一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法

摘要

本发明公开了一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇(IBPE)制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法。本发明以含羰基钴和聚醚的咪唑类功能化离子液体为催化剂将1-(4-异丁基苯基)乙醇与一氧化碳和烷基醇氢酯基化反应制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯。该方法避免了贵金属的使用，催化活性好，催化体系易分离，可循环使用。

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成领域，具体地说本发明涉及一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇(IBPE)制备2-(4- 异丁基苯基)丙酸酯的方法。本发明以1-(4-异丁基苯基)乙醇为原料、以含羰基钴和聚醚的咪唑类功能化离 子液体为催化剂将IBPE氢酯基化反应制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物，自上世纪七十年代末上市以来，以其疗效 高，副作用小的特点获得迅速发展，成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。目前工业生产主要 采用Boots法或Darsens法，已公开的专利有US3758544，US3873597，US3960957及中国专利CN1082022A， CN86100855等。此类方法原料来源困难、路线长、收率低、原子经济性差、污染严重、操作复杂。

由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺(US028514)，是以异丁 苯为原料，经傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬工艺路线先进。其中羰化反应采 用PdCl₂(PPh₃)₂作催化剂，温度130℃，CO压力16.5MPa，IBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶剂 的反应条件下，在10％～26％的盐酸介质中反应，转化率达99％，布洛芬选择性为96％。CN88102150A 公开了一种IBPE氢羧基化制备布洛芬的方法，该方法采用的催化剂为PdCl₂(PPh₃)₂，反应温度为110℃， CO压力约3.45MPa，在10％～26％的盐酸介质中反应18h，IBPE转化率达99％，布洛芬的选择性为85％。 CN1289759A公开了一种α-芳基乙醇羰化反应制备α-芳基丙酸及其酯的方法。该发明采用高分子负载型双 金属催化剂PVP-PdCl₂-MCl_x(M可以是Cu、Ni、Co、Fe)，在有机磷配体、酸性介质、CO及溶剂存在下， 羰基化反应制得α-芳基丙酸或α-芳基丙酸酯。α-芳基丙酸酯水解可制得α-芳基丙酸(如布洛芬)。Seayad等 报道了一种由IBPE氢羧基化制备布洛芬的新方法，该方法采用PdCl₂-(PPh₃)₂/TsOH/LiCl作催化剂，MEK 为溶剂，反应温度为115℃，CO压力5.4MPa，布洛芬的选择性大于95％，并有较高的反应活性(TOF＝1200h^-1) (Jayasree，S；Seayad，A；Chaudgari，R V.Catal Lett，2000，2：203)。

以上BHC工艺的羰基化步骤所用催化剂为均为钯膦催化体系，一般未提及催化剂的回收和循环使用， 或循环使用过程活性下降明显。另外贵金属钯价格昂贵，且该均相催化体系回收困难。本发明采用含羰基 钴和聚醚的咪唑类离子液体为催化剂进行IBPE氢酯基化制备2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯，不仅避免了使用 价格昂贵的Pd贵金属和有毒膦配体，并且催化剂可以高效回收和重复使用，催化活性保持稳定。

发明内容

本发明以1-(4-异丁基苯基)乙醇为原料，以含羰基钴和聚醚的咪唑类功能化离子液体为催化剂，在反 应温度为80～150℃、CO压力3.0～8.5MPa、反应时间为15～20h的条件下进行IBPE氢酯基化制备2-(4-异 丁基苯基)丙酸酯。本发明的目的是克服现有氢酯基化反应均相催化体系催化剂使用价格昂贵的Pd贵金属 和有毒膦配体，催化剂难以回收和重复使用的缺点，提供一种具有实用价值的由1-(4-异丁基苯基)乙醇氢 酯基化制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法。该发明具有不使用贵金属、催化剂可以高效回收和重复使用、 催化活性保持稳定的优点。

本发明通过选用含羰基钴和聚醚的咪唑类功能化离子液体催化剂在适当促进剂、溶剂条件下将1-(4- 异丁基苯基)乙醇与CO、烷基醇进行氢酯基化反应制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯。

本发明中氢酯基化反应的反应物为1-(4-异丁基苯基)乙醇(IBPE)、低碳烷基醇(如甲醇、乙醇等)、一 氧化碳，反应一般在高压釜中进行。CO压力2.0～9.0MPa，反应时间12～20h，反应温度为80～150℃，优 选90～130℃。

本发明中所述的含羰基钴和聚醚咪唑类功能化离子液体催化剂为-聚乙二醇咪唑四羰基钴离子液体 [H(OCH₂CH₂)_nRim]Co(CO)₄，其中引入到咪唑侧链的聚醚链平均链长值为5～50，优选为8～30；咪唑 侧链的取代基R为乙基、丙基或丁基。

本发明中催化剂制备包括四羰基钴钾(KCo(CO)₄)的制备、聚醚咪唑类离子液体的制备以及二者进行 离子交换制备聚乙二醇咪唑四羰基钴离子液体三个过程。其中四羰基钴钾由氯化钴、硼氢化钾在甲醇溶剂 中通入一氧化碳条件下制备。侧链含聚醚的咪唑类离子液体是由咪唑、环氧乙烷在溶剂中氮气气氛下反应 然后与氯代烃反应制备。含聚醚的咪唑类离子液体与四羰基钴钾离子交换制备聚乙二醇咪唑四羰基钴离子 液体[H(OCH₂CH₂)nRim]Co(CO)₄是在高压釜中CO气氛条件下完成的。

本发明中1-(4-异丁基苯基)乙醇氢酯基化反应是在有机溶剂中和促进剂作用下进行的，优选的促进剂 为咪唑或吡啶。有机溶剂一般为烷烃或芳烃。

本发明中催化体系与反应产物的分离将反应体系将至室温后分相倾析的方法来实现。

本发明实施过程步骤如下：

在不锈钢高压反应釜中加入烃类溶剂、[H(OCH₂CH₂)nRim]Co(CO)₄催化剂、盐酸、促进剂、原料1-(4- 异丁基苯基)乙醇和原料烷基醇，CO置换三次，通CO升压，开启加热和搅拌，保持反应温度90～130℃， 反应压力2.0～8.0MPa，当CO压力不再下降后，停止反应。冷却，将反应产物移出反应器，静置分层。下 层催化剂相可以继续循环使用，取上层少许液体样品气相色谱分析，用以计算过程原料转化率和产物收率。

催化剂制备在不锈钢高压釜中进行：在高压釜中加入一定比例的咪唑、环氧乙烷和溶剂，用氮气(N₂) 置换三次，室温下搅拌2h后于60℃反应。反应结束后，减压脱溶剂至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L₁)， 通过质量衡算计算按照n(氯代烃)∶n(L₁)＝5∶1，将反应物加入高压反应釜中在N₂气氛下，加热反 应。反应结束后，减压蒸馏得氯代-1-R-3-聚乙二醇咪唑(L₂)。在高压釜中加入与L₂等摩尔量的KCo(CO)₄在CO气氛下二者进行离子交换反应得到墨绿色油状液体[H(OCH₂CH₂)nRim]Co(CO)₄催化剂。

具体实施方式

实施例1

在75mL经深度冷冻的不锈钢高压釜中加入20mL溶剂正己烷，2g咪唑、12g环氧乙烷，用氮气(N₂) 置换三次，室温下搅拌2h后于60℃C反应5h，反应结束后，减压脱溶剂至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L₁)， 通过质量衡算计算按照n(氯代正丁烷)∶n(L₁)＝5∶1，将反应物加入高压反应釜中，N₂置换三次 后升压至0.6MPa，于90℃水浴加热反应10h，减压蒸馏得氯代-1-丁基-3-聚乙二醇咪唑(L₂)。在高压釜 中加入与L₂等摩尔量的自制KCo(CO)₄，25℃，2.0MPa CO，反应4h得墨绿色油状液体 [H(OCH₂CH₂)nbim]Co(CO)₄催化剂。

在75mL不锈钢高压反应釜中加入1mL36％盐酸、10mL正庚烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇 (60mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)及所合成的[H(OCH₂CH₂)nbim]Co(CO)₄4.78g (5mmol)，CO置换三次，然后通CO升压，并开启加热和搅拌，保持反应温度125～130℃，反应压力6.0MPa， 反应16h。反应结束后冷却，将反应产物移出反应器，静置分层。取上层少许液体样品进行气相色谱分析 其每个组分含量和GC-MS分析确定产物化学结构，根据色谱分析结果计算IBPE的转化率为100％，2-(4- 异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为84％。

实施例2

将实施例1中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，另行加入1mL36％ 盐酸、10mL正庚烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmo1)， 上釜，CO置换三次，通CO升压，开启加热和搅拌，保持反应温度125～130℃，反应压力6.0MPa，反应 16h。反应结束后冷却，静置分层。IBPE的转化率为99.5％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为85％。

实施例3

将实施例2中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，另行加入1mL36％ 盐酸、10mL正庚烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)， CO置换三次，开启加热和搅拌，保持反应温度125～130℃，反应压力6.0MPa，反应16h。反应结束后冷 却，反应产物静置分层。IBPE的转化率为99.6％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为85％。

实施例4

将实施例3中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，另行加入1mL36％ 盐酸、10mL甲苯、0.51g咪唑(7.5mmol)、2.3g乙醇(50mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)， CO置换三次，开启加热和搅拌，保持反应温度125～130℃，反应压力6.0MPa，反应16h。反应结束后冷 却，反应产物静置分层。IBPE的转化率为99.5％，2-(4-异丁基苯基)丙酸乙酯的收率为83％。

实施例5

将实施例4中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，其他条件同实施例 1进行试验，IBPE的转化率为99.3％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为86％。

实施例6

将实施例5中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，另行加入1mL36％ 盐酸、10mL苯、0.51g咪唑(7.5mmol)、3.6g丙醇(60mmol)，5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)， CO置换三次，然后通CO升压，并开启加热和搅拌，保持反应温度125～130℃，反应压力6.0MPa，反应 16h。反应结束后冷却，反应产物静置分层。IBPE转化率为99.3％，2-(4-异丁基苯基)丙酸丙酯收率为82％。

实施例7

将实施例6中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，其他条件同实施例 1进行试验，IBPE的转化率为99.4％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为85％。

实施例8

将实施例1的原料甲醇改为乙醇2.3g，其他条件同实施例1进行试验，IBPE的转化率为97.8％，2-(4- 异丁基苯基)丙酸乙酯的收率为83.2％。

实施例9

在75mL不锈钢高压反应釜中加入1mL36％盐酸、10mL二甲苯、0.6g吡啶(7.5mmol)、3.7g丁醇 (50mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)及所合成的[H(OCH₂CH₂)nbim]Co(CO)₄4.78g (5mmol)，CO置换三次，开启加热和搅拌，保持反应温度135～140℃，反应压力4.0～4.5MPa，反应15h。 IBPE的转化率为97％，2-(4-异丁基苯基)丙酸异丁酯的收率为81％。

实施例10

在实施例1的反应温度125～130℃改为为90～100℃，反应压力6.0MPa改为8.0～8.5MPa，其他条件同 实施例1进行试验，IBPE的转化率为95％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为88％。

实施例11

在75mL经深度冷冻的不锈钢高压釜中加入20mL溶剂正己烷，2g咪唑、27g环氧乙烷，用氮气(N₂) 置换三次，室温下搅拌2h后于60℃反应5h，反应结束后，减压脱溶剂至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L₁)， 通过质量衡算计算按照n(溴乙烷)∶n(L₁)＝5∶1，将反应物加入高压反应釜中，N₂置换三次后升 压至0.6MPa，于90℃水浴加热反应10h，减压蒸馏得氯代-1-丁基-3-聚乙二醇咪唑(L₂)。在高压釜中加 入与L₂等摩尔量的自制KCo(CO)₄，25℃，2.0MPa CO，反应4h得墨绿色油状液体 [H(OCH₂CH₂)nbim]Co(CO)₄催化剂。

在75mL不锈钢高压反应釜中加入1mL36％盐酸、10mL二甲苯、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇 (60mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)及所合成的[H(OCH₂CH₂)nbim]Co(CO)₄5.47g (5mmol)，上釜，CO置换三次，开启加热和搅拌，保持反应温度105～110℃，反应压力8.0MPa，反应20h。 反应结束后冷却，反应产物静置分层。IBPE的转化率为96％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为87％。

实施例12

将实施例11中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，另行加入1mL36％ 盐酸、10mL辛烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)， 上釜，CO置换三次，然后通CO升压，并开启加热和搅拌，保持反应温度105～110℃，反应压力8.0MPa， 反应20h。反应结束后冷却，反应产物静置分层。IBPE的转化率为93％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收 率为83％。

实施例13

将实施例12中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，其他条件同实施例 1进行试验。IBPE的转化率为91％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为85％。

实施例14

在75mL经深度冷冻的不锈钢高压釜中加入20mL溶剂正己烷，2g咪唑、8g环氧乙烷，用氮气(N₂) 置换三次，室温下搅拌2h后于60℃反应5h，反应结束后，减压脱溶剂至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L₁)， 通过质量衡算计算按照n(氯代丙烷)∶n(L₁)＝5∶1，将反应物加入高压反应釜中，N₂置换三次后升 压至0.6MPa，于90℃水浴加热反应10h，减压蒸馏得氯代-1-丁基-3-聚乙二醇咪唑(L₂)。在高压釜中加 入与L₂等摩尔量的自制KCo(CO)₄，25℃，2.0MPa CO，反应4h得墨绿色油状液体 [H(OCH₂CH₂)nbim]Co(CO)₄催化剂。

在75mL不锈钢高压反应釜中加入1mL36％盐酸、10mL二甲苯、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇 (60mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)及所合成的[H(OCH₂CH₂)nbim]Co(CO)₄5.47g (5mmol)，上釜，CO置换三次，然后通CO升压，并开启加热和搅拌，保持反应温度105～110℃，反应 压力8.0MPa，反应20h。反应结束后冷却，将反应产物静置分层。IBPE的转化率为100％，2-(4-异丁基苯 基)丙酸甲酯的收率为82％。

实施例15

将实施例15中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，另行加入1mL36％ 盐酸、10mL异辛烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34g1-(4-异丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)， 上釜，CO置换三次，然后通CO升压，并开启加热和搅拌，保持反应温度105～110℃，反应压力8.0MPa， 反应20h。反应结束后冷却，将反应产物静置分层。IBPE的转化率为94％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的 收率为80％。

实施例16

将实施例15中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，其他条件同实施例 15进行试验。IBPE的转化率为92％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为82％。

实施例17

将实施例16中静置分层得到的下层催化剂溶液转移到75mL不锈钢高压反应釜中，其他条件同实施例 15进行试验。IBPE的转化率为91％，2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的收率为80％。