用于电刺激神经结构的具有三维布局的植入物

摘要

本发明涉及一种适用于电刺激神经结构特别是视网膜的植入物，它包括：电绝缘基底(1)，形成于基底上表面中的凹陷(2)阵列，设置在凹陷底部的刺激电极(3)，以及形成在凹陷上部的接地面(4)的导电层。植入物的凹陷和电极的大小达到使得施加至神经结构的刺激电流的空间选择性最大化的程度。

说明书

本发明涉及能适用于电刺激神经结构的植入物。

对于许多运动或感官残障及病变来说，已经提出了神经结构的电刺 激并且甚至已得到临床验证。它涉及，例如，用于治疗帕金森症的高频 电刺激，用于治疗耳聋的内耳刺激，以及最近用于治疗失明的视觉皮层 或视网膜刺激。然而，可以设想到非常大量的应用，尤其是用于括约肌 的控制，癫痫症和其他神经系统疾病的治疗。

为了实现此类刺激，需要放置植入物，以便与相关的神经结构相接 触。这种植入物具有电极，可以利用该电极来施加电势差或者注入电流， 从而刺激神经细胞。为了获得对目标结构的有效刺激，已经提出了许多 种电极配置。

在所谓的单极配置中，电流在刺激电极和远程返回电极(在无限远 距离处)之间流动。此单极配置所提供的刺激的空间选择性较差。然而， 在很多应用中，电刺激的空间选择性是一项必需的特性。例如，如果植 入物具有并列的微观单位阵列以便彼此相互独立地进行电刺激，尤其是 用于将清晰图像传递至视网膜或视觉皮层的神经元，那么重要的是在这 些单位或像素的各个位置上提供定位良好的电刺激，并且在相邻像素间 的漏电(串扰)要越小越好。

双极配置使用一对电极用于所要刺激的神经结构的各个区域，并由 正的和负的电势进行激励。与单极配置相比较，电刺激的定位得到改进， 但仍旧难以很好地满足一些应用。

实际上，具有接地面的电极配置要优选于双极电极，因为返回电极 对于植入物的所有单位都是共用的，因此系统的内部布线分成两部分。 在“Improved Focalization of Electrical Microstimulation Using  Microelectrode Arrays：A Modeling Study”(见PLoS ONE，www.plosone.org， Vol.4，no.3，e4828，March 2009)文章中，S.Joucla和B.Yvert示出用 一组件来改善微刺激的聚焦性，该组件的表面具有与刺激电极共面的接 地面。

在“Migration of retinal cells through a perforated membrane： implications for a high-resolution prosthesis”(见Investigative  Ophthalmology&Visual Science，September 2004，Vol.45，no.9，pages 3266-3270)文章中，D.Palanker等研究鼠视网膜细胞穿过电惰性打孔薄 膜的迁移能力，并设想具有从薄膜突出的电极的三维配置的植入物。然 而，这种植入物在实践中很难制造。

通常，需要产生能够起到刺激作用而不损伤组织的定位刺激。临床 研究已经示出，有可能在目标神经元中获得响应的电流强度会超过组织 的安全阈值。此外，诸如视觉的应用需要在植入物总体大小保持不变的 情况下增加电极的数量，从而提高它们的空间分辨率。

因此，需要设计既有可能提高刺激的聚焦性，又能限制所产生的电 流幅度的电极结构。

提出了一种适用于神经结构的电刺激的植入物，包括：

-电绝缘基底；

-形成于基底上表面中的空腔阵列；

-刺激电极，各个刺激电极都设置在其中一个空腔的底部；以及

-导电层，该导电层在空腔上部形成接地面。

植入物的安装是通过将装有接地面的基底的上表面放置成与包括所 要刺激的神经细胞的组织相接触来实现，该植入物可定位在或多或少的 大体深度处，通常为几十微米(μm)处。

具有接地面的植入物的三维配置使得有可能聚焦空腔内目标细胞的 电刺激。因而确保较高的空间选择性，使之有可能以减小的总电流来获 得在目标区域中的给定程度的刺激，从而最小化对被治疗组织的损伤。 所获得的选择性的另一优点是，它既能增加植入物刺激单位的数量，同 时又能根据应用需要相互彼此独立地控制这些刺激单位。

在植入物的一个实施例中，各个空腔都具有向外展开的形状，该形 状从空腔的底部向基底上表面扩展。这有利于细胞在空腔中的渗透和扩 散。

空腔的深度可选择作为目标细胞期望定位在所要刺激组织中的深度 的函数。通常，神经胶质细胞层生长在组织和电极间的界面上，并且希 望刺激位于该层后方的神经元。模拟已经示出，对于典型应用来说，深 度大于15μm的空腔或井有可能在目标区域上获得良好的电刺激聚焦 性。

具有过深深度的空腔也不是想要的，特别是当它们的侧壁倾斜时， 因为这限制了基底上空腔的密度。尤其是有可能维持小于50μm的空腔 深度。对于选择性和空腔尺寸之间的折衷来说，最佳的空腔深度介于25 和35μm之间。

为了限制空腔的大小，各个刺激电极，在其相应空腔底部表面上， 具有小于60μm的尺寸。

调整其它参数，可以优化植入物的性能。在一种配置下，各个空腔 都具有被刺激电极部分覆盖的绝缘底部表面。从而，可能提升相对接近 所要治疗组织表面的细胞的刺激。

在另一种配置下，各个刺激电极都具有在其相应空腔底部表面上扩 展的中央部分，以及与所述空腔的侧壁交叠的外围部分。有利的是，刺 激电极中央部分的尺寸(直径或一侧)小于40μm，使得能够最大化电 刺激聚焦性。

另一种可能性是调整形成接地面的导电层形状。尤其是，对于阵列 的各个空腔来说，可能将导电层形状设置为包括与所述空腔的侧壁交叠 的部分。

通过对非限制性实施例的下述说明并参考附图，本发明的其它特征 和优点将显现，附图包括：

-图1是根据本发明的植入物的一个示例的透视图；

-图2是图1所示植入物的空腔的剖面图；

-图3和图4是与图2相似涉及植入物空腔的其它可能实施例的视 图；

-图5和图6分别示出了以不同维度参数值，通过模拟根据图3和 4所示空腔的行为所获得的结果的图形；以及

-图7和图8示出了一些参数的干扰对图5和图6所示模拟结果的 影响。

图1和图2示出根据本发明的植入物的示例性实施例。它包括电绝 缘基底1，电绝缘基底的上表面具有空腔2阵列。刺激电极3位于各个 空腔2的底部。

在图1和图2所示的示例中，导电层形成不同空腔所共用的返回电 极4或者接地面，它基本覆盖空腔2外部基底1的整个上表面。在该导 电层4和刺激电极3之间，空腔2具有不含导电材料的侧壁5。

在刺激电极3和接地面4之间施加电势差或注入电流，导致电流在 位于空腔2内部的介质中传输。空腔2和电极3、4的大小可以调整， 从而通过最小化电流在周围介质中的传输，将电场或电流密度聚焦在空 腔2中。

在图1和图2所示的示例中，空腔2具有被切去顶端的常规倒棱锥 形。各个空腔2因此具有平行于基底1上表面的平坦底部。在此示例中， 该平坦底部整体被刺激电极3覆盖。

也可设想通过修改初始结构的设计而具有不同形状和轮廓的空腔， 例如圆形、三角形、六边形、八边形等。

图3和图4示出了其它电极配置，其中空腔的常规几何结构保持与 图1和图2的结构相似。

在图3所示的情况下，刺激电极3没有覆盖空腔2的整个底部。它 被刺激电极3的边缘和空腔的侧壁5之间的绝缘边沿6环绕。空腔对称 轴A和刺激电极3的边缘之间的距离标注为p₁，以及刺激电极3的边缘 和空腔2的侧壁5之间的距离标注为p₂。因此，刺激电极3沿着平行于 基底1的平面中的两个垂直方向的大小为2×p₁，并且被宽度为p₂的绝缘 环6环绕。接地面4的导电层部分沿着基底1上表面的平面延伸，在各 个空腔周围交叠于宽度p₅并与各个空腔的侧壁5交叠，在各个壁5的上 部形成宽度为p₄的导电带7。空腔2的侧壁5的绝缘部分的宽度，介于 导电带7的下端和空腔2的底部之间，标注为p₃。

在图4所示的情况下，所示接地面4具有上述尺寸参数p₄和p₅，如 同图3的情况一样。然而，刺激电极3覆盖空腔2的整个底部，尺寸为 2×p₁，并且在外围部分中与空腔2的侧壁5交叠。在这种情况下，此外 围部分8沿着壁5具有标注为p₂的宽度。其次，空腔2的侧壁5的绝缘 部分的宽度p₃在导电带7的下端和刺激电极3的外围部分8的上端之间 进行测量。图1和图2所阐明的示例是图3和图4所示的一种限制情况， 其中p₂＝p₄＝0。

植入物意欲应用于活的有机体内并靠着神经组织，使其接地面4所 覆盖的上表面面对该组织。空腔2具有向外展开的形状，该形状从空腔 的底部向基底1上表面扩展，这一事实有利于神经细胞渗入这些空腔中。 作为示例，横向限定空腔2的侧壁5与基底1上表面的平面形成125.3° 的角度。换句话说，空腔2的侧壁5的倾斜度为54.7°，这相应于在晶 向(100)的晶体硅表面中的优选蚀刻角度。

已经对具有根据图3和图4所示剖面的空腔进行了模拟，并认为空 腔2的形状具有关于它们的轴A的轴对称性。模拟所使用的物理模型是 使用直流导电介质的具有轴对称性的二维模型，且由麦克斯韦方程定 义：

J＝σ.E

▽J＝Q

Q＝-▽(σ.▽V)，

其中：J是电流密度向量，E是电场向量，σ是介质的导电率，Q是 电荷以及V是电势。

在这些模拟中，下述边界条件受材料和刺激的特性影响。对于形成 刺激电极3的各部分(如剖面图所示)，电流流向内部，具有对应于电 流强度为10μA的电流密度，其中该电流密度为该电流强度除以刺激电 极的总面积。为了不过高估计选择性，返回电极(或接地面)不能作为 理想接地面进行模拟，而能以位于零电势的分布式电阻(导电率为 338S/m)进行模拟。除了这些导电部分外，该模型的其它部分都限定为 电绝缘体。在矩形域D＝[0，0]×[300μm，600μm]中计算电流密度分布。 此域中的电阻率设置为50Ω.m(退化视网膜中的残余层的电阻率的近似 数值，这时感光体不再起作用)。

优化电极的几何结构，从而获得该模型的最佳参数，以提供最好的 刺激选择性。如果它的参数集在定义为矩形T＝半宽(half-width)[0 至20μm]×空腔中的高度[20μm至40μm]的目标区域中产生最强的电流 汇聚，则认为这一电极的几何结构是最优的。考虑到电极和视网膜组织 之间的显微组织的薄绝缘层，选择此目标区域的尺寸大致对应于功能目 标细胞的位置。

在这些模拟中，通过目标区域中电流密度分布的面积分除以此目标 区域外电流密度分布的面积分，来量化选择性。出于比较的目的，在平 面结构的情况下(相似于图3的配置，但p₃＝p₄＝0)同样进行优化。

表I中示出参数的范围以及在优化中使用的迭代之间的参数增量步 长，其中与水平部分(在图3所示的情况下为p₁、p₂和p₅以及在图4所 示的情况下为p₁和p₅)相关的数值表示该部分的长度，而与倾斜部分(在 图3所示的情况下为p₃和p₄以及在图4所示的情况下为p₂、p₃和p₄) 相关的数值表示它们沿着轴A所投射的长度。在下述附加约束的情况下 进行优化：(1)对应于有源电极表面的制造掩模的开口必须相互间隔至 少5μm以及(2)空腔深度不超过50μm。

表I

对于图3和图4所示几何结构的特定情况，作为空腔深度的函数的 最佳参数被总结在表II中。在图3所示情况下，空腔深度是参数p₃和 p₄在轴A上投影之和，而在图4所示的情况下，它是参数p₂、p₃和p₄在轴A上投影之和。对于图3所示的电极配置，图5显示了作为表示刺 激电极3一半尺寸的参数p₁和空腔2深度的函数的电极选择性，对于图 4所示的电极配置，如图6所示。在这些图5和图6中，各个点都通过 获取针对p₁和空腔深度的给定数值的参数p₂、p₃、p₄和p₅的最佳数值而 获得。

表II

在根据图3所示的配置中，选择性随着参数p₁而增大；而在根据图 4所示的配置中，它随着参数p₁而减小。在两种情况下，当空腔2变得 较深时，则选择性得到提高。对于小于20μm(目标区域的下缘)的空 腔深度，即使对于深度10μm的某种改进已被认可，这两种配置和平面 配置几乎没有差别。在植入物的设计中，15μm的数值可用作深度的最 小数值。

对于更深的深度，图4所示的配置提供了最佳数值，但对于平面的 情况，使用图3所示的配置已经能观察到一种实质的改进。对于电极的 各种三维配置，对于近似于30μm的深度来说选择性达到其最大值。然 而，当深度增加到50μm时没有观察到选择性的实质降低。选择性和体 积之间的折衷对于25和35μm之间的空腔深度来说是最为满意的。

图4所示配置的最佳参数为最小刺激电极尺寸提供了最佳的选择 性。因此，对于直径为10μm(p₁＝5μm)的电极来说，相对于平面配置， 图3所示的配置的选择性约增加了三个幅值，以及图4所示的配置约增 加了十个幅值。

通常，在空腔2底部表面上具有尺寸小于60μm的刺激电极3(即， p₁＜30μm)的优点在于提供了相对紧凑的空腔2，因此能够在基底上产生 相对高的密度。在图4所示的情况下，其中刺激电极3，在它的外围部 分8中，与空腔的侧壁交叠，非常小的刺激电极尺寸3(小于40μm，即 p₁＜20μm)同样具有显著的优点，即引起如图6所示非常高的选择性数 值。

为了在一个阵列中组合尽可能多的电极，应当采用最小的可能参数 p₁和p₅，因为这导致最小电极尺寸并因此导致最小电极间距。研究这两 个参数p₁和p₅的干扰的影响并总结在图7和图8中。为此，参数p₁在 表I所示的范围中变化，同时维持其它四个参数处于30μm空腔深度所 获得的它们的最佳数值。对参数p₅重复执行同样的过程。

如图7所示，改变图3所示配置中的刺激电极的大小对选择性的影 响较小。然而，当在图4所示配置中，p₁增加时，则选择性降低。在这 后一种情况下，因而有利于选择p₁，以便尽可能得小并确保所产生的电 流密度保持在电极材料的安全限度内。铂输送0.35至0.40mC/cm²没有 任何问题；氧化铱的安全刺激限度达到3至4mC/cm²。小的刺激电极的 大小在减少细胞的活化界限方面具有优势。然而，如果p₁数值变得过小 而产生的潜在问题是空腔有可能变得过窄。视网膜双极细胞大小近似 10μm，因此，如果空腔变得过窄，则要刺激的视网膜组织就可能不会渗 入空腔2。

对参数p₅扰动的选择性的少量影响(图8)意味着刺激电流仍保持 被良好地限制在空腔中。基底1上表面上的返回电极的非常受限的扩展 足以消除电极间的漏电(串扰)。空腔2因此能被几乎面对面地组合在 基底1上。结合小的p₁值的选择，使之有可能设计高密度的电极。电极 的最大数量最终由植入导电通道(tracks)为它们供电的能力约束，是因 为这些通道具有所要考虑的最小宽度。

上文报告的模拟显示，所提出的三维电极结构可以改进意欲用于视 网膜或者属于中枢神经系统或外围神经系统的其它神经结构的植入物 中的刺激聚焦性。

硅工业的技术可用于生产具有上述特性的植入物。因此，单晶硅晶 片可用作模子。例如，通过具有重现空腔底部形状的图案的掩模，采用 湿法蚀刻工艺，在该晶片的表面(100)上形成切去顶端的棱锥。按照 计划(111)，优选进行蚀刻，于是，形成了上述相对于侧壁5的角度 54.7°，在棱锥的角附近可能呈现弯曲部分。导电层，例如由铂或氧化 铱制成，通过具有合适形状的光致抗蚀剂掩模进行沉积，从而制造接地 面4以及位于空腔2底部(即，在切去顶端的棱锥的顶点处)的刺激电 极3。生物相容性聚合物的树脂，例如聚酰亚胺或聚对二甲苯，沉积在 该结构上以覆盖该棱锥，并且它聚合形成基底1。在该基底上形成电极 的连接，然后去除硅(例如，通过氧化然后化学蚀刻)，从而获得其上 表面被接地面4所覆盖并具有所需形状和大小的空腔2的植入物。

硅技术还提供了有可能通过等离子体或液体蚀刻来产生各向同性蚀 刻的优点。这就有可能获得范围足够宽的空腔形状。使用圆形图案作为 开始，可能获得切去顶端的锥形空腔。使用三角形图案作为开始，可能 获得切去顶端的棱锥形空腔，等等。如果需要，这些蚀刻技术还有可能 调整空腔壁的角度。

应当理解，本发明并不限制于上述特定实施例或任一制造方法。在 不超出由所附权利要求所定义的范围的情况下，可设计各种可选方案。