磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用

摘要

一种应用于化学药物应用领域中的磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用，磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用；所述的慢性细菌性前列腺炎为在精液中伴随细菌感染的慢性细菌性前列腺炎；所述的细菌为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、无乳链球菌、粪链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌、溶血葡萄球菌中的一种或几种；所述的药物为口服药物；所述的口服药物为散剂、颗粒剂、干混悬剂、泡腾片剂；所述的口服药物的单位剂量为含磷霉素氨丁三醇5.631g；所述的慢性细菌性前列腺炎为伴随疼痛不适症状和排尿症状的慢性细菌性前列腺炎；所述的疼痛不适症状为耻骨上区胀痛不适、会阴部疼痛、阴茎痛、射精痛中的一种或几种。该发明的产品新用途疗效确切、不良反应少、病人服药顺应性好。

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物应用领域中磷霉素氨丁三醇的一种新用途，尤其是一 种磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用。

背景技术

磷霉素氨丁三醇，英文名Fosfomycin Trometamol，化学名为（2-R-顺-）- （3-甲基环氧乙基）磷酸单-（三羟甲基）-甲胺盐，分子式为C₇H₁₈NO₇P，结构式 见图1。磷霉素氨丁三醇为抗生素类药，系磷霉素的氨丁三醇盐。磷霉素氨丁三 醇口服吸收良好，在肝肾中浓度较高。健康人按50mg/kg剂量服用本品后2小 时血药浓度达峰值，为35.6mg/L，是磷霉素钙的4.4倍，半衰期为3小时。本 品主要经肾排泄。磷霉素氨丁三醇具有直接阻止细菌细胞壁合成所必需的丙酮 酸转移酶的作用。目前，磷霉素氨丁三醇主要用于对本品敏感的致病菌所引起 的呼吸道感染，下尿路感染，如膀胱炎、尿道炎和肠道感染以及皮肤软组织感 染的治疗。其用法为一日单剂量空腹口服1次，成人一次5.631g（相当于磷霉 素3g），以适量水溶解后服用，或遵医嘱。一般服用1-3天即可达到良好的治疗 效果。目前上市的磷霉素氨丁三醇制剂有散剂、颗粒剂和干混悬剂。

前列腺炎在临床上分为：急性前列腺炎、慢性前列腺炎和无症状性前列腺 炎。慢性前列腺炎在临床上又分为慢性细菌性前列腺炎和慢性非细菌性前列腺 炎/慢性骨盆疼痛综合症。长期以来前列腺炎的治疗药物一直存在着起效速度慢 的不足，而且在治疗的过程中只能起到一些局部的消炎作用，对整个前列腺腺 体的炎症消除并没有实质性的意义。

早在2000年世界卫生组织就明确提出：由于前列腺特殊的生理构造，药物 的渗透难题一直都未能得到解决。正是由于前列腺被一层非常致密的前列腺的 脂质包膜包裹着，而前列腺的炎症却发生在前列腺的内部，一般的药物根本无 法穿透这层密致的包膜，药物成分只能在前列腺的腺体周围活动，消除周围的 一些炎症，这就是为什么前列腺炎的治疗药物只能起到缓解症状的作用而无法 治愈前列腺炎的主要原因。因此，研制一种能够渗透进入前列腺及前列腺液并 发挥抗菌消炎作用的药物，一直是亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺 炎药物中的应用，该发明的产品新用途疗效确切、不良反应少、病人服药顺应 性好。

本发明的目的是这样实现的：一种磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性 前列腺炎药物中的应用，磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物 中的应用；所述的慢性细菌性前列腺炎为在精液中伴随细菌感染的慢性细菌性 前列腺炎；所述的细菌为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、无乳 链球菌、粪链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌、溶血葡萄球菌中的一种或几种； 所述的药物为口服药物；所述的口服药物为散剂、颗粒剂、干混悬剂、泡腾片 剂；所述的口服药物的单位剂量为含磷霉素氨丁三醇5.631g；所述的慢性细菌 性前列腺炎为伴随疼痛不适症状和排尿症状的慢性细菌性前列腺炎；所述的疼 痛不适症状为耻骨上区胀痛不适、会阴部疼痛、阴茎痛、射精痛中的一种或几 种；所述的排尿症状为尿频、尿急、尿不尽感和排尿踌躇、排尿费力、滴白中 的一种或几种；所述的颗粒剂中各组分的重量配比为香精1-30份，甜味剂10-500 份，粘合剂0-26份，磷霉素氨丁三醇563.1份；所述的香精选自草莓香精、蓝 莓香精、香蕉香精、苹果香精、哈密瓜香精、水蜜桃香精、杨梅香精、酸梅香 精、桔子香精、菠萝香精、橙子香精、葡萄香精、香芋香精、椰子香精、柠檬 香精、荔枝香精、甜菊素、西瓜香精、芒果香精、黑加仑香精中的一种或几种； 所述的甜味剂选自糖精钠、三氯蔗糖、甜蜜素、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、阿斯 巴甜、木糖醇中的一种或几种；所述的粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、 羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一 种或几种；所述的散剂中各组分的重量配比为香精0-30份，甜味剂0-500份， 粘合剂0-3份，磷霉素氨丁三醇563.1份；所述的香精选自草莓香精、蓝莓香 精、香蕉香精、苹果香精、哈密瓜香精、水蜜桃香精、杨梅香精、酸梅香精、 桔子香精、菠萝香精、橙子香精、葡萄香精、香芋香精、椰子香精、柠檬香精、 荔枝香精、甜菊素、西瓜香精、芒果香精、黑加仑香精中的一种或几种，所述 的甜味剂选自糖精钠、三氯蔗糖、甜蜜素、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、阿斯巴甜、 木糖醇中的一种或几种，所述的粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羧丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一种或几 种。

本发明的要点在于磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中 的应用。其药学原理为：磷霉素氨丁三醇连续口服给药后，磷霉素可透过非常 致密的前列腺脂质包膜，从而进入前列腺的内部，并可渗透进入前列腺液及精 液并达到一定的药物浓度，从而发挥抗菌消炎作用。此外，氨丁三醇作为适用 于代谢性酸血症和呼吸性酸血症的药物，可能会对磷霉素渗透进入前列腺、前 列腺液、精液以及发挥抗菌消炎作用起到协同作用。

磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用与现有技术 相比，具有发明的产品新用途疗效确切、不良反应少、病人服药顺应性好等优 点，将广泛地应用于化学药物应用领域中。

下面结合实施例及附图对本发明进行详细说明。

附图说明

图1是磷霉素氨丁三醇的结构式图。

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以 说明，本发明并不限于这些内容。

一种磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用，磷霉 素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用；所述的慢性细菌性 前列腺炎为在精液中伴随细菌感染的慢性细菌性前列腺炎；所述的细菌为表皮 葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、无乳链球菌、粪链球菌、草绿色链 球菌、粪肠球菌、溶血葡萄球菌中的一种或几种；所述的药物为口服药物；所 述的口服药物为散剂、颗粒剂、干混悬剂、泡腾片剂；所述的口服药物的单位 剂量为含磷霉素氨丁三醇5.631g；所述的慢性细菌性前列腺炎为伴随疼痛不适 症状和排尿症状的慢性细菌性前列腺炎；所述的疼痛不适症状为耻骨上区胀痛 不适、会阴部疼痛、阴茎痛、射精痛中的一种或几种；所述的排尿症状为尿频、 尿急、尿不尽感和排尿踌躇、排尿费力、滴白中的一种或几种；所述的颗粒剂 中各组分的重量配比为香精1-30份，甜味剂10-500份，粘合剂0-26份，磷霉 素氨丁三醇563.1份；所述的香精选自草莓香精、蓝莓香精、香蕉香精、苹果 香精、哈密瓜香精、水蜜桃香精、杨梅香精、酸梅香精、桔子香精、菠萝香精、 橙子香精、葡萄香精、香芋香精、椰子香精、柠檬香精、荔枝香精、甜菊素、 西瓜香精、芒果香精、黑加仑香精中的一种或几种；所述的甜味剂选自糖精钠、 三氯蔗糖、甜蜜素、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、阿斯巴甜、木糖醇中的一种或几 种；所述的粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述的散剂中各 组分的重量配比为香精0-30份，甜味剂0-500份，粘合剂0-3份，磷霉素氨丁 三醇563.1份；所述的香精选自草莓香精、蓝莓香精、香蕉香精、苹果香精、 哈密瓜香精、水蜜桃香精、杨梅香精、酸梅香精、桔子香精、菠萝香精、橙子 香精、葡萄香精、香芋香精、椰子香精、柠檬香精、荔枝香精、甜菊素、西瓜 香精、芒果香精、黑加仑香精中的一种或几种，所述的甜味剂选自糖精钠、三 氯蔗糖、甜蜜素、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、阿斯巴甜、木糖醇中的一种或几种， 所述的粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

实施例一

药效试验

1.材料与方法

1.1一般资料：本组患者117例,年龄18～52岁,平均34.5岁。病程2月～ 5年。主要临床表现为：

（1）不同程度的尿频、尿急、尿不尽感和排尿踌躇、排尿费力、滴白等排 尿症状;

（2）耻骨上区胀痛不适、会阴部疼痛、阴茎痛、射精痛等疼痛不适症状；

（3）治疗前尿常规检查正常,前列腺按摩液镜检白细胞>10个/HP, Meares-stamey四杯检测法VB3和EPS细菌培养阳性,确认为II型前列腺炎后纳 入本研究。

1.2治疗方法：应用磷霉素氨丁三醇散(东北制药集团沈阳第一制药有限公 司生产)1瓶，每瓶含磷霉素氨丁三醇5.631g，以磷霉素（C₃H₇O₄P）计3g，晨 起空腹冲服，每天1次，治疗4--6周。治疗期间忌食刺激性饮食,可行热水坐 浴,规律性生活,保持良好的精神状态。

1.3疗效判定标准：应用美国国立卫生研究院(NIH)慢性前列腺炎症评分 (NIH2CPSI)标准进行评分,结合患者的症状、前列腺按摩液常规检查结果、 Meares-Stamey四杯检测法VB3和EPS细菌培养结果进行疗效判定。

痊愈:症状体征消失,CPSI评分减少≥90%,无症状保持>4周,EPS检查 WBC<10/HP，Meares-Stamey四杯检测法VB3和EPS细菌培养阴性。

显效:症状体征明显改善，CPSI评分减少60%～90%,或分值减少>15分,EPS 检查WBC<15个/HP，Meares-Stamey四杯检测法VB3和EPS细菌培养阴性。

有效:症状体征改善，CPSI评分减少30%～60%,或分值减少5～15分,EPS 检查WBC减少25%～50%，Meares-Stamey四杯检测法VB3和EPS细菌培养阳性。

无效:症状体征无改善，CPSI评分减少<30%,或分值减少<5分,EPS检 查WBC减少<25%，Meares-Stamey四杯检测法VB3和EPS细菌培养阳性。

2.结果

共115例（2例患者失访）完成治疗。治疗前后NIH-CPSI的变化(见表1), 可见总评分、疼痛不适评分、排尿症状评分及生活质量评分均显著降低 (P<0.01)。治疗后多数患者症状有明显改善。20例服药4周即获治愈而停药， 其余95例坚持服药6周,其中15例治愈,44例显效,23例有效,13例无效，总有 效率为88.7%。且患者总体不良反应少，仅少数患者有轻微的肠道反应。

表1治疗前后NIH-CPSI评分变化

时间 NIH-CPSI评分 疼痛不适评分 排尿症状评分 生活质量评分 治疗前 37.2±7.86 17.1±2.15 7.86±1.15 13.11±4.58 治疗后 20.12±6.20 11.03±3.02 4.01±2.28 6.53±3.26 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

此外，通过更进一步的统计发现，磷霉素氨丁三醇对慢性细菌性前列腺炎 的尿频、尿急、滴白的排尿症状和耻骨上区胀痛不适、阴茎痛的疼痛不适症状 的治疗和缓解效果更加明显，不同症状的缓解率情况见下表2：

表2治疗前后症状缓解率情况

表3治疗前后前列腺按摩液常规检查结果

从表3可见115例（2例患者失访）患者治疗后前列腺按摩液常规检查结果 白细胞明显减少。

表4治疗前前列腺按摩液病原菌分布

细菌名称 株数 构成比% 表皮葡萄球菌 59 50.43 金黄色葡萄球菌 15 12.82 大肠埃希菌 12 10.26 无乳链球菌 11 9.40 粪链球菌 8 6.84 草绿色链球菌 5 4.27 粪肠球菌 4 3.42 溶血葡萄球菌 3 2.56

115例患者前列腺按摩液细菌培养共分离出117株细菌（其中2例病人分别 分离出2株细菌），其各菌株及所占比例如表4所示。根据治疗后的治疗效果统 计，其中12例感染大肠埃希菌的患者、11例感染无乳链球菌的患者和8例感染 粪链球菌的患者，其临床总有效率达到100%。

对115例患者中的9例患者进行磷霉素在体内的药物浓度测定，患者每天 口服磷霉素氨丁三醇散1瓶，每瓶含磷霉素氨丁三醇5.631g（以磷霉素计3g）， 连续服药3天，于第3天服药后6小时进行测定，结果见表5：

表5口服磷霉素氨丁三醇后不同组织液中磷霉素的浓度

部位 浓度范围（μg/ml） 血液 25.9-84.5 精液 1.2-2.6 前列腺按摩液 6.58-10.79

实施例二

磷霉素氨丁三醇颗粒剂处方（100个单位剂量）

其中，香精选自草莓香精、蓝莓香精、香蕉香精、苹果香精、哈密瓜香精、 水蜜桃香精、杨梅香精、酸梅香精、桔子香精、菠萝香精、橙子香精、葡萄香 精、香芋香精、椰子香精、柠檬香精、荔枝香精、甜菊素、西瓜香精、芒果香 精、黑加仑香精中的一种或几种；甜味剂选自糖精钠、三氯蔗糖、甜蜜素、蔗 糖、葡萄糖、麦芽糖、阿斯巴甜、木糖醇中的一种或几种。粘合剂选自甲基纤 维素、乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲基纤维素钠中的一种或几种。

制备方法

将磷霉素氨丁三醇、香精和甜味剂充分混合，加入30%乙醇溶液或粘合剂溶 液适量，过24目筛制粒，流化床或烘箱干燥，整粒，分装即得100个单位剂量 （如100袋）的磷霉素氨丁三醇颗粒。

实施例三

磷霉素氨丁三醇散剂处方（100个单位剂量）

其中，香精选自草莓香精、蓝莓香精、香蕉香精、苹果香精、哈密瓜香精、 水蜜桃香精、杨梅香精、酸梅香精、桔子香精、菠萝香精、橙子香精、葡萄香 精、香芋香精、椰子香精、柠檬香精、荔枝香精、甜菊素、西瓜香精、芒果香 精、黑加仑香精中的一种或几种；甜味剂选自糖精钠、三氯蔗糖、甜蜜素、蔗 糖、葡萄糖、麦芽糖、阿斯巴甜、木糖醇中的一种或几种。粘合剂选自甲基纤 维素、乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲基纤维素钠中的一种或几种。

制备方法

将磷霉素氨丁三醇直接过筛（80目），或将磷霉素氨丁三醇与香精、甜味剂、 粘合剂中的一种或几种充分混合后过筛（80目），分装即得100个单位剂量（如 100袋或100瓶）的磷霉素氨丁三醇散。

实施例四

磷霉素氨丁三醇泡腾片（300个单位剂量）

原料：磷霉素氨丁三醇颗粒563.1g

酸粒配方：苹果酸146g

碱粒配方：碳酸氢钾137g；蔗糖50g；羟丙基甲基纤维素1g

制备工艺

酸粒制备：将酸粒组分粉碎，经过干法制粒压制成酸粒干颗粒；

碱粒制备：将碱粒组分粉碎，经过干法制粒压制成碱粒干颗粒；

混合：将酸粒、碱粒、原料、适量硬脂酸镁混合；

压片：每片片重3g，含磷霉素氨丁三醇1.867g。