梯止痛药物长期口服联合双膦酸盐定期应用的治疗方案，取得较满意的结果，但存在价格昂贵、阿片类镇痛药带来的口干、便秘、恶心、呕吐、乏力等问题，以及持续应用所导致的耐药及潜在成瘾性风险难以消除。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗转移性癌性骨痛的外用中药组合物。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种治疗转移性癌性骨痛的外用中药组合物，其特征是采用下述重量配比的中药原料制备：大黄50-100重量份，芒硝200-400重量份。

本发明所述药物组合物的制备并无特别之处，采用本领域常规制备方法制备成药剂学上所说常见外用剂型即可，其剂型主要为散剂、当然也可以制作成其他常见的剂型。

本发明中药药物组合物所用原料价廉，制备简便，使用方便，经多年临床应用和药理研究，对缓解骨转移所引起的疼痛、麻木、肢体活动不利，具有较好的疗效。鉴于转移性癌性骨痛发病人群数量巨大，临床目前单纯止痛治疗效果欠佳，本发明提供的中药复方制剂具有良好的应用前景。

具体实施方式

转移性癌性骨痛乃现代医学病名，骨转移癌属中医文献中“骨瘤’’、“骨蚀"、“骨瘘疮"、“骨疽’’、“骨痹”等范畴。如《外科枢要》日：“若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤??名为骨瘤??夫瘤者，留也。随气凝滞，皆因脏腑受伤，气血和违”。

关于该病的中医的病理机制，主要有以下3点：①气滞血瘀痰凝。由于癌肿的形成与发展，凝结不散或越聚越大，阻碍气血的正常运行，凝滞于某个部位，肌腠肿胀，络脉受迫而引起疼痛。②毒结侵膜害络。由于癌毒结滞，内腐外蚀，伤及肌腠、脏腑、经络，络脉受压而引起疼痛。③血亏脉络不营。由于癌肿的内耗，正气渐趋不支，血亏不能营润于脏腑及经络，使络脉处于失荣的拘急状态而引起疼痛。故疼痛有虚实两个方面，即“不通则痛”和“不荣则痛”。在中药治疗CIBP之前，同样需要对疼痛进行评估，询问疼痛的部位、性质、程度以及患者的身心状况。并运用中医的望、闻、问、切四诊合参进行诊断，采用辨证与辨病相结合进行论治。根据“不通则痛”和“不荣则痛”等中医理论，对疼痛进行辨证论治。

有研究表明：芒硝主要成分Na2SO4·10H2O，约占96%-98％，具有止痛、消炎、刺激肠蠕动、和改善局部血液循环的作用；加强网状内皮系统的增生现象与吞噬功能，以调动机体抗病能力、加强抗炎作用；此外，它能提供一种高渗环境，可以借助渗透压的作用，消炎渗湿，吸收组织渗液。

 本发明以转移性癌性骨痛病位在骨，热毒瘀互结为患，以清热散结止痛为主，兼顾化瘀。采用清热散结止痛的治疗原则。大黄、芒硝均为临床常用中药，历代医书多有关于两药治疗瘀、痰、热、毒所致“不通”、“不荣”之证的记述，如《神农本草经》“大黄主下瘀血，血闭寒热，破瘾瘕积聚，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏。”《本草纲目》：“大黄主治潮热谵语，黄疸，诸火疮。”《药品化义》：“大黄气味重浊，直降下行，走而不守，有斩关夺门之力，故号将军。专攻心腹胀满，胸胃蓄热，积聚痰实，便结瘀血。”芒硝味苦咸，性寒，无毒，功能泻下攻积，润燥软坚，清热消肿。内服取其泻下之功；外敷取其软坚散结、消肿之用：其性苦能燥湿、寒可泻热；其性咸能软坚散结，通脉利水，活血散瘀。

由于CIBP患者多属恶性肿瘤晚期，往往已经历过手术、或多次的化疗、放疗后，正气已虚，不耐攻伐，脾胃吸收功能减弱，同时疼痛如较剧烈，患者往往胃纳、睡眠、情绪受到严重影响，有时内服药效果不佳，此时中药外治更具优势。中医外治法是祖国医学的重要组成部分，清·吴师机在《理论瀹文》中提到：“外治之理，即内治之理：外治之药，即内治之药。所异者，法耳!医理药性无二，而法则神奇变化。”外治法为体表直接给药，经皮肤或黏膜表面直接吸收后产生作用，癌性疼痛仍是全身疾病的一种局部表现，故有证可辩，有法可循；且疼痛部位多贴近于体表，外敷可使药力直达病所，止痛迅速，且可避免口服经消化道吸收所遇到的多环节灭活作用及内服所带来的副作用。与口服给药法比较，具有殊途同归、异曲同工之妙，尤其适合于晚期危重患者或不能口服给药者。

本发明针对转移性癌性骨痛的症状和病机，采用清热散结止痛的治疗原则，同时采用外用的方式。原料配比系发明人结合中医理论辨证组方，并经长期临床实践和大量病例应用摸索得出，各组分的用量比例在下述范围内都具有较好疗效，以下列重量配比的中药原料制备，（每付中药）：生大黄50-100克（±10%），芒硝200-400克（±10%）。使用方法为外敷，每日一次，每次2~3小时。

组合物散剂的制备及使用方法的具体实施例如下：

按大黄50±5克，芒硝300±30克重量份的比例，将2种药物干燥后碾成粉末，过100目筛，混匀后，装入双层布袋(长约30cm，宽约20cm)，均匀铺开，骨痛最明显处并固定。每隔12小时需更换外敷袋一次。

按大黄100±10克，芒硝200±20克重量份的比例，将2种药物干燥后碾成粉末，过100目筛，混匀后，装入双层布袋(长约30cm，宽约20cm)，均匀铺开，骨痛最明显处并固定。每隔12小时需更换外敷袋一次。

按大黄80±8克，芒硝400±40克重量份的比例，将2种药物干燥后碾成粉末，过100目筛，混匀后，装入双层布袋(长约30cm，宽约20cm)，均匀铺开，骨痛最明显处并固定。每隔12小时需更换外敷袋一次。

按大黄100±10克，芒硝300±30克重量份的比例，将2种药物干燥后碾成粉末，过100目筛，混匀后，装入双层布袋(长约30cm，宽约20cm)，均匀铺开，骨痛最明显处并固定。每隔12小时需更换外敷袋一次。

按大黄50±5克，芒硝200±20克重量份的比例，将2种药物干燥后碾成粉末，过100目筛，混匀后，装入双层布袋(长约30cm，宽约20cm)，均匀铺开，骨痛最明显处并固定。每隔12小时需更换外敷袋一次。

本中药复方制剂在临床的实际应用中，取得了较好的临床疗效，对缓解骨痛，改善肢体感觉异常、水肿等体征，改善晚期肿瘤患者的生活质量，以及延长生存期方面，获得了较好的临床效果。出于医学伦理学的考量，在临床观察中，没有设立安慰剂对照组，通过对符合诊断标准的30例患者进行了疗效观察，结果如下。临床总疗效：30例患者均治疗两个疗程以上（每个疗程为14天），平均治疗时间为3.8个月。经治疗后，疼痛明显缓解（评分2分以下）者5例、疼痛缓解（评分3-5分）者10例、有效（疼痛评分较前降低2分者11例、无效4例，总有效率86.7%，无效率13.3%。

在临床实践中，我们发现两种根据疼痛部位的范围大小，在大黄50-100重量份，芒硝200-400重量份的范围内，治疗疗效均有统计意义（P<0.05）。当药物重量比例大黄：芒硝=1：4时，对疼痛的缓解效果更理想，具有显著统计学差异（P<0.01）。在这个比例下，当药取量为大黄50±5克，芒硝200±20克时，效果尤为突出，对疼痛的缓解效果最为明显。为了探索两种药物单用与组合使用的差异，另有10例符合条件的患者随机分为2组，每组5人，一组单用大黄50重量份，一组单用芒硝200重量份，采取与复方制剂同样的制备方法，分别干燥后碾成粉末，过100目筛，混匀后，装入双层布袋(长约30cm，宽约20cm)，均匀铺开，骨痛最明显处并固定。每隔12小时需更换外敷袋一次，疼痛缓解率单用大黄组为18%，单用芒硝组为24%，且对局部软组织肿胀的消退效果不理想，无论是总有效率还是伴随症状改善率远远低于共同使用大黄芒硝的复合物组。

以下为临床应用的几个实例：

实例1

程某，女，1962年3月出生，上海人。住院病案号：552323。因“子宫平滑肌肉瘤术后5年，肝转移2年，腰椎转移2周”就诊。患者2011年5月腰椎MRI提示多发转移伴部分病理性骨折，2011年6月23日突然出现腰部剧烈疼痛，评分8分，双下肢无法活动，大小便不能自解。查体：双侧下肢肌力0级，肌张力0级，双侧膝关节以下浅感觉减退、痛觉敏感，双侧膝反射、跟腱反射消失。常规对症支持处理，同时在腰部外敷本发明中药复方制剂，生大黄100克，芒硝400每日1次，持续2小时，连续14天。疼痛症状明显减轻，评分4分。查体：双侧下肢肌力2级，肌张力2级，双侧膝关节以下浅感觉减退、痛觉敏感，双侧膝反射、跟腱反射存在。出院后一直应用本发明中药复方制剂腰部外敷，每日1次，持续2小时，随访1年半，症状持续好转，目前仍生存，且疼痛评分1-2分，生活简单自理。

实例2

严某，女，1957年5月出生，上海人，住院病案号：654349。因“发现双乳癌2年5个月，胸腰椎广泛转移伴疼痛1年”就诊。2012年2月脊椎MRI提示脊椎（胸T3-T12，腰L1-L4）多椎体及附件广泛转移瘤，部分椎体病理性骨折。查体：疼痛评分6分，双侧下肢肌力3级，肌张力4级，双下肢深感觉、浅感觉正常，双侧膝反射、跟腱反射存在。胸腰部外敷本发明中药复方制剂，生大黄100克，芒硝400克，每日1次，每次2小时，连续外用6个月，定期检查，未见病情进展，目前查体：疼痛评分2分，双侧下肢肌力4级，肌张力4级，双下肢深感觉、浅感觉正常，双侧膝反射、跟腱反射存在。

实施例3

李某，女，吉林延吉人。1959年11月出生，住院病案号：787645。因“子宫内膜癌术后5年余，腰部疼痛伴左下肢疼痛3月”入院。2012年08月腰椎MRI：腰椎L3-L4椎体、L4左侧椎弓根骨转移。查体：疼痛评分7分，左下肢肌力2级，肌张力2级，右下肢肌力3级，肌张力3级，双下肢深感觉、浅感觉正常，双侧膝反射、跟腱反射存在。腰部外敷本发明中药复方制剂，生大黄50克，芒硝200克，每日1次，每次2小时，连续外用6天后查体：疼痛评分3分，双侧下肢肌力4级，肌张力4级，双下肢深感觉、浅感觉正常，双侧膝反射、跟腱反射存在。出院后随访，目前病情稳定。