3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-(N-吩噻嗪基)-1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用

摘要

3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用，本发明以N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff碱和乙酸为原料，二氧化锰为催化剂，在90～110℃下搅拌反应，待反应所得的混合液冷却至室温，然后除去二氧化锰，得到的滤液浓缩至干，即得3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑。该制备方法操作步骤简单，后处理简单方便，且不会产生二次污染，产率高，符合工业生产的需要。同时，该化合物可以抑制革兰氏菌的生长，具有一定的生理活性，能够作为抗革兰氏菌药物或在制备抗革兰氏菌药物中的应用，有望应用于医药、农药等领域。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻 嗪基）-1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用。

背景技术

1,3,4-噻二唑是一类重要的杂环化合物，在许多领域都有重要的应用。例 如，在工业方面，它可用作矿石的浮选剂，也可用作润滑油脂抗磨挤压剂； 在农业方面，1,3,4-噻二唑类化合物可以用于杀菌，抑菌以及作为除草剂和植 物生长调节剂等。在医药方面，1,3,4-噻二唑类化合物具有较高的生物活性， 常作为医药中间体来制备抗癌，抗菌及抗焦虑的药物。

Schiff碱，又称西佛碱、席夫碱或希夫碱，主要是指含有亚胺或甲亚胺特 性基团（－RC=N－）的一类有机化合物，通常Schiff碱是由胺和活性羰基缩 合而成。Schiff碱类化合物及其配合物在药学、催化、分析化学、腐蚀以及光 致变色等领域都有重要的应用。近年来，Schiff碱类化合物的药理学和生理学 活性日益受到科研工作者的关注，经研究发现，Schiff碱类化合物及其配合物 具有抗菌、抗结核、抗癌、抗肿瘤及抗病毒等药理作用，因此，新型Schiff 碱类药物的开发成为医药人员的研究热点。

发明内容

本发明提供了抑制细菌生长的3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基） -1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用，本发明的制备方法操作简单，后处理方便， 产率高，不会产生二次污染，符合工业生产的需要。

为了达到上述目的，本发明的3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基） -1,3,4-噻二唑的结构式如下：

该3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑的制备方法包 括以下步骤：

1）向反应器中加入A mol的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff碱（申请号： 201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及其制备方法和 应用）、B mol的乙酸以及C mol的二氧化锰，然后在90～110℃下搅拌反应, 直至TLC检测出N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff碱的原料点消失，结束反应； 其中，A:B=1:(2～3)；25C=A；

2）待反应所得的混合液冷却至室温，然后过滤出二氧化锰，得到的滤液 浓缩至干，即得3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑。

所述的步骤1）中TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙 酸乙酯和石油醚的体积比为1:4。

所述的步骤1）在90～110℃下搅拌反应至TLC检测出N-甲酰吩噻嗪缩氨 基硫脲Schiff碱的原料点消失所需的时间为20～50min。

该3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑作为抗革兰氏 菌药物的应用。

所述的革兰氏菌为绿脓杆菌或金黄色葡萄球菌。

该3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑在制备抗革兰 氏菌药物中的应用。

所述的革兰氏菌为绿脓杆菌或金黄色葡萄球菌。

进一步，所述的革兰氏菌为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，更进一步， 所述的革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌，革兰氏阴性菌为绿脓杆菌。

优选的，所述的步骤1）中反应器是经过干燥处理的。

优选的，所述的步骤1）中A=0.005，B=0.01，C=0.0002。

本发明3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑是以N-甲 酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff碱和乙酸为原料，二氧化锰为催化剂制备出的， 其制备过程实际上是将具有生理活性的吩噻嗪基团引入到Schiff碱化合物中， 合成出一种未见报道的含有吩噻嗪基团的Schiff碱3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2- （N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑。该制备方法操作步骤简单，后处理只需去除反 应混合物中的二氧化锰，然后将滤液浓缩至干即可，因此后处理简单方便， 且不会产生二次污染，产率高，符合工业生产的需要。对3-乙酰基-5-乙酰亚 氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑进行抗菌性研究，发现该化合物可以抑制 革兰氏菌的生长，具有一定的生理活性，能够作为抗革兰氏菌药物或在制备 抗革兰氏菌药物中的应用，有望应用于医药、农药等领域。

进一步，本发明反应只需20～50min，因此反应时间短。

附图说明

图1为本发明的反应方程式。

具体实施方式

参见图1，本发明以N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff碱（申请号： 201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及其制备方法和 应用）和乙酸为原料，二氧化锰为催化剂，制备出了3-乙酰基-5-乙酰亚氨基 -2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑，其结构式如下：

，其中，Ac为乙酰基。

本发明所选用的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff碱的制备方法记载于申 请号为201310080213.5的专利中，其制备方法具体为：1）向反应器中加入A mol的N-甲酰基吩噻嗪、B mol的氨基硫脲以及无水乙醇，在搅拌下回流， 直至TLC检测出N-甲酰基吩噻嗪原料点消失，得到反应混合物；其中，A:B =1:(1～2)；优选的，A:B=1:1.2；TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而 成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3；2）将反应混合物中的无水乙醇 蒸出，得到的粗品经柱层析分离提纯、干燥，即得N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲 Schiff碱，柱层析的洗脱液是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和 石油醚的体积比为1:5。

该N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff碱的结构式如下：

1、结合实施例对本发明3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4- 噻二唑的制备方法进行说明。

实施例1：

1）向干燥的三口烧瓶中加入0.005mol的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff 碱（申请号：201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及 其制备方法和应用）、0.01mol的乙酸，再加入0.0002mol的二氧化锰，开启 升温搅拌装置，在90℃下搅拌反应20min，此时TLC检测出N-甲酰吩噻嗪 缩氨基硫脲Schiff碱的原料点消失，结束反应；其中，TLC的展开剂是由乙 酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4；

2）待反应所得的混合液冷却至室温，然后过滤出二氧化锰，得到的滤液 浓缩至干，得到桔色固体，即3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4- 噻二唑，产率为90％。

IR（KBr，ν/cm-1）：3078.23,1695.88,1680.43,1597.67,1530.33,1480.56,780.67。 ¹H NMR(DMSO,400M,TMS内标,δ：ppm)：6.97～7.21（8H,Ar-H）,5.77(1H, N-HC-N-),11.0(2H,N-COOH),8.0（1H,-N=C-NH-）。

实施例2：

1）向干燥的三口烧瓶中加入0.005mol的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff 碱（申请号：201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及 其制备方法和应用）、0.01mol的乙酸，再加入0.0002mol的二氧化锰，开启 升温搅拌装置，在100℃下搅拌反应30min，此时TLC检测出N-甲酰吩噻嗪 缩氨基硫脲Schiff碱的原料点消失，结束反应；其中，TLC的展开剂是由乙 酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4；

2）待反应所得的混合液冷却至室温，然后过滤出二氧化锰，得到的滤液 浓缩至干，得到桔色固体，即3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4- 噻二唑，产率为96％。

实施例3：

1）向干燥的三口烧瓶中加入0.005mol的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff 碱（申请号：201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及 其制备方法和应用）、0.01mol的乙酸，再加入0.0002mol的二氧化锰，开启 升温搅拌装置，在100℃下搅拌反应40min，此时TLC检测出N-甲酰吩噻嗪 缩氨基硫脲Schiff碱的原料点消失，结束反应；其中，TLC的展开剂是由乙 酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4；

2）待反应所得的混合液冷却至室温，然后过滤出二氧化锰，得到的滤液 浓缩至干，得到桔色固体，即3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4- 噻二唑，产率为100％。

实施例4：

1）向干燥的三口烧瓶中加入0.005mol的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff 碱（申请号：201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及 其制备方法和应用）、0.015mol的乙酸，再加入0.0002mol的二氧化锰，开启 升温搅拌装置，在110℃下搅拌反应40min，此时TLC检测出N-甲酰吩噻嗪 缩氨基硫脲Schiff碱的原料点消失，结束反应；其中，TLC的展开剂是由乙 酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4；

2）待反应所得的混合液冷却至室温，然后过滤出二氧化锰，得到的滤液 浓缩至干，得到桔色固体，即3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4- 噻二唑，产率为91％。

实施例5：

1）向干燥的三口烧瓶中加入0.005mol的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff 碱（申请号：201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及 其制备方法和应用）、0.015mol的乙酸，再加入0.0002mol的二氧化锰，开启 升温搅拌装置，在110℃下搅拌反应50min，此时TLC检测出N-甲酰吩噻嗪 缩氨基硫脲Schiff碱的原料点消失，结束反应；其中，TLC的展开剂是由乙 酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4；

2）待反应所得的混合液冷却至室温，然后过滤出二氧化锰，得到的滤液 浓缩至干，得到桔色固体，即3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4- 噻二唑，产率为92％。

实施例6：

1）向干燥的三口烧瓶中加入0.005mol的N-甲酰吩噻嗪缩氨基硫脲Schiff 碱（申请号：201310080213.5，发明名称：含吩噻嗪基的Schiff碱类化合物及 其制备方法和应用）、0.012mol的乙酸，再加入0.0002mol的二氧化锰，开启 升温搅拌装置，在100℃下搅拌反应30min，此时TLC检测出N-甲酰吩噻嗪 缩氨基硫脲Schiff碱的原料点消失，结束反应；其中，TLC的展开剂是由乙 酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4；

2）待反应所得的混合液冷却至室温，然后过滤出二氧化锰，得到的滤液 浓缩至干，得到桔色固体，即3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4- 噻二唑。

2、抑菌试验研究

选用金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌为进行抑菌试验研究，培养基为琼脂培养 基。

实验过程：

1）以DMSO为溶剂，将实施例3合成出的3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N- 吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑分别配制成浓度为0.5mmol/L、1.0mmol/L及 1.5mmol/L的溶液，备用。

2）用无菌接种环取经过卵育16～18h的新鲜菌液，用密划线法分别接种 在琼脂为4mm厚的平皿上，将直径为24mm的消毒滤纸片放入备好的溶液 内，浸泡12h后，取出放入平皿中，在37℃的培养箱中培养24h，再取出培 养皿观察并记录抑菌圈的大小。

3）空白对照试验：将直径为24mm的消毒滤纸片放入盛有DMSO的溶 液中，浸泡12h后，取出放入已接种细菌的平皿中，在37℃培养箱中培养24h 后，取出培养皿观察并记录抑菌圈的大小。

表1 为抑菌活性实验结果

实验结果：所合成的3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二 唑对选用的金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌都具有明显的抑制作用，因此3-乙酰 基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑具有一定的药理活性，能够 作为抗革兰氏菌药物或在制备抗革兰氏菌药物中的应用。

本发明提供3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（N-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑及其制 备方法，所采用的实验过程简便，反应时间短，后处理简单，二次污染小， 产率最高可达100％，符合工业生产的需要。