一种预防、治疗肝硬化的中药组合物、片剂及制备方法

摘要

本发明公开了一种专用于预防、治疗早、中期肝硬化及其部分并发症的中成药半浸膏片剂及制备方法。所述中药组合物由鳖甲、淮山药、鸡内金、黄芪、丹参、生甘草、莪术、三七、茯苓、橘皮、升麻等十一味药组成。用药较少，总体药性平和。本发明有软坚散结，消胀解乏，用药安全，显著改善肝功能，有效预防、治疗及抑制肝脂肪变性、肝纤维化、硬化。

说明书

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及预防、治疗早、中期肝硬化的中成药半浸膏片剂及其制备方法技术领域。【又称清林护肝片】。

背景技术

肝硬化(hepatic cirrhosis)是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。肝硬化时I型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积，内皮细胞窗孔明显减少，使肝窦逐渐演变为毛细血管，导致血液与肝细胞间物质交换障碍。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙(Disse腔)的贮脂细胞(Ito细胞)，该细胞增生活跃，可转化成纤维母细胞样细胞。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时，称为肝纤维化。如果继续进展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。在我国大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。 

我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。目前乙肝病毒携带率为7.18%，其中约三分之一有反复肝损害，表现为活动性的乙型肝炎或者肝硬化。全身症状：主要有乏力、易疲倦、体力减退。少数病人可出现脸部色素沉着。慢性消化不良症状：肝区胀痛、食欲减退、腹胀乏力或伴便秘、腹泻，劳累后明显，以上的症状跟感冒的现象非常像，临床上很多患者就算已经感觉到了以上症状也不会想到自己是肝硬化了，所以这样往往就错过了最佳的治疗时机。体征：病人可见蜘蛛痣、肝掌，肝脏轻度到中度肿大，一般无压痛。脾脏可正常或轻度肿大。病情逐渐加重直到发展到后期，连累多系统，以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并常出现消化道出血、肝性脑病、癌变等严重并发症。脂肪肝过去在我国少见，因而对它的了解研究也少。但近年来有迅速增加的趋势，且已成为肝纤维化和肝硬化重要的前期病变之一。 

西医对肝硬化只是对症，维持治疗，不能控制肝硬化发展。近年来，祖国医学中医呈现百家争鸣，以不同方案治疗肝硬化，主旨均以活血散结为主，部分有些效果，均显不完善。首先中医讲求“治未病、未病先防”之理念；再者要么没有用好治肝病主旨：“知肝为病，当先实脾” ；要么不懂“肝体为阴，用为阳”之中医理论 ；要么要么药品繁多，给患者带来及加重慢性消化不良症状反应；要么活血散结药太多，至消化道出血、蜘蛛痣、肝掌症状加重。例如黄淮学院申请的专利号： CN102772737A  “用于治疗肝硬化纤维化的中药组合物及其制备方法 ”  方药由：丹参、黑小豆、赤芍、麦冬、黄芪、党参、当归、鳖甲、莪术、牛膝、山药、虎杖、白花蛇草、砂仁和炙甘草等组成，其一，药方、剂型繁多，不适合批量生产；其二，目的就是活血散结为主，活血药较多，其结果有加重消化道出血、蜘蛛痣、肝掌之可能。 

  

发明内容

本发明共由：鳖甲  淮山药  鸡内金  黄芪  丹参  生甘草 莪术  三七  茯苓  橘皮  

  升麻  等十一味药组成。用药较少，制剂单一，适合批量生产，总体药性平和，实现了长期及预防服药之目的；用药：淮山药、鸡内金、茯苓、橘皮等健脾药，实现了“知肝为病，当先实脾”及缓解慢性消化不良症状之目的；用药：升麻升阳举陷、橘皮疏肝理气 ，实现了“肝体为阴，用为阳”之目的；用药：三七 “活血不破血，止血不留瘀”实现了避免消化道出血、蜘蛛痣、肝掌症状加重之目的。

本发明技术方案：药品质量比按  鳖甲 ： 淮山药 ： 鸡内金 ： 黄芪 ： 丹参 ：生甘草： 莪术 ： 三七  ：茯苓  ：橘皮  ： 升麻 为50：90：18：30：30：10：18：9：45：15：9的比例组成，其中鳖甲、淮山药、黄芪、丹参、生甘草、莪术、茯苓、橘皮、升麻为膏料药，鸡内金、三七为粉料药，其中要求鳖甲为醋炙 （取沙子置锅内，用武火炒热后，加入净鳖甲，不断翻动，烫至表面淡黄色，取出，筛去沙子，醋淬，干燥，用时捣碎。每鳖甲100kg，用醋20kg），要求三七为（五加科）春三七，要求鸡内金为醋炒（鸡内金与醋用量100：10，将净制过的鸡内金用文火炒至表面颜色加深，喷淋食醋，待醋被完全吸进鸡内金）。醋炙莪术（取莪术片，加入定量醋拌匀，稍闷透，待醋被吸尽后，置炒制容器后，用文火加热，炒至微黄色，略带焦斑时，取出放凉，筛去碎屑。莪术每100 kg，用米醋20 kg） 

 [0008] [制法]①将鸡内金，三七，研末，过六号筛，得约80%鸡内金、三七粉，另放备用。

② 取膏料药物，置煎煮锅内，加六倍水煮沸30分钟，用六号筛滤过，药渣再加4倍水煮沸30分钟，用六号筛滤过，合并滤液，直火浓缩至约原总量1/6稠液。 

③根据稠液体积，加入乙醇，使醇含量达70%，冷藏静置24小时以上。 

④虹吸上清液，下层液抽滤，合并，用离心方法除去悬浮性杂质后，药液减压回收乙醇至小体积，移至蒸发皿中，于水浴上浓缩至密度为1.2%~1.3%的浸膏。 

⑤将粉料混合均匀，加入热浸膏迅速搅拌均匀。制成软材，于二号筛(25目)上挤出制粒，颗粒于烘箱中60~70℃烘干。 

⑥颗粒含水量，多用红外线水分快速测定仪，一般控制在5%左右，在80℃以下一步制粒。上颗粒 加0.5%硬脂酸镁，压片机压片。 

⑦灭菌：一般在6-15m3空间内30W紫外灯一只，灯距地面2.5~3米，室内相对湿度保持在45%~60%，温度10~55℃之间。药片放置10分钟左右即可。 

⑧质量检查。 

⑨包装。 

[功能主治]软坚散结，消胀解乏。用于预防、治疗早、中期肝硬化的治疗。 

[用法用量]口服，预防量一次3-5片，早、晚各一次。治疗量一次4-6片，一日三次。预防量可3个月一疗程。治疗量6个月为一疗程，或遵医嘱。 

有益效果：本发明达到了组方用药少而精，节省资源；制备简单，易于提高精度；功效显著；有预防早期肝硬化之效果。 

  鳖甲:经动物肝纤维化模型治疗实验结果，显示对肝纤维化早期有明显阻断作用，并有抑制贮脂细胞增殖，减少胶原蛋白合成，降低胶原蛋白在Disse腔过量沉积，及溶解和吸收已形成的肝纤维化作用，还可有效地抑制肝纤维化a2(I)mRNA的表达。实验还显示，提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能作用。 

  

  淮山药  含硒——降酶抗炎、保护肝细胞、预防肝硬化、肝癌发生。

  

鸡内金   体外试验，鸡内金有抑制肿瘤细胞的作用。

  

黄芪 黄芪能促进血清和肝脏的蛋白质更新  黄芪能防止肝糖原减少。

  

丹参 对肝脏微循环障碍有良好的纠正作用 丹参可使肝再生度、核分裂相指数、AFP检出率均增高，说明丹参具有促进肝再生的作用。能明显降低胶原蛋白含量 有促进肝纤维重吸收的作用 能够促进肝脏再生时的DNA合成和细胞分裂增殖过程，具有一定的促进肝再生作用 使血浆纤维联结蛋白（PFN）水平的升高，从而提高其网状内层系统的吞噬功能及调理素活性，防止肝脏的免疫损伤，达到保护肝细胞和促进肝细胞再生的作用。

  

甘草 中的甘草甜素可明显抑制I、III型前胶原的合成，降低血清转氨酶水平和肝脏脂肪变性以及纤维化程度，使肝内核因子活性下降并与正常组接近。

  

莪术 有减轻肝细胞变性、坏死,恢复肝细胞结构、功能,减少纤维组织增生,阻止纤维化发展作用

三七  1.清除氧自由基，抗脂质过氧化损伤肝细胞。2.减轻肝细胞损伤和炎症反应，抑制胶原合成。3.抑制ECM合成，对肝脱氧核糖核酸（DNA）合成具有促进作用。三七皂苷Rh1对培养的肝癌细胞有明显的抑制作用.

十余年来，临床治疗了300余例，有11例是晚期肝硬化及肝占位性患者，其余均临床治愈，不过有的治疗时间较长，最长者自2008年至2013年。

  

制备流程：

           膏料药→煎煮→稠膏

 中药                                                    →混合→制软材

           粉料药→研末（过6号筛）

→制颗粒→干燥→化验水分→整粒→润滑剂→压片→紫外线灭菌→质量检查→包装

实施例：清林护肝片

    [处方]     

              药品           含量         其中粉料           其中膏料 

          醋炙鳖甲           500g                               500g

            淮山药           900g                               900g

            丹参             300g                               300g 

            升麻             90g                                 90g 

            茯苓             450g                               450g

            橘皮             150g                               150g

            醋炙莪术         180g                               180g

            黄芪             300g                               300g

            生甘草             100g                               100g

          鸡内金（醋制焙干） 180g          180g

          （五加科）春三七   90g            90g

[制法]①将鸡内金180g，三七90g,研末，过六号筛,分别称取鸡内金150g，三七75g,另放备用。

② 取膏料药物，置煎煮锅内，加六倍水煮沸30分钟，用六号筛滤过，药渣再加4倍水煮沸30分钟，用六号筛滤过，合并滤液，直火浓缩至约500毫升。 

③根据稠液体积，加入乙醇，使醇含量达70%，冷藏静置24小时以上。 

④虹吸上清液，下层液抽滤，合并，用离心方法除去悬浮性杂质后，药液减压回收乙醇至小体积，移至蒸发皿中，于水浴上浓缩至密度为1.2%~1.3%的约230克浸膏。 

⑤将粉料混合均匀，加入热浸膏迅速搅拌均匀。制成软材，于二号筛(25目)上挤出制粒，颗粒于烘箱中60~70℃烘干,在80℃以下一步制粒。 

⑥颗粒含水量，多用红外线水分快速测定仪，一般控制在5%左右 加0.5%硬脂酸镁压片，共得1000片，片重0.4~0.5克 

⑦一般在6-15m3空间内30W紫外灯一只，灯距地面2.5~3米，室内相对湿度保持在45%~60%，温度10~55℃之间。药片放置10分钟左右即可。

⑧质量检查。 

⑨包装。 

  

[功能主治]软坚散结，消胀解乏。用于预防、治疗早、中期肝硬化的治疗。

[用法用量]口服，预防量一次3-5片，早、晚各一次。治疗量一次4-6片，一日三次。 

注意: 

1.      服药期间忌食扁豆、萝卜、蒜、洋葱、菠菜等。（因为这类食物中含有醚油类物质，这种物质对肝脏和胆囊会产生不良刺激。）

2.      禁烟、酒，生冷食物。

3.      孕妇，高血压、心脑血管等慢性病者，在医师指导下服用。 

不良反应：尚未发现。 

  

治疗对比：

检测指标及方法：所有患者治疗前、治疗半年后检测下列项目

①肝纤维化指标：透明质酸HA、III型前胶原PCIII、IV型胶原IV-C、层粘连蛋白LM②肝功能：谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、谷氨酰转肽酶GT、总胆红素TBIL、白蛋白AIb、球蛋白G、白蛋白/球蛋白比值A/G③彩色超声

1.纳入病例标准：有慢性乙肝病史或酗酒史，主要症状（乏力，腹胀满，面色黑，部分肝掌、蜘蛛痣），肝纤维化指标增高，肝功能异常或正常，彩色超声示：肝弥漫性回声增强、不均、颗粒明显增粗增强，肝表面欠光滑，脾大者，或门静脉内经≥12mm及其他符合早期肝硬化及脂肪肝患者。

  

2.排除病例标准：A.妊娠期或哺乳期妇女，对本药过敏者；B.合并心、脑、肾、高血压和造血系统疾病及精神疾患者；C.凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判定疗效或安全的疾患者。D.血吸虫病史造成肝硬化者（因无临床病例获得）。

3.疗效评定标准： 

 显效：主要症状（乏力，腹胀满，面色黑，部分肝掌、蜘蛛痣）消失、肝功能恢复正常、肝纤维化指标明显下降者。彩色超声：门内径脉内经≤12mm，肝表面趋于光滑，回声颗粒状趋于均匀。脂肪肝消失。

  

好转：主要症状基本消失、肝功能基本正常、纤维化指标有所下降50%者。彩色超声：门内径脉内经≤14mm，肝表面欠光滑，回声颗粒明显增粗增强。轻度脂肪肝。

无效：症状消除不明显、肝功能不见好转甚恶化、纤维化不降甚上升者。彩色超声：门内径脉内经≥14mm，肝表面不光滑，回声颗粒成片状增强。脂肪肝无变化或加重。 

  

统计学处理：

一般资料：

时间2010年-2013年。81例患者，均为门诊病患。其中60例，均有慢乙肝病所致肝硬化，男29例，女31例；8例，男性患者，酒精性肝硬化；13例，男性患者，脂肪肝。随机分为两组，治疗组：乙肝硬化30例（男14例，女16例），酒精肝硬化4例，脂肪肝7例，平均年龄43.00±8.13岁，平均病史6.34±4.78年。对照组：乙肝硬化30例（男15例，女15例），酒精肝硬化4例，脂肪肝7例，平均年龄43.09±8.16岁，平均病史6.31±4.68年。

治疗方法： 

治疗组：采用本发明【清林护肝片】一次4-6片，口服，一日三次。

对照组：对乙肝性肝硬化，采用拉米夫定100mg，口服，每日一次。酒精肝硬化，采用控制饮食，加服肝泰乐一次2～4片，口服，一日3次。脂肪肝，采用控制饮食，加服辛伐他丁10~20mg/日，分三次。 

上两组均3个月一疗程，半年后统计结果。脂肪肝1个月一疗程。 

治疗结果： 

治疗组：乙肝性肝硬化显效11例，好转17例，无效2例，总有效率93.3%；酒精肝硬化显效1例，好转2例，无效1例，总有效率75.0%；脂肪肝显效4例，好转2例，似无效1例，总有效率大于88.8%  。

对照组：乙肝性肝硬化显效5例，好转7例，无效18例，总有效率40.0%；酒精肝硬化显效1例，好转1例，无效2例，总有效率50.0%；脂肪肝显效1例，好转2例，无效3例，总有效率50.0%  。 

治疗组总有效率明显高于对照组。两组一般资料对比无显著性差异，P<0.05为差异有统计学意义。 

病案实例： 

  病例1

  李某某，女，62岁，河北雄县人，患乙型肝炎多年，2009年约7月份感觉浑身乏力，食欲欠佳，去天津医院就诊，效果不佳。2010年5月来我院门诊就医，见面色黧黑，语言无力，行动缓慢，自述不思饮食、乏力。结合病史简单查体:双侧巩膜轻度黄染，腹壁及颈项部约10多处蜘蛛痣，肝掌。天津市传染病医院化验室检查：III型前胶原156ug/L、IV型胶原105ug/L、LN层粘连蛋白167ug/ml、HA透明质酸酶179mg/L、总蛋白TP65g/L、白蛋白ALB30g/L、球蛋白35g/L、A/G比值 0.85/1、谷丙转氨酶ALT 86/L、谷草转氨酶AST 78/L、谷氨酰转肽酶GT 55/L、总胆红素19umol/L。彩色超声：肝脏切面形态稍欠规则，包膜不光滑，肝实质回声不均匀，强弱不等，颗粒明显增粗增强，肝内密布大小不等的低回声及中强回声结节，肝内探及片状回声不均匀区域，肝内胆道结构显示尚清晰，肝内静脉管壁欠光滑，粗细欠均，走行迂曲，CDFI:示肝脏彩色血流信号未见异常。胆囊形态大小正常，壁光滑，腔内未见异常。脾脏厚约3.5cm,实质回声均匀。门脉主干直径13mm。（图1 是患者 2010年5月肝脏彩色超声图）

随即门诊治疗，采用本发明【清林护肝片】一次6片，口服，一日三次。无间断服药半年后，患者神清气爽，语言洪亮，反应敏捷，见面色红润，问及饮食正常。简单查体：巩膜无黄染，腹壁区仅剩一蜘蛛痣，肝掌消失。天津市传染病医院化验室检查：III型前胶原110ug/L、IV型胶原65ug/L、LN层粘连蛋白127ug/ml、HA透明质酸酶105mg/L、总蛋白TP75g/L、白蛋白ALB43g/L、球蛋白32g/L、A/G 比值1.3/1、谷丙转氨酶ALT 36/L、谷草转氨酶AST 38/L、谷氨酰转肽酶GT 25/L、总胆红素11umol/L 。彩色超声：肝脏切面形态尚可，包膜光滑，肝实质回声稍欠均匀，颗粒略显增粗增强，肝内可见大小不等的低回声及中强回声结节，肝内胆道结构显示尚清晰，肝内静脉管壁趋于光滑，粗细不均，走行迂曲，CDFI:示肝脏彩色血流信号未见异常。胆囊形态大小正常，壁光滑，腔内未见异常。脾脏厚约3.1cm,实质回声均匀。门脉主干直径12mm。（图2是患者2010年11月肝脏彩色超声图）

此病例达到临床治愈之目的，随即采用预防用药方案，一次4片，口服，一日三次。连服3个月。每年一次。（以春、夏季为佳）

 病例2

【疾病信息】

患者，刘某某，男，40岁，长期大量饮酒，体倦乏力，食少。2011年体检查出脂肪肝(中度)，在其他医院就诊，2012年经朋友介绍来我院。

  

B超提示：脂肪肝中度。（图3是患者2012年9月肝脏彩色超声图）

诊断为：酒精性脂肪性肝炎。

  

治疗：给予本发明【清林护肝片】治疗，一次6片，口服，一日三次。持续用一个月后查B超示：脂肪肝(轻度)（图4是患者2012年10月肝脏彩色超声图）

【治疗效果】后随访，病情稳定，无明显症状。

  

 结论：

综上所述，本发明有软坚散结，消胀解乏，用药安全，显著改善肝功能，有效预防、治疗及抑制肝脂肪变性、肝纤维化、硬化，其作用包括：①抑制贮脂细胞增殖，减少胶原蛋白合成。②降低血清转氨酶水平和肝脏脂肪变性以及纤维化程度。③能够促进肝脏再生时的DNA合成和细胞分裂增殖过程，具有一定的促进肝再生作用。本发明达到了组方用药少而精，节省资源，制备简单，易于提高精度，功效显著。给社会和人民体质增强带来巨大效益。