帕利哌酮新型递增释放渗透泵制剂及其制备方法

摘要

本发明是属于药物制剂技术领域，公开一种帕利哌酮双层递增渗透泵控释片及其制备方法。该渗透泵制剂由含药层，助推层组成片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，在含药层中使用了中等分子量聚氧乙烯（平均分子量900,000～1,000,000）和一定比例的渗透活性物质，使得药层水化速率适中，利用双层片芯单层包衣即可使活性药物的释放基本呈现递增释放趋势，并能维持递增释放14～24h。该制剂可大幅降低药物不良反应，提高患者的顺应性，同时该制剂制备简单，大幅度简化了递增渗透泵制剂的制备工艺，更利于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种工艺简化的帕利哌酮新型递增释放渗透泵制剂及其制备方法。 

背景技术

    渗透泵控释制剂是目前较为成熟的缓控释制备技术，且具有诸如：1）很少受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，个体差异小，体内外相关性好;2）血药平稳，不良反应小;3）服药次数少，患者的顺应性高，等优点。被广泛开发和应用。 

中枢神经系统（CNS）药物临床应用存在的问题：1 不良反应大，尤其是服药初期不良反应明显，患者耐受性差，易中途停用；2 普通制剂服用初期需要剂量滴定（即缓慢增加剂量）以减小不良反应的发生，但服用不便；平稳递增释放系统可以良好解决这个问题。其既能控制前期血药浓度，同时又能达到有效血药浓度，且血药平稳，无需初期剂量调整，服用简单，患者顺应性好。 

帕利哌酮(9- 羟基利培酮)，是利培酮活性代谢产物，属非典型抗精神病类药物，其确切的作用机制尚不清楚。目前认为其通过阻断多巴胺(D)、5- 羟色胺2A(5HT2) 和肾上腺素受体而干扰患者脑内神经递质的信号传导。帕利哌酮的口服生物利用度为28%，血浆蛋白结合率为74%，末端消除相的半衰期约为23h，表观分布容积为487L。帕利哌酮口服后主要的不良反应包括焦虑、嗜睡、眩晕、便秘以及锥体外系症状等。国内外目前已有该药物的递增释放渗透泵制剂上市。 

目前上市产品为由Janssen公司生产的三层渗透泵制剂，美国专利US20040092534公开了此制剂。该制剂含有一个助推层和两个含药量不同的含药层，外包半透衣膜，其工艺复杂，尤其是三层打片技术，需要较为特殊的三层打片机，实现困难。 

中国专利CN 200910199425公开了一种在前期约5h可以递增释放帕利哌酮双层渗透泵系统，其片芯由助推层和含药层组成，外包一个水溶性隔离衣和一个半透衣膜，控制隔离衣厚度以控制水分的渗透，从而达到前期递增释放的效果，但递增释放仅能维持5h。 

另中国专利CN201110060811公开了一种可以抗老化的帕利哌酮渗透泵制剂，该专利研究了醋酸纤维素和聚乙二醇作为成膜材料时的老化问题，该专利研究表明，醋酸纤维素和聚乙二醇会随着存储时间的延长而结合的更紧密，致使聚乙二醇致孔能力下降，膜通透性降低（该专利称此现象为老化），而使用乙基纤维素与聚维酮作为成膜材料可以削弱这种现象。该专利主要保护了该包衣工艺和处方，并没有提到递增释放的问题。 

目前释放难溶性药物的渗透泵制剂中以推拉式双层渗透泵最为成熟，其中高分子材料聚氧乙烯应用的最为广泛，通常采用低分子量聚氧乙烯作为药层混悬剂，高分子量聚氧乙烯作为助推层膨胀性材料，助推层推动药层药物混悬液从释药小孔释放，可实现良好的恒速释放行为。 

发明内容

本发明惊奇地发现当含药层聚氧乙烯分子量提高到中等分子量水平（即平均分子量900,000～1,000,000）时，释放呈现明显的递增释放效果，结合推拉式渗透泵的控释机制，本发明提供了一种能实现帕利哌酮的递增释放的双层渗透泵递增控释片的处方组成及制备方法。 

本发明所用的聚氧乙烯型号与平均分子量对照表如下： 

表1 聚氧乙烯型号与平均分子量对照表

  

本发明所提到的帕利哌酮双层递增渗透泵递增控释片，其包括片芯和半透性的控释衣膜，片芯由含药层、助推层组成。

含药层位于控释衣膜内，其上打有释药孔，该含药层组合物包含药物活性成分、中等分子量聚氧乙烯和渗透活性物质，以及非必需的润滑剂。 

药物活性成分包括帕利哌酮及其药学上可接受的盐、酯，其在含药层组合物中所占比例为0.5～20%（w/w），优选1～15%（w/w），更优选2～10%（w/w）。 

中等分子量聚氧乙烯的平均分子量为900,000～1,000,000，聚氧乙烯在含药层组合物中所占比例为30～80%（w/w），优选50～70%（w/w）。 

渗透活性物质包括氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖或它们的混合物，在含药层组合物中所占比例为20～60% （w/w），优选20～45%（w/w）。同时渗透活性物质与中等分子量聚氧乙烯的比例为1：4～2：1（w/w）。 

本发明的帕利哌酮双层渗透泵递增控释片中，活性成分剂量小，聚氧乙烯具有一定粘度，润滑剂的加入可以帮助改善本品含药层、助推层颗粒在高速压片过程中颗粒的流动性，提高工艺的可操作性，避免粘冲的发生，改善最终药物制剂的含量及含量均匀度。所用的润滑剂应与本品活性药物成分没有相互作用，它包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、石蜡，氢化蓖麻油以及它们的混合物。基于含药层组合物的总重，润滑剂在含药层组合物中所占比例为0 ～3%（w/w），优选为0.5～2%（w/w）。 

助推层位于控释衣膜内，远离释药孔一端，由助推层组合物制成，所述助推层组合物包含膨胀材料以及非必需的渗透活性物质、着色剂和润滑剂。 

膨胀材料为高分子量聚氧乙烯（平均分子量4,000,000～7,000,000），膨胀材料在推进层组合物中所占比例为40～100%（w/w），优选为60～100%（w/w），更优选为70～100%（w/w）。 

渗透活性物质包括氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖或它们的混合物在推进层组合物中所占比例为0～30%（w/w），优选为5～20%（w/w）。 

润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、石蜡，氢化蓖麻油以及它们的混合物，在推进层组合物中所占比例为0～3%（w/w），优选为0.1～1.5%（w/w）。 

着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或多种，以及它们的混合物，在含药层组合物中所占比例为0～2%（w/w），优选为0.1～1%（w/w）。 

半透性的控释衣膜在含药层一端表面打有一个或者多个释药孔，由控释性组合物制成，包含半渗透性聚合物醋酸纤维素、以及非必须的致孔剂和增塑剂。 

半透性衣膜可通过将控释层组合物溶解在适宜的溶剂中制成控释层包衣液，再采用高效包衣锅将控释层包衣液喷涂到片芯上经干燥形成。 

用于制备本发明的控释层包衣液的适宜溶剂包括丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯，或者它们的混合物。 

基于控释层组合物的总量，醋酸纤维素含量通常为80～100%（w/w），优选90～100%（w/w）。 

为调节半透性衣膜的水通透性，可以在其中加入致孔剂。致孔剂可增加膜壳的水分通透性，基于控释层组合物的总量，致孔剂的用量通常约为0～50%（w/w），优选为0～10%（w/w）。所述致孔剂可包括丙二醇、甘油、聚维酮、聚乙二醇类，以及它们的混合物。 

增塑剂可使膜壳具有更加良好的柔韧性和伸展性，基于控释层组合物的总量，增塑剂的用量通常约为0～20 %（w/w），优选为0～15%（w/w）。所述增塑剂可包括邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油，及其混合物。 

本发明所述的帕利哌酮双层渗透泵递增递增控释片可以提供递增释药速率的时间周期14～24h，优选为16～20h。 

本发明中所述的“递增的释药速率”是指：采用释放度测定法，在一段时间内从所述的膜壳中释放活性物质的速度，随着时间增加药物释放速率增大。 

  本发明还提供了制备所述的帕利哌酮双层渗透泵递增控释片的方法，该制备方法包括以下几个步骤： 

（1）将帕利哌酮、中等分子量聚氧乙烯、渗透活性物质和润滑剂过筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，粉末直压制备含药层；

（2）将膨胀性高分子材料、渗透活性物质、润滑剂和着色剂过筛，并混合，粉末直压制备助推层；

（3）应用双层压片机将药层和助推层压成双层片芯；

（4）按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内按本领域技术人员常规方式进行喷雾包衣至预定增重，之后干燥以除去残余溶剂；

（5）在包衣片的含药层一侧用激光或机械钻打直径为0.6～2.0mm的一个或多个孔，即得帕利哌酮渗透泵递增控释片。

本发明的有益效果具体表现为： 

①具有独特的释放行为，药物始终以逐步递增的释药速率释放药物活性成分，整体血药浓度平稳上升。可最大限度的降低不良反应，同时又可以避免服药初期的剂量滴定，大幅提高患者的顺应性。

②受介质环境pH 值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性； 

③可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；

④减少服药次数，极大地提高药物使用的安全性、有效性和顺应性。

⑤本发明采用双层片芯包一层控释衣膜的渗透泵控释系统即实现了递增释放，与市售的囊型三层递增控释片相比无需特殊的三层打片设备，与中国专利CN 200910199425公开的前期递增释放渗透泵制剂相比无需包隔离衣工序，大幅度简化了生产工艺。 

附图说明

图1 为实施例1中根据本发明制备的具有较低分子量聚氧乙烯的帕利哌酮双层渗透泵恒速控释片的释放曲线。由结果可知，聚氧乙烯分子量较低时，呈现零级释放。 

图2 为在实施例2 中根据本发明制备具有中等分子量聚氧乙烯的帕利哌酮双层渗透泵递增释放控释片的释放曲线。由结果可知，聚氧乙烯分子量适中时，呈现递增释放。 

图3 为在实施例3中根据本发明制备的药层具有较低比例渗透活性成分的帕利哌酮双层渗透泵递增控释片的释放曲线。当药层渗透活性物质比例较低时，衣膜易被胀裂。 

图4 为在实施例4中根据本发明制备的药层具有较高比例渗透活性成分的帕利哌酮双层渗透泵递增控释片的释放曲线。当药层渗透活性物质比例较高时，递增释放良好且无衣膜胀裂问题。 

图5 为根据实施例2制备的帕利哌酮双层渗透泵递增控释片在不同释放介质中的释放曲线，结果显示，该制剂的释放几乎不受介质pH值的影响。 

图6 为根据实施例2制备的帕利哌酮双层渗透泵递增控释片在pH6.8释放介质中的平均释放速率图，结果显示，其释放速率在逐渐上升。 

图7 为市售囊型帕利哌酮渗透泵递增控释片( 商品名：芮达，6mg规格) 的释放曲线，结果显示市售产品和该专利中发明的渗透泵的释放无显著差异。 

图8 为市售囊型帕利哌酮渗透泵递增控释片( 商品名：芮达，6mg规格) 的平均释放速率图。 

具体实施方式

下面将结合实施例进一步阐明本发明： 

实施例1

                                                     

制备工艺：

（1）将药层原辅料过筛，按处方量称取以上物质，混合均匀；

（2）将助推层辅料过筛，称重并混合；

（3）应用双层压片机将药层和助推层压成双层片芯；

（4）按处方量称取醋酸纤维素和致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内喷雾包衣至增重11%，之后干燥以除去残余溶剂；

（5）在包衣片的含药层一侧用激光或机械钻打直径为1.5mm的两个孔，即得帕利哌酮渗透泵递增控释片。

实施例2 

制备工艺：（同实施例1）。

实施例3 

 

制备工艺：（同实施例1）包衣增重为14%。

实施例4 

                                            

制备工艺：（同实施例1）包衣增重为14%。

实施例5 

片芯处方：

      

制备工艺：（同实施例1）包衣增重为14%。

按照《中国人民共和国药典》2010年版二部释放度测定方法第一法,释放介质为1000mL 0.1mol/L HCl，pH6.8 PBS 和pH7.4 PBS，比较介质pH值不同对释放的影响, 转速50 r·min^- 1,介质温度(37±0.5)℃。分别于3,6,9,12,15,18,20,24h取样5mL,同时补充等体积同温释放介质。过0.45μm微孔滤膜后液相检测。 

实施例6 

按照实施例5的释放结果，计算出各个时间点的平均释放速率，并作图。

实施例7 

按照实施例5中的释放度测定方法，释放介质为1000mL pH6.8 PBS检测市售帕利哌酮缓释片（芮达）的释放曲线。

实施例8 

按照实施例7的释放结果，计算出市售帕利哌酮缓释片（芮达）各个时间点的平均释放速率，并作图。