地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的多晶型

摘要

本发明属于医药化学领域，具体涉及地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的多晶型和无定形态及其制备方法。其特征是：多晶型的X射线粉末衍射图2θ角在11.45°，16.36°，17.74°，18.55°，19.13°，24.23°，27.54°，30.99°，32.82°，37.39°附近具有特征峰。本发明公开的地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的多晶型和无定形态制备方法操作简单，溶剂用量少且无毒，生产成本低，在工业化方面具有明显优势。

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的多晶型和无定形态及 其制备方法。

背景技术

地洛他定(Desloratadine)是非镇静抗组胺药氯雷他定（Loratadine）的活性代谢物，可选择 性抑制H1受体。据美国专利US5,595,997(1997.1.21授权)报道，地洛他定的抗组胺作用安全 有效且无镇静作用，能避免由普通抗组胺药及非镇静抗组胺药（尤其例如氯雷他定、特非他 丁和阿司咪唑）给药引起的常见严重副作用。更重要的是，地洛他定对组胺受体的抑制活性 比氯雷他定至少高20倍。因此，与氯雷他定相比，地洛他定作用更强，安全性更好，目前已 在世界范围内上市应用。

然而，地洛他定在水中的溶解度较低，25℃水中溶解度仅为0.0723mg/ml，可能直接影响 其在体内的吸收而不能充分发挥药效。中国专利CN02128998.0报道了地洛他定枸橼酸氢二钠 复盐可以很好地解决溶解性差的缺陷。

很多药物存在多晶型现象，晶型与药物溶解度、稳定性和安全性密切相关。因此，需要 获得稳定的晶型，从而提高地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的质量和安全性。

发明内容

本发明公开了地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的一种晶型，其为二水合物，简称晶型A，结 构式（I）如下：

其X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在11.45°，16.36°，17.74°，18.55°，19.13°， 24.23°，27.54°，30.99°，32.82°，37.39°附近具有特征峰。一般地，2θ可以有±0.2° 偏差。其X射线粉末衍射图图谱如图1。

晶型A的差示扫描量热(DSC)分析图在接近163.5℃和298.9℃处出现两个吸热峰，在接 近237.7℃出现一个放热峰。见图2。

晶型A为地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的二水合物，热重分析显示加热样品至约150℃和 170℃依次失重3.49%和3.60%。见图3。

本发明的晶型A制备方法如下：将地洛他定枸橼酸氢二钠复盐用丙酮和水的混合溶剂重 结晶，其中丙酮与水的体积比为6:1～10:1。

本发明还公开了地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的无定形态固体形式，结构式（II）如下：

在X射线粉末衍射图中出现弥散峰形的特征峰，如图5。DSC分析图显示在262.6℃和289.5 ℃附近出现两个吸热峰，如图6。热重分析显示不含有结晶水或溶剂化物，如图7。此外，无 定形态的红外图谱与晶型A不同，如图8。

本发明的地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的无定形固体的制备方法，包括：将地洛他定枸橼 酸氢二钠复盐用水溶解后进行冷冻干燥。

本发明公开的晶型A溶解度为0.87g/ml，无定形态溶解度为0.95g/ml，均比专利 CN02128998.0报道的地洛他定枸橼酸氢二钠复盐（约0.4g/ml）在水中的溶解度更高；并且 晶型A引湿0.42%，而专利CN02128998.0方法得到的样品引湿3.17%，也即晶型A的引湿 性明显改善，更有利于长期稳定保存。

本发明公开的晶型A和无定形态的制备方法操作简单，溶剂用量少且无毒，生产成本低， 在工业化方面具有明显优势。

附图说明

图1是晶型A的X射线粉末衍射图。

图2是I晶型A的DSC分析图。

图3是晶型A的热重分析图。

图4是晶型A的红外吸收图谱。

图5是固体无定形态的X射线粉末衍射图。

图6是固体无定形态的DSC分析图。

图7是固体无定形态的热重分析图。

图8是固体无定形态的红外吸收图谱。

具体实施方式

实施例1

晶型A的制备：

将地洛他定枸橼酸氢二钠复盐3g加入50ml茄形瓶中，加入丙酮30ml，水5ml（体积比 6:1），电磁搅拌，加热至65℃完全溶解，约20分钟冷却至室温，并在5～10℃放置3小时， 将析出的固体抽滤，80℃干燥6小时，得到白色粉末约2.6g，经鉴定为化合物I晶型A。

X射线粉末衍射图见图1，DSC分析图见图2，热重分析谱图见图3，红外吸收图谱见图 4。

实施例2

无定形态固体的制备：

本方法中在下列条件下使用Labconco冻干机：在-40℃进行2小时预冷冻；在减压条件 下，依次在-40℃干燥3小时，-30℃干燥6小时，-15℃干燥6小时，-5℃干燥8小时，18 ℃干燥10小时。

将地洛他定枸橼酸氢二钠复盐2g室温下溶于6ml水中，然后按上述条件冷冻干燥，得到 白色粉末1.6g，经鉴定是地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的无定形态固体。

X射线粉末衍射图见图5，DSC分析图见图6，热重分析谱图见图7，红外吸收图谱见图 8。