药物固体制剂用的包衣剂、药物用膜制剂以及包覆药物固体制剂

摘要

本发明的目的在于提供一种对无包装状态的药物固体制剂本身赋予与PTP片材（PTPsheet）同等优异的阻气性，且对药物固体制剂的崩解性不产生影响的药物固体制剂用的包衣用剂。本发明提供药物固体制剂用的包衣剂，其含有平均分子量为950～25000的聚乙二醇、和膨润性粘土，聚乙二醇与膨润性粘土的质量比为2:8～6:4。

说明书

技术领域

本发明涉及药物固体制剂用的包衣剂、药物用膜制剂以及包覆药物固体制剂。

背景技术

由于多数药物对氧、水蒸汽不稳定，因而大部分市售药物、特别是药物固体制剂通过PTP（press through pack）片材等包装材料进行包装，保护其不受氧、水蒸汽的影响。

而另一方面，在医疗现场、配药药房，为了防止开了处方的药物的忘记服用、服用用量的错误，将1次服用的多种药物分别从PTP片材等的包装中取出，汇总到1个袋中进行提供的一包化配药正在普及。进一步地，在欧美，患者将从PTP片材等的包装中取出的药物分成小份放入药丸盒等中进行保管的情形较多，因而需要提高药物固体制剂本身的水蒸汽阻挡性以及氧阻挡性、即阻气性的方法。

作为提高药物固体制剂本身的阻气性的方法，将药物固体制剂包上糖衣的方法、用高分子物质进行膜包衣的方法被实用化，例如，研究了在甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E（EudragitEPO（注册商标）；デグサ社）中配合硬脂酸而成的膜包衣剂（专利文献1）、使聚乙烯醇与聚合性乙烯基单体共聚而成的树脂组合物（专利文献2）、在聚乙烯醇中添加滑石和表面活性剂而成的包衣剂（专利文献3）或将膨润土以特定的结构体均匀地分散于PVA中而成的膜包衣剂（专利文献4）。

此外，作为对氧、水蒸汽以外的阻气膜包衣的需求，可以列举出挥发性（升华性）的药物或其分解物的扩散防止。这是由于有若这些物质扩散，则产生恶臭，或制成一包化配药时使其他药物变色等问题的缘故。例如，已知对于作为血管紧张素II受体拮抗剂的奥美沙坦酯制剂，从奥美沙坦酯脱离的（5-甲基2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基水解，变为双乙酰，产生来源于双乙酰的臭气。此外，已知对于奥美沙坦酯制剂，若与二甲双胍盐酸盐制剂进行一体包装化并在高温高湿条件下保存，则二甲双胍盐酸盐制剂着色。该着色是由于来源于奥美沙坦酯的双乙酰与盐酸二甲双胍的胍基反应而导致的。

作为改善这些臭气、着色的方法，报告有含有化学吸附型干燥剂的药物包装（专利文献5）、含有羧甲基纤维素钠的膜包衣（专利文献6）、利用了聚乙烯醇共聚物的包覆（专利文献7）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特表2004-518750号公报

专利文献2 : 国际公开第2005/019286号

专利文献3 : 日本特开2006-188490号公报

专利文献4 : 国际公开第2010/074223号

专利文献5 : 国际公开第2008/041663号

专利文献6 : 国际公开第2006/123765号

专利文献7 : 国际公开第2007/145191号。

发明内容

然而，以阻气为目的的药物固体制剂的糖衣不仅需要花费长时间，并且由于糖衣的膜厚增厚，药物固体制剂本身大型化而不容易服用，增加患者的服用负担，进一步地有到药效显现为止需要长时间的担心。

此外，在用高分子物质将药物固体制剂进行膜包衣的以往的方法中，可以获得与PTP片材同等优异的阻气性（水蒸汽透过率:低于1.0×10^-4g?mm/cm²?24hr?atm，氧透过系数:低于1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm）的只有专利文献4的膜包衣剂，通过除此以外的方法得到的阻气性不及PTP片材。

进一步地，对于专利文献4的膜包衣剂，由于形成的膜本身的崩解力弱，在包覆对象的药物固体制剂本身的崩解性小的情况下，产生崩解延迟，不仅对药效产生影响，还被指出伴随处方变化的生物学等效性试验可能变得更加复杂。

因此本发明的目的在于，提供对于无包装状态的药物固体制剂本身赋予与PTP片材同等优异的阻气性，且对药物固体制剂的崩解性不产生影响的药物固体制剂用的包衣剂。

本发明人等为了达成上述目的进行了深入研究，结果发现，在聚乙二醇中均匀地分散膨润性粘土而成的包衣剂可以赋予药物固体制剂本身与PTP片材同等的阻气性，进一步地由该包衣剂形成的膜具有高的崩解性。

即，本发明提供药物固体制剂用的包衣剂，其含有平均分子量为950～25000的聚乙二醇、和膨润性粘土，上述聚乙二醇与上述膨润性粘土的质量比为2:8～6:4。

使用上述膜包衣剂在药物固体制剂的表面形成薄膜，若通过该膜的层包覆药物固体制剂，则由于聚乙二醇与膨润性粘土的质量比以及膨润性粘土的膨润状态的影响，膨润性粘土变为迷宫那样的结构，发挥防止包覆的药物固体制剂与水蒸汽、氧接触的效果（以下为“迷宫效果”）。因此，即使膜的层薄，也可以赋予药物固体制剂本身与PTP片材同等优异的阻气性，不会给患者的服用带来障碍。

上述膨润性粘土优选为膨润土或硅酸铝镁。

通过使用膨润土或硅酸铝镁，可以获得更大的迷宫效果。

上述包衣剂优选含有0.5～30%的糖醇衍生物型表面活性剂。

上述糖醇衍生物型表面活性剂优选为脱水山梨糖醇脂肪酸酯。

此外本发明提供由上述包衣剂形成、在室温40℃、相对湿度75%的条件下的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4g?mm/cm²?24hr?atm的药物用膜制剂、或用上述包衣剂包覆的在室温40℃、相对湿度75%的条件下的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4g?mm/cm²?24hr?atm的包覆药物固体制剂。

进一步本发明为含有平均分子量为950～25000的聚乙二醇、和膨润性粘土，上述聚乙二醇与上述膨润性粘土的质量比为2:8～6:4、在室温40℃、相对湿度75%的条件下的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4g?mm/cm²?24hr?atm的药物用膜制剂，或具有包覆层的包覆药物固体制剂，所述包覆层含有平均分子量为950～25000的聚乙二醇、和膨润性粘土，上述聚乙二醇与上述膨润性粘土的质量比为2:8～6:4、在室温40℃、相对湿度75%的条件下的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4g?mm/cm²?24hr?atm。

根据本发明，由于即使在无包装的状态下，也可以赋予药物固体制剂本身与PTP片材同等优异的阻气性，因而可以防止药物固体制剂的劣化、可以稳定地长时间保持药效成分。此外根据本发明，由于形成的膜本身的崩解性优异，因而可以发挥优异的阻气性能而不对药物固体制剂的崩解性产生影响。

附图说明

[图1] 为实施例1的片剂以及比较例4的片剂、市售片的溶出曲线。

[图2-1] 为实施例2的片剂以及比较例5的片剂、市售片的溶出曲线。

[图2-2] 为实施例2的片剂的保存前后的溶出曲线。

[图2-3] 为比较例5的片剂的保存前后的溶出曲线。

[图2-4] 为市售片的保存前后的溶出曲线。

[图3] 为实施例3的膜的聚焦离子束透射电子显微镜图像。

[图4] 为实施例4的膜的聚焦离子束透射电子显微镜图像。

具体实施方式

以下，说明用于实施本发明的实施方式。但是本发明不受以下实施方式的限定。此外，在无特别说明时，“%”表示“质量%（w/w%）”。

本发明的药物固体制剂用的包衣剂的特征在于，含有平均分子量为950～25000的聚乙二醇、和膨润性粘土，上述聚乙二醇与上述膨润性粘土的质量比为2:8～6:4。

“药物固体制剂”是指以成为固形的方式制剂化而成的药物，可以列举出，例如，片剂（包括舌下片、口腔内崩解片）、胶囊剂（包括软胶囊、微胶囊）、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、锭剂或膜制剂。

“药物固体制剂用的包衣剂”是指可以在药物固体制剂的表面形成薄膜，通过该膜的层包覆药物固体制剂的组合物。上述膜赋予药物固体制剂阻气性，发挥如下作用：防止药物固体制剂中含有的药效成分因氧或水蒸汽而导致分解或变色或者药物固体制剂的劣化等。

对于包覆药物固体制剂的膜的层的质量，优选相对于药物固体制剂本身的质量为2～200%，药物固体制剂为片剂时，优选为3～70%，更优选为3～20%，进一步优选为3～15%。

为了使用本发明的药物固体制剂用的包衣剂而在药物固体制剂的表面形成薄膜的层，可以将本发明的药物固体制剂用的包衣剂在药物固体制剂的表面进行喷雾或涂布等，将包衣剂中含有的溶剂进行干燥除去即可。更具体而言，药物固体制剂为片剂状时，可以列举出，例如，使用包衣锅（coating pan）或片剂用包衣机。此外，如果药物固体制剂为颗粒状或粉末状，则可以列举出，例如，使用流化床包衣机或转动流化床包衣机。

作为上述包衣剂中含有的溶剂，可以列举出，例如，水、碳原子数为1～5的低级醇或它们的混合溶剂，优选乙醇或水。

此外，本发明的药物固体制剂用的包衣剂不仅可以是液体状态，还可以是固体状态。作为固体状态的包衣剂，可以列举出，例如，将液体状态的包衣剂进行喷雾干燥或冻结干燥，使溶剂成分蒸发而得到的包衣剂。

需要说明的是，只要将在本发明的药物固体制剂用的包衣剂中加入药效成分而成的物质直接进行干燥，就可以获得膜制剂。

药物固体制剂中含有的“药效成分”是指，用于人和动物的疾病的治疗、预防、诊断的物质，不是器械设备，可以列举出，例如，化学疗法剂、钙拮抗剂、抗生素物质、呼吸促进剂、止咳去痰剂、抗恶性肿瘤剂、自律神经用药物、心理神经用药物、局部麻醉剂、肌肉松弛剂、消化器官用药物、抗组胺剂、中毒治疗剂、催眠镇静剂、抗癫痫剂、解热剂、镇痛剂、消炎剂、强心剂、抗心律失常剂、利尿剂、血管扩张剂、抗高脂血剂、滋养强壮体质改善剂（滋養強壮変質剤）、维生素剂、抗凝血剂、肝脏用药剂、降血糖剂、降血压剂、大肠炎治疗剂、平喘药、抗心绞痛药、止吐剂、糖皮质激素、溃疡性大肠炎或克罗恩病的治疗药剂、抗真菌剂、小动脉硬化治疗剂、酶抑制剂、痛风治疗剂、抗帕金森药剂、偏头痛治疗剂或蛋白质以及肽。其中，对于通过本发明的药物固体制剂用的包衣剂而得到的优异的阻气性，特别是在含有吸湿性、氧化分解性或臭气性的药效成分的药物固体制剂的包覆中充分地发挥其效果。

“药物固体制剂的劣化”是指，可以列举出，例如，由于氧、水蒸汽而导致的药物固体制剂的重量、硬度或形状的变化，由于药效成分的分解而导致的含量降低、漏出或药物固体制剂的表面的开裂或着色等外观的变化。

“聚乙二醇”（以下称为“PEG”）是指具有乙二醇聚合而成的结构的高分子化合物（聚醚），日本和欧州药典称为macrogol，美国药典（NF）称为polyethylene glycol，等级的产品号和平均分子量在3本药典中未被统一，因而以下PEG的品名使用日本药局方（以下有时简称为日局。）的称呼。本发明中的PEG的平均分子量需要为950～25000（例如，日局マクロゴール1000、4000、6000和20000（日油社或三洋化成社）），特别优选为平均分子量7000～9300（例如，日局マクロゴール6000）。需要说明的是，只要平均分子量在上述范围内，可以将平均分子量不同的多种PEG组合使用。

“膨润性粘土”是指具有膨润性的粘土，具体而言，是指含有适量的水时显示出粘性和可塑性的微粉的物质中具有膨润性的物质。

根据金属盐种类的组成平衡，膨润性粘土优选是带负电荷的膨润性粘土，作为带负电荷的膨润性粘土，可以列举出，例如，具有3层结构的蒙脱石。

“带负电荷”是指膨润性粘土具有阳离子交换能力的状态，其带电量作为阳离子交换容量（CEC:Cation Exchange Capacity）进行表述。需要说明的是，阳离子交换容量的单位是毫当量/100克（以下，“meq/100g”），通常作为相当于1价离子的摩尔浓度的当量数来表示。

作为蒙脱石，可以列举出，例如，贝得石、绿脱石、皂石、锂蒙脱石、锌蒙脱石、膨润土（以下称为“BT”）、硅酸镁铝或它们的混合物，优选BT或硅酸镁铝，更优选为BT。

对于膨润性粘土，优选在由上述药物固体制剂用的包衣剂形成的膜中均匀分散。“均匀分散”是指，最优选膨润性粘土作为1层的带状结构体而分散的状态，但在通常用于药物制造的制造机器中，难以剥离至1层。实际上，膨润性粘土优选作为带状结构体堆叠10～100层的带状层叠结构体而分散的状态，带状层叠结构体的层叠数优选较少。即，在由一定的BT和聚合物含量的本发明的包衣剂形成的膜中，作为较少层叠数的带状层叠结构体进行均匀分散，可以获得更长的迷宫效果，提高阻气性能。

在由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜的厚度方向的截面中，上述的带状层叠结构体优选以网眼状分散，且进行面取向。膜的厚度方向的截面中的带状层叠结构体的状态可以使用透射型电子显微镜（以下称为“TEM”）等进行观察。

“网眼状”是指，在将膜的厚度方向的截面中的带状层叠结构体的分散状态用二维表示的情况下，膨润性粘土的带状结构体如其名字那样形成网眼的状态。

“面取向”是指，膨润性粘土的带状结构体沿膜的厚度方向堆叠的状态。

使膨润性粘土在由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜中作为带状层叠结构体分散时，包衣剂中所含的膨润性粘土优选为膨润状态。

膨润性粘土的“膨润状态”是指膨润性粘土含有分散介质，为膨润的状态。作为膨润状态的膨润性粘土，可以列举出，例如，将膨润性粘土在分散介质中悬浮、并用均化器等进行搅拌而得到的分散液，在将该分散液过滤的情况下，优选为分散至全部膨润性粘土都能通过滤纸程度的状态。需要说明的是，作为用于上述过滤操作的滤纸，可以列举出，例如，玻璃纤维滤纸GF/D:粒子保持能力2.7μm（ワットマン社）。

对于本发明的药物固体制剂用的包衣剂中含有的膨润性粘土作为带状层叠结构体的分散程度的指标，可以列举出雾度值。雾度值是表示包衣剂的浊度的值，膨润性粘土越均匀分散、包衣剂的透明度越高，则该值越小。即，包衣剂的雾度值较小，表示膨润性粘土的带状结构体的层叠数较少。需要说明的是，作为本发明的药物固体制剂用的包衣剂中含有的膨润性粘土，膨润性粘土单独的3.5%水溶液的雾度值优选为90%以下，更优选为60%以下。

本发明的药物固体制剂用的包衣剂中的PEG与膨润性粘土的质量比需要为2:8～6:4，优选为3:7。

这是由于膨润性粘土的质量相对于PEG的质量低于40%时，由膨润性粘土所带来的迷宫效果变小，变得无法获得与PTP片材同等优异的阻气性，另一方面，膨润性粘土的质量超过PEG的质量的4倍时，膨润性粘土的比率变得过高，因此膨润性粘土作为带状层叠结构体的分散变得不均匀，仍然变得无法获得与PTP片材同等优异的阻气性。

需要说明的是，为了充分获得由膨润性粘土所带来的迷宫效果，由上述药物固体制剂用的包衣剂形成的膜中的膨润性粘土的比例优选为20%以上。

对于由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜的水蒸汽透过率，优选与PTP片材同等的1.0×10^-5～1.0×10^-4g?mm/cm²?24hr?atm，更优选为1.0×10^-5～6.5×10^-5g?mm/cm²?24hr?atm，进一步优选为1.0×10^-5～3.0×10^-5g?mm/cm²?24hr?atm。

由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜显示出优异的崩解性。更具体而言，在形成为大小1cm×2cm、厚度60μm的膜的溶解试验（37℃、浆法、50转/分钟、溶剂900ml的水）中，膜在10分钟以内崩解，其形状消失。

为了使膨润性粘土在膜中均匀地分散，重要的是使膨润性粘土在包衣剂溶液中均匀地分散，作为分散装置，优选具有可以将膨润性粘土作为带状层叠结构体进行均匀分散的搅拌能力的装置，例如，可以优选使用均化器（ポリトロン；キネマティカ社）、薄膜旋旋型高速搅拌机（FILMIX:プライミクス社）。

本发明的药物固体制剂用的包衣剂可以在不使其阻气性降低的范围内含有药学上容许的添加剂。例如，为了使膨润性粘土作为带状层叠结构体的分散更均匀，可以含有作为添加剂的表面活性剂，这种情况下相对于PEG和膨润性粘土的总量的表面活性剂的量优选为0.01～30质量份，更优选为1～20质量份，进一步优选为5～15质量份。

作为上述的表面活性剂，优选糖醇衍生物型表面活性剂。这里“糖醇衍生物型表面活性剂”是指分子内具有糖醇骨格且具有表面活性能力的化合物，其中优选脱水山梨糖醇脂肪酸酯。作为脱水山梨糖醇脂肪酸酯，可以列举出，例如，脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

将糖醇衍生物型表面活性剂作为添加剂的情况下，本发明的药物固体制剂用的包衣剂优选含有0.5～30%的糖醇衍生物型表面活性剂。

本发明的药物固体制剂用的包衣剂中可以进一步含有在药物领域通常用于包衣的添加剂，作为这样的添加剂，可以列举出，例如，作为遮蔽剂的植物提取色素等的着色剂、氧化钛、碳酸钙或二氧化硅。

用由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜的层包覆的药物固体制剂可以预先用由其他高分子物质等形成的膜的层进行包覆，这种情况下，相对于药物固体制剂的膜的层总体的膨润性粘土的比例优选为5%以上。

实施例

以下，举出实施例具体说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。

（水蒸汽透过率的测定方法）

对于由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜的水蒸汽透过率，改变JIS K8123（1994）的一部分进行测定。

具体而言，使光透过由适当制备的包衣剂形成的膜，选择无针孔的均匀厚度的部分，以直径达到3.5cm的方式切成圆形，在任意5处测定膜的厚度。然后，将3g的氯化钙（850～2000μm的粒度）放入铝杯（直径30mm）中，铝杯上依次放置切成圆形的膜和膜固定用的环，在环上放置砝码来固定环，在该状态下将溶融的石蜡沿铝杯的边缘倒入。石蜡固化后，去掉砝码，测量铝杯总体的质量，作为开始时质量。然后，将铝杯放入40℃、75%RH的恒温槽，每24小时取出测定质量，使用以下的式子计算出水蒸汽透过系数。但是，在以下记载的水蒸汽透过率的测定试验中，均为r＝1.5cm、t＝24小时、C＝1atm。  

水蒸汽透过率（g?mm/cm²?24hr?atm）＝（W×A）/（B×t×C）

W: 在24小时中增加的质量（g）

A: 5处的膜的厚度的平均值（mm）

B: 透过面积πr²（cm²）

t: 经过时间（小时）

C: 气压（atm）。

（雾度值的测定方法）

使用积分球式分光光度计（UV-3101PC型自计分光光度计；岛津制作所），测定总光线透射光谱以及扩散透射光谱，计算出雾度值。

（氧透过系数的测定方法）

对于由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜的氧透过系数，基于根据JIS K7126-1（2006）气相色谱法的气体透过试验方法，使用氧透过系数测定装置（GTR-30XAD2G以及2700T.F；GTRテック社），在23±2℃的温度下、90%相对湿度（90%RH）的条件下进行测定。

（丙戊酸钠制剂的溶出试验）

溶出试验按照第十五修订日本药局方溶出试验法第二法进行，将日局溶出试验第2液作为试验液，将片剂投入到试验液900mL中，经时性地采集溶出液，并在下述HPLC条件下进行定量。

《HPLC条件》

流动相 : 50mM磷酸二氢钠/乙腈＝5/5（v/v）

柱 : Devolosil ODS-5（4.6×150mm）

检测波长: 210nm。

（孟鲁司特钠制剂的溶出试验）

溶出试验按照第十五修订日本药局方溶出试验法第二法进行，将片剂投入到在蒸馏水中添加0.5%浓度的聚山梨醇酯80而成的试验液（900mL）中，经时性地采集溶出液，在下述HPLC条件下进行定量。

《HPLC条件》

流动相 : 醋酸盐缓冲液（pH3.5）/甲醇＝15/85（v/v）

柱 : Hypersil ODS（4.6×250mm）

检测波长: 254nm。

（由于片剂的吸湿而引起的质量增加量（吸湿增加量）的计算方法）

测定保存前片剂以及保存后片剂的质量，通过下式1计算吸湿增加量。  

吸湿增加量（质量%）＝｛（W-Ws）/Ws｝×100 ??????式1

W : 保存后片剂的质量（g）

Ws: 保存前片剂的质量（g）。

（片剂的着色评价方法）

使用分光色彩计（JP7100F/C；JUKI社）测定L＊、a＊、b＊，由以下式2计算出与保存前片剂的色差（ΔE）。  

ΔE＝｛（ΔL）²＋（Δa）²＋（Δb）²｝^0.5??????式2

ΔL:保存前后的片剂的亮度（L＊轴）的值的差

Δa:保存前后的片剂的红～绿（a＊轴）的值的差

Δb:保存前后的片剂的黄～蓝（b＊轴）的值的差。

（实施例1）

在445.1质量份的水中加入10.5质量份的PEG（マクロゴール6000（平均分子量7300～9300）；日油社）、544.4质量份的4.5%BT溶液和3.5质量份的Span20，通过均化器（ポリトロン（注册商标） Model KR）进行搅拌，获得包衣剂（以下称为“实施例1包衣剂”）。需要说明的是，作为4.5%BT溶液，使用如下溶液：在搅拌了的955质量份的水中添加45质量份的BT（クニピア‐F（阳离子交换能力:115meq/100g）；クニミネ工业），通过均化器均匀分散后进行离心分离，用滤纸将其上清液进行抽滤而得到的滤液。

将50g的丙戊酸钠片（デパケン（注册商标）片200mg；协和发酵キリン社）和200g的空白对照剂片（                                                ）（增加体积用）加入到包衣锅（DRC-200；パウレック社）中，用实施例1包衣剂包覆丙戊酸钠剂，直到膜的厚度达到50～60μm。将由此得到的包覆丙戊酸钠片在40℃、相对湿度75%的条件下保存12天，研究保存前后的外观变化和溶出曲线。

此外，将实施例1包衣剂喷雾到聚丙烯天平盘的背面，马上用干燥机的热风进行干燥。重复数次这些操作后，将天平盘静置在50℃的烘箱中干燥一晚，测定从天平盘剥离的膜的水蒸汽透过率。

（实施例2）

将20g的孟鲁司特钠片（シングレア（注册商标）片10mg；萬有制药）和230g的空白对照剂片（增加体积用）加入到包衣锅（DRC-200；パウレック社）中，用实施例1包衣剂包覆孟鲁司特钠片，直到膜的厚度达到60～80μm。将由此得到的包覆孟鲁司特钠片在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周，研究保存前后中的溶出曲线和吸湿增加量。

（实施例3）

在111.95质量份的水中加入5.25质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）和382.8质量份的3.2%BT溶液，用均化器进行搅拌，获得包衣剂（以下称为“实施例3包衣剂”）。需要说明的是，作为3.2%BT溶液，使用如下溶液：在搅拌了的968质量份的水中添加32质量份的BT（クニピア‐F；クニミネ工业），用均化器均匀分散后进行离心分离，用滤纸将其上清液进行抽滤而得到的滤液。

之后，将实施例3包衣剂喷雾至聚丙烯天平盘的背面，马上用干燥机的热风进行干燥。重复这些操作数次后，将整个天平盘静置在50℃的烘箱中干燥一晚，将膜从天平盘剥离，测定其水蒸汽透过率。此外，测定实施例3包衣剂的雾度值。

（实施例4）

使用在222.55质量份的水中加入5.25质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）和272.2质量份的4.5%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂（以下称为“实施例4包衣剂”），通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率和氧透过系数。此外，测定实施例4包衣剂的雾度值。

（实施例5）

使用在222.55质量份的水中加入5.25质量份的PEG（マクロゴール1000（平均分子量950～1050）；日油社）和272.2质量份的4.5%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例6）

使用在222.55质量份的水中加入5.25质量份的PEG（マクロゴール4000（平均分子量2600～3800；日油社）和272.2质量份的4.5%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例7）

使用在222.55质量份的水中加入5.25质量份的PEG（マクロゴール20000（平均分子量20000～25000）；日油社）和272.2质量份的4.5%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例8）

使用在333.94质量份的水中加入10.5质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）和155.56质量份的4.5%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例9）

使用在59.0质量份的水中加入3.5质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）以及437.5质量份的3.2%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例10）

使用在156.38质量份的水中加入4.62质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）、336.9质量份的3.2%BT溶液以及2.1质量份的Span80、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例11）

使用在156.38质量份的水中加入4.62质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）、336.9质量份的3.2%BT溶液以及2.1质量份的Tween80（聚山梨醇酯 80）、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例12）

使用在112.0质量份的水中加入5.075质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）、382.8质量份的3.2%BT溶液以及0.175质量份的液体石蜡、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例13）

在544.4质量份的4.5%BT溶液中加入10.5质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）并通过均化器进行搅拌，加入3.5质量份的Span20和531.15质量份的水后，加入450.45质量份的乙醇，再次用均化器进行搅拌，获得包衣剂（以下称为“实施例13包衣剂”）。

之后，分别将20g的孟鲁司特钠片（シングレア（注册商标）片10mg；萬有制药）和230g的空白对照剂片（增加体积用）加入到包衣锅（DRC-200；パウレック社）中，用实施例13包衣剂包覆孟鲁司特钠片，直到膜的厚度达到60～80μm。将由此得到的包覆孟鲁司特钠片在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周，测定保存前后的吸湿增加量。

此外，将实施例13包衣剂喷雾至聚丙烯天平盘的背面，马上用干燥机的热风进行干燥。重复数次这些操作后，将整个天平盘静置在50℃的烘箱中干燥一晚，将膜从天平盘上剥离，测定其水蒸汽透过率。

（实施例14）

使用在127.4质量份的4.5%BT溶液中加入2.46质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）进行搅拌、加入0.81质量份的Span20以及98.84质量份的水、接着加入225.55质量份的乙醇、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例15）

使用在76.23质量份的4.5%BT溶液中加入1.47质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）进行搅拌、加入2.10质量份的Span20以及120.2质量份的水、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例16）

将1.12质量份的BT、0.47质量份的PEG6000、0.16质量份的Span20以及28.2质量份的水加入高速搅拌机（FILMIX40-40型；プライミクス社）（以下称为“FILMIX”）中混合搅拌5分钟，接着加入20.0质量份的水，并通过搅拌器进行搅拌，将由此获得的物质用滤纸进行抽滤，从而获得包衣剂，使用该包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（实施例17）

使用FILMIX将22.4质量份的5.0%BT溶液和0.47质量份的PEG6000混合搅拌5分钟，加入0.16质量份的Span20，进一步混合搅拌5分钟，加入26.97质量份的水，用搅拌器进行搅拌，将由此获得的物质用滤纸抽滤，获得包衣剂，使用该包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。需要说明的是，作为5.0%BT溶液，使用用FILMIX将1.25质量份的BT和23.75质量份的水搅拌而得到的物质。

（奥美沙坦酯的包衣用芯片剂的制造）

由于市售片为平状的裸片，不适合于膜包衣，因而进行粉碎再压片成R片，用研钵将市售的含有奥美沙坦酯的片剂（オルメテック片（注册商标）20mg；第一三共社）粉碎，将得到的粉碎物用旋转式压片机进行再次压片，获得奥美沙坦酯芯片剂（直径7mm、10R）。

（实施例18）

将通过上述制法得到的奥美沙坦酯芯片剂加入到包衣锅（DRC-200；パウレック社）中，用实施例1的包衣剂包覆奥美沙坦酯芯片剂，直到膜的厚度达到60～80μm。将由此得到的包覆奥美沙坦酯片以及市售的含有二甲双胍盐酸盐的片剂（グリコラン片250mg（注册商标）；日本新药社）分别放入同一玻璃瓶中，盖上塑料盖，在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周，用色差计评价由于保存中从奥美沙坦酯分解游离的双乙酰而引起的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的着色变化。

（比较例1）

使用在323.65质量份的水中加入12.25质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）以及164.1质量份的3.2%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（比较例2）

使用在6.05质量份的水中加入1.75质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）以及492.2质量份的3.2%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（比较例3）

使用在111.95质量份的水中加入5.25质量份的聚环氧乙烷（PolyOX80；ダウコーニング社；以下称为“PEO”）以及382.8质量份的3.2%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（比较例4）

制备专利文献4的实施例2中记载的阻气包衣剂。在156.38质量份的水中加入4.62质量份的聚乙烯醇（ゴーセノールEG05；日本合成化学社；以下称为“PVA”）、336.9质量份的3.2%BT溶液以及2.1质量份的Span20（脱水山梨糖醇单月桂酸酯），用均化器搅拌获得包衣剂（以下为“比较例4包衣剂”）。

将25g的丙戊酸钠片（デパケン片（注册商标）200mg；协和发酵キリン社）和225g的空白对照剂片（增加体积用）加入到包衣锅（DRC-200；パウレック社）中，用比较例4包衣剂包覆丙戊酸钠片，直到膜的厚度达到50～60μm。将由此得到的包覆丙戊酸钠片在40℃、相对湿度75%的条件下保存12天，研究保存前后的外观变化和溶出曲线。此外，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（比较例5）

将20g的孟鲁司特钠片（シングレア片（注册商标）10mg；萬有制药）以及230g的空白对照剂片（增加体积用）加入到包衣锅（DRC-200；パウレック社）中，用比较例4包衣剂包覆孟鲁司特钠片，直到膜的厚度达到50～60μm。将由此得到的包覆孟鲁司特钠片在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周，研究保存前后的溶出曲线。

（比较例6）

使用在33.81质量份的水中加入1.37质量份的聚乙二醇400（PEG400；日油社）以及100.0质量份的3.2%BT溶液、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（比较例7）

使用在65.34质量份的4.5%BT溶液中加入1.26质量份的PEG（マクロゴール6000；日油社）进行搅拌、加入2.80质量份的Span20和130.6质量份的水、并通过均化器进行搅拌而得到的包衣剂，通过与实施例1相同的方法形成膜，测定其水蒸汽透过率。

（比较例8）

制备专利文献6的实施例2中记载的阻气包衣剂。将15.0质量份的葡萄糖（日本药局方葡萄糖NG-TDA；サンエイ糖化社）、35质量份的羧甲基纤维素钠（T.P.T-JP 50:五德药品社）加入1200质量份的水中搅拌使其溶解，获得包衣剂（以下称为“比较例8包衣剂”）。

将奥美沙坦酯芯片剂（直径7mm、10R）加入到包衣锅（DRC-200；パウレック社）中，用比较例8包衣剂包覆奥美沙坦酯芯片剂，直到膜的厚度达到60～80μm。将由此得到的包覆奥美沙坦酯片以及市售的含有二甲双胍盐酸盐的片剂（グリコラン片（注册商标）250mg；日本新药社）加入到同一玻璃瓶中，盖上塑料盖，在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周，用色差计评价由于保存中从奥美沙坦酯分解游离的双乙酰而引起的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的着色变化。

（参考例1）

对市售的丙戊酸钠片（デパケン片（注册商标）200mg；协和发酵キリン社），观察其在40℃、相对湿度75%的条件下保存12天后的外观，进一步确认其保存前后的溶出曲线。

（参考例2）

对市售的孟鲁司特钠片（シングレア片（注册商标）10mg；萬有制药），确认其在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周的前后的溶出曲线。

（参考例3）

对市售的孟鲁司特钠片（シングレア片（注册商标）10mg；萬有制药），计算其在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周前后的吸湿增加量。

（参考例4）

将市售的含有奥美沙坦酯的片（オルメテック片20mg:第一三共社）和市售的含有二甲双胍盐酸盐的片剂（グリコラン片（注册商标）250mg:日本新药）放入同一玻璃瓶中，盖上塑料盖，在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周，用色差计评价由于保存中从奥美沙坦酯分解游离的双乙酰而引起的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的着色变化。

表1表示实施例3包衣剂和实施例4包衣剂的雾度值。

[表1]

表2示出了由实施例1和3～12以及比较例1～4制备的各包衣剂中含有的PEG的质量比、BT的质量比、第3成分的质量比以及用于制备的BT溶液的浓度、由实施例1以及3～12以及比较例1～4测定的各膜的水蒸汽透过率。

[表2]

由这些结果可知，只要PEG与膨润性粘土的质量比在2:8～6:4的范围内，水蒸汽透过率就低于1.0×10^-4g?mm/cm²?24hr?atm，判定了使用各实施例的包衣剂形成的膜具有与PTP片材同等优异的阻气性。这表明，若使用本发明的药物固体制剂用的包衣剂在药物固体制剂的表面形成薄膜的层，包覆药物固体制剂，则可以赋予药物固体制剂本身与PTP片材同等优异的阻气性。

由实施例4形成的膜的氧透过系数为1.4×10^-5cm³?mm/cm²?24hr?atm，低于1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm。由该结果可知，由本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜不仅对于水蒸汽，对氧也具有与PTP片材同等优异的阻气性。

表3示出了实施例1的片剂、比较例4的片剂以及市售的丙戊酸钠片的外观观察的结果。

[表3]

由该结果可知，对于市售的丙戊酸钠片，在保存期间经过1天后的时刻观察到外观的变化（潮解），而与此相对，对于包覆本发明的药物固体制剂用的包衣剂、在药物固体制剂的表面形成了薄膜的层的丙戊酸钠片（实施例1的片剂）以及比较例4的片剂，保存12天后也没有观察到外观变化。由此可知，若使用本发明的药物固体制剂用的包衣剂以在药物固体制剂的表面形成薄膜的层的方式包覆药物固体制剂，则具有与专利文献4记载的包覆阻气包衣剂而成的固形制剂同等的阻气性。

然后，研究了阻气膜包衣包覆对溶出曲线的影响。实施例1的片剂和比较例4的片剂以及市售的丙戊酸钠片的溶出曲线示于图1。

根据图1的结果表明，比较例4的片剂即使经过45分钟后，药物也大部分未溶出，而实施例1的片剂和市售的丙戊酸钠片几乎100%的溶出。由这些结果可知，即使使用本发明的药物固体制剂用的包衣剂在药物固体制剂的表面形成膜的层，而包覆药物固体制剂，也不会对药物固体制剂本身的崩解性产生任何不良影响。需要说明的是，关于保存后的市售的丙戊酸钠片，由于保存中丙戊酸钠潮解，因而未能实施其溶出试验。

从以上的结果可知，对于以比较例4为代表的专利文献4记载的片剂，虽然具有阻气性，但与实施例1所示的本发明的片剂相比，确认有显著的溶出延迟，因而可知本发明的片剂比专利文献4记载的片剂作为药物更加优异。

将实施例2的片剂和比较例5的片剂以及市售的孟鲁司特钠片的溶出曲线示于图2（图2-1、图2-2、图2-3以及图2-4）。

根据图2的结果，市售的孟鲁司特钠片由于保存而吸湿，确认显著的溶出曲线延迟（图2-4）。另一方面，实施例2和比较例5的片剂未确认到由于保存而引起的溶出延迟（图2-2以及图2-3）。此外，实施例2的片剂在试验开始约15分钟后，药物开始溶出，而与此相对，比较例5的片剂在试验开始约30分钟后开始溶出（图2-2和图2-3）。这表示使用本发明的药物固体制剂用的包衣剂而在药物固体制剂的表面形成膜层、并包覆药物固体制剂的药物固体制剂的膜本身具有崩解性，因而保持了药物快速溶出的性质。

以上的结果可知，以比较例5为代表的专利文献4记载的片剂虽然具有阻气性，但与实施例2所示的本发明的片剂相比，确认有显著的溶出延迟。本发明的片剂与专利文献4记载的片剂相比，作为药物更加优异。

（膜的TEM测定）

使用聚焦离子束法，用TEM观察由实施例3和实施例4分别形成的膜的厚度方向的截面。对于由实施例3形成的膜的显微镜图像示于图3，对于由实施例4形成的膜的显微镜图像示于图4。

由图3和图4的结果可知，对于通过本发明的药物固体制剂用的包衣剂形成的膜，膨润性粘土作为带状层叠结构体而均匀地分散。

表4示出了作为包衣剂的溶解溶剂而使用乙醇的实施例13和实施例14的膜的水蒸汽透过率，表5示出了将实施例2以及实施例13的包覆的含有孟鲁司特钠的片剂在40℃、75%RH下保存后的吸湿增加量。

[表4]

[表5]

由表4的结果可知，将乙醇作为溶解溶剂使用的实施例13以及实施例14的膜的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm，与溶解溶剂为水的实施例1同样地可以赋予药物固体制剂本身与PTP片材同等优异的阻气性。特别对于使用30%乙醇作为溶解溶剂的实施例13的膜，水蒸汽透过率为8.6×10^-6，显示出非常高的阻气性。此外，由表5的结果可知，作为参考例的市售片的吸湿增加量为3.9%，而与此相对，使用水作为包衣溶剂的实施例2的包覆的含有孟鲁司特钠的片剂为2.5%，实施例13的包覆的含有孟鲁司特钠的片剂为1.6%，本发明的包衣剂赋予药物用固形制剂高的阻气性能。

表6示出了使用PEG1000制备的膜（实施例5）以及使用PEG400制备的膜（比较例6）的水蒸汽透过率。

[表6]

使用分子量分布为380～420的PEG的比较例6的膜的水蒸汽透过率为1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm以上，使用分子量分布为950～1050的PEG的实施例5的膜的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm，因而给出了如下启示：为了使药物固体制剂保持与PTP包装片材同等的阻气性能，需要PEG的分子量分布为950以上。

表7示出了包衣剂中的第3成分的质量比不同的膜的水蒸汽透过率。

[表7]

由于第3成分的质量比为30%的实施例15的膜的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm，第3成分的质量比为40%的比较例7的膜的水蒸汽透过率为1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm以上，因而给出了如下启示：为了使药物固体制剂保持与PTP包装片材同等的阻气性能，添加到包衣剂中的第3成分的质量比需要为30%以下。

表8示出了使用用FILMIX制备的包衣剂而形成的膜的水蒸汽透过率。

[表8]

由于使用FILMIX制备的实施例16和实施例17的膜的水蒸汽透过率低于1.0×10^-4cm³?mm/cm²?24hr?atm，因而可知用于包衣剂制备的搅拌分散装置不限于均化器（ポリトロン；キネマティカ社），只要是能够分散至可以用滤纸将包衣剂抽滤的程度的装置，即使组成成分的添加形态为液态或粉末那样的固体状态，也可以制备能够使药物固体制剂保持与PTP包装片材同等的阻气性能的包衣剂。

对于表9，将实施例18的包覆奥美沙坦酯片和市售的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的组合、比较例8的阻气包衣剂和市售的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的组合、或参考例4的市售的含有奥美沙坦酯的片和市售的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的组合分别装入同一瓶内，在40℃、75%RH下保存1周，利用色差计评价保存前后的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的着色变化，示出求出的ΔE。

[表9]

作为其结果，与实施例18的包覆奥美沙坦酯片在同一瓶内保存的二甲双胍盐酸盐片剂的ΔE值，与比较例8的阻气包衣剂在同一瓶内保存的二甲双胍盐酸盐片剂相比，显示出明显较小的值。由此可知，包覆本发明的药物固体制剂用的包衣剂的奥美沙坦酯片剂抑制了由于保存中从奥美沙坦酯分解游离的双乙酰而引起的含有二甲双胍盐酸盐的片剂的着色变化。此外，给出了如下启示：通过本发明的药物固体制剂用的包衣剂带来的阻气效果比专利文献6公开的阻气技术更优异。

产业上的利用性

本发明的药物固体制剂用的包衣剂在药物领域中可以适合用于形成包覆药物固体制剂的膜的层。