马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法

摘要

本发明公开了马来酸左旋氨氯地平的晶型及其制备方法，本发明的马来酸左旋氨氯地平晶型X-射线衍射在2θ为：13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°处有峰。本发明的马来酸左旋氨氯地平晶型含量（或纯度）高、杂质含量低、质量稳定，为马来酸左旋氨氯地平药品的临床应用提供了安全保障。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及4s-(-)-2-（2-氨基乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐（马来酸左旋氨氯地平）的晶型及其制备方法。

背景技术

氨氯地平，结构式如式1所示，是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990年首次在英国上市，它有效地克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定，不良反应大的缺点，临床上用于治疗高血压和稳定性心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24小时长效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，而成为治疗高血压的首选药物。

J．E.Arrowsmith等人的研究证明，消旋氨氯地平具有药理活性的主要化学物质是两个手性对映体中的左旋体—左旋氨氯地平，其钙离子拮抗性大约是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。进一步研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压，不仅疗效上优于消旋氨氯地平，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。

目前，已经上市的氨氯地平盐有苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平，其中苯磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平应用广泛，是目前市场上的主要品种。

马来酸左旋氨氯地平是左旋氨氯地平的马来酸盐，结构式如式2所示。

中国专利CN201110204522.X 公开了一种马来酸氨氯地平水合物的晶型及其制备方法，其晶型的X-射线粉末衍射在2θ为5.4°、6.1°、7.5°、11.6°、14.6°、15.8°、17.7°、18.9°、20.4°、21.6°、24.9°、26.1°、26.9°、29.4°、31.4°、34.1°、36.5°、42.2°、44.2°衍射角处有特征峰，结晶体系为无水乙醇、二甲亚砜，该专利公开的是马来酸氨氯地平的消旋体的晶型，并不能完全反映马来酸左旋氨氯地平的晶型。

中国专利CN200410104297.2公开了一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法及精制方法，制备方法为左旋氨氯地平与马来酸进行成盐反应得到马来酸左旋氨氯地平粗品，反应体系为乙酸乙酯或丙酮；精制方法采用乙醇作为溶剂，对具体的精制条件没有进行报道，也未对其晶型进行研究。

鉴于现有技术未公开马来酸左旋氨氯地平晶型，我们无法获知得到马来酸左旋氨氯地平是以何种晶体形式或非晶体形式存在的，也无法获知其稳定性，因此，有必要对马来酸左旋氨氯地平的晶型进行研究，提供具有含量（或纯度）高、杂质含量低、质量稳定、适用于制成药物制剂的马来酸左旋氨氯地平的晶型。

发明内容

本发明一方面是提供质量稳定的马来酸左旋氨氯地平的晶型。

马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°。

上述马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，位置13.1±0.2°峰的相对强度为100%。

上述马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，熔点为172~176℃。

特别的，一种马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°位置有峰，还在以下位置有峰：

（1）18.4±0.2°、22.3±0.2°;或者

（2）8.9±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°;或者

（3）8.9±0.2°、11.8±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、22.3±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、26.1±0.2°、27.3±0.2°、28.6±0.2°、31.2±0.2°、34.3±0.2°、35.6±0.2°、37.3±0.2°、39.9±0.2°。

上述马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，

（1）13.1±0.2°峰的相对强度为100%，23.1±0.2°峰的相对强度不低于20%，26.4±0.2°峰相对强度不低于15%，22.5±0.2°峰的相对强度不低于10%，13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°峰的相对强度不低于5%；或者

（2）13.1±0.2°峰的相对强度为100%，23.1±0.2°峰的相对强度不低于20%，26.4±0.2°、18.4±0.2°峰相对强度不低于15%，22.5±0.2°、22.3±0.2°峰的相对强度不低于10%，13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°峰的相对强度不低于5%；或者

（3）13.1±0.2°峰的相对强度为100%，23.1±0.2°峰的相对强度不低于20%，26.4±0.2°、18.4±0.2°峰相对强度不低于15%，22.5±0.2°、22.3±0.2°峰的相对强度不低于10%，8.9±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、19.0±0.2°、24.9±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°峰的相对强度不低于5%。

特别的，一种马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°位置有峰，还在以下位置有峰：

（1）39.9±0.2°、44.1±0.2°；或者

（2）37.2±0.2°、39.9±0.2°、44.1±0.2°；或者

（3）23.8±0.2°、31.9±0.2°、34.2±0.2°、37.2±0.2°、39.9±0.2°、42.9±0.2°、44.1±0.2°。

上述马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，13.1±0.2°峰的相对强度为100%，17.5±0.2°峰的相对强度不低于10%，35.3±0.2°峰相对强度不低于5%。

本发明的另一方面还提供本上述马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法：将马来酸左旋氨氯地平粗品加入有机溶剂中，加热溶解，降温，析出晶体为马来酸左旋氨氯地平晶型样品。

特别的，一种马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法：将马来酸左旋氨氯地平粗品加入无水乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，加热溶解，降温至20~30°C，保温搅拌0.5~3.0小时，降温至0~5°C，保温静置2~10小时，析出晶体为马来酸左旋氨氯地平晶型样品。

上述马来酸左旋氨氯地平制备方法，其中：

马来酸左旋氨氯地平粗品与混合溶剂重量(g)-体积(ml)比为1:30~50，优选为1:35~45，更优选为1:40。

无水乙醇与乙酸乙酯混合溶剂的体积比可为1:0.2~5，优选为1:0.5~2，更优选为1:1。

所述的降温至20~30℃，为0.5~2小时降温至20~30℃。

所述的保温搅拌，搅拌转速为50~100转/分。

所述的降温至0~5℃，为1.0~4.0小时降温至0~5℃。

特别的，一种马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法：将马来酸左旋氨氯地平粗品加入无水乙醇中，加热溶解，过滤，降温，保温搅拌析出晶体为马来酸左旋氨氯地平晶型样品。

上述马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，其中，

马来酸左旋氨氯地平粗品与无水乙醇的重量(g)-体积(ml)比可为1:10~30，优选为1:15~25，更优选为1:20。

所述的降温为降温至0~5°C，优选为2.0~4.0小时降温至0~5°C。

所述的保温搅拌析出晶体优选控温0~5℃，搅拌2~8小时。

所述的保温搅拌，搅拌转速为20~80转/分。

本发明的另一方面还提供了一种包含本发明马来酸左旋氨氯地平晶型固体物质的药物组合物，该药物组合物还可以包含一种或更多种药学上可接受载体，不具体限定药学上可接受载体的种类，只要它们适于药用并不会显著影响本发明马来酸左旋氨氯地平晶型的药效即可。

本发明的另一方面还提供了一种包含本发明马来酸左旋氨氯地平晶型固体物质的剂型，不具体限制剂型的种类，可以为片剂、胶囊、缓释制剂、控释制剂等不同的药物制剂形式，优选为马来酸左旋氨氯地平片剂。

上述制备方法中，所述的马来酸左旋氨氯地平粗品，可以按照现有技术任一制备方法制备。

本发明所得的马来酸左旋氨氯地平晶型，质量稳定性好，含量高，更适于贮存和作为原料药开发。

附图说明

粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：

靶：Cu-Kα辐射；

阶跃角：0. 02°。

图1a：实施例1所得马来酸左旋氨氯地平晶型样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。

图1b：图1a图谱数据。

图2a：实施例8所得马来酸左旋氨氯地平晶型样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。

图2b：图2a图谱数据。

图3a：实施例10所得马来酸左旋氨氯地平晶型样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。

图3b：图3a图谱数据。

具体实施方式

实施例1：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇600ml/乙酸乙酯600ml的混合溶剂中，加热溶解，1.0小时内降温至25℃，搅拌转速为70转/分，保温搅拌2.0小时，2.0小时内降温至5℃，保温静置10.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末23.5g，重量收率为78.3%，熔点为174.0~174.6℃。

实施例2：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇150ml/乙酸乙酯750ml的混合溶剂中，加热溶解，0.5小时内降温至25℃，搅拌转速为60转/分，保温搅拌1.0小时，1.5小时内降温至5℃，保温静置8.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末24.0g，重量收率为80.0%，熔点为174.1~174.8℃。

实施例3：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇500ml/乙酸乙酯1000ml的混合溶剂中，加热溶解，2.0小时内降温至20℃，搅拌转速为50转/分，保温搅拌0.5小时，1.0小时内降温至5℃，保温静置10.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末23.4g，重量收率为78.0%，熔点为174.1~175.1℃。

实施例4：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇750ml/乙酸乙酯150ml的混合溶剂中，加热溶解，0.5小时内降温至30℃，搅拌转速为100转/分，保温搅拌0.5小时，1.0小时内降温至5℃，保温静置2.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末23.9g，重量收率为79.7%，熔点为174.0~174.8℃。

实施例5：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇1000ml/乙酸乙酯500ml的混合溶剂中，加热溶解，1.5小时内降温至28℃，搅拌转速为50转/分，保温搅拌3.0小时，4.0小时内降温至0℃，保温静置7.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末23.4g，重量收率为78.0%，熔点为174.0~174.8℃。

实施例6：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇400ml/乙酸乙酯650ml的混合溶剂中，加热溶解，1.0小时内降温至30℃，搅拌转速为70转/分，保温搅拌2.0小时，2.0小时内降温至5℃，保温静置7.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末23.7g，重量收率为79.0%，熔点为174.0~174.7℃。

实施例7：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇900ml/乙酸乙酯450ml混合溶剂中，加热溶解，2.0小时内降温至20℃，搅拌转速为75转/分，保温搅拌2.5小时，2.0小时内降温至5℃，保温静置4.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末23.6g，重量收率为78.7%，熔点为174.0~174.9℃。

实施例8 ：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇600ml，加热溶解，3.0小时内降温至5℃，搅拌转速为30转/分，保温搅拌6.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末24.1g，重量收率为80.3%，熔点为174.2~174.9℃。

实施例9：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇750ml，加热溶解，2.5小时内降温至5℃，搅拌转速为20转/分，保温搅拌8.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末24.0g，重量收率为80.0%，熔点为174.0~174.9℃。

实施例10：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇900ml，加热溶解，4.0小时内降温至0℃，搅拌转速为80转/分，保温搅拌2.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末23.9g，重量收率为79.7%，熔点为174.2~174.8℃。

实施例11：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇300ml，加热溶解，2.0小时内降温至0℃，搅拌转速为60转/分，保温搅拌4.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末24.3g，重量收率为81.0%，熔点为174.4~175.1℃。

实施例12：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇450ml，加热溶解，3.5小时内降温至2℃，搅拌转速为50转/分，保温搅拌5.0小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末24.2g，重量收率为80.7%，熔点为174.6~175.3℃。

实施例13：马来酸左旋氨氯地平晶型的制备

将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇500ml，加热溶解，3.0小时内降温至0℃，搅拌转速为40转/分，保温搅拌7.5小时，析出晶体，抽滤，真空干燥后，得微黄色粉末24.0g，重量收率为80.0%，熔点为174.5~175.2℃。

实施例14：马来酸左旋氨氯地平晶型X-射线衍射分析

将实施例1~13得到的马来酸左旋氨氯地平晶型样品进行将X-射线衍射分析（简称：XRD），所得的X-射线衍射数据如表1-1、表1-2所示。

表1-1 实施例1~7晶型样品X-射线衍射数据

。

表1-2 实施例8~13晶型样品X-射线衍射数据

。

由表1-1、表1-2可以看出：实施例1~13所得的晶型样品X-射线衍射在反射角2θ为13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°处有峰；13.1±0.2°处峰的相对强度为100%；熔点为172~176℃，为同一晶型。

更进一步的，实施例1~7所得的晶型样品特征峰的峰位、峰型几乎完全一致，是同一晶型。

更进一步的，实施例8~13所得晶型样品特征峰的峰位、峰型几乎完全一致，是同一晶型。

本发明研究人员长期致力于马来酸左旋氨氯地平原料药的研究，为了获得质量稳定的马来酸左旋氨氯地平的新晶型，发明人对本发明的晶型进行了稳定性试验。

实施例15：马来酸左旋氨氯地平晶型加速试验

    根据（中国药典2010年版二部附录XIX C）相关规定进行本品的加速试验。

取各实施例样品适量，模拟上市包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较。将加速6个月后的样品进行X-射线衍射分析（简称：XRD），观察与0月晶型是否一致，加速试验结果见表2-1、表2-2。

表2-1：实施例1~7晶型样品加速试验稳定性结果表

。

表2-2：实施例8~13晶型样品加速试验稳定性结果表

。

加速试验结果表明：在模拟上市包装条件下，各实施例样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，各项检测指标均无显著性变化，符合规定。

X-射线衍射分析结果表明：本发明马来酸左旋氨氯地平的晶型加速6个月后的X-射线衍射图谱与0月图谱完全一致，表明本发明的晶型在加速条件放置6个月，稳定性良好。

以上结果表明：本发明马来酸左旋氨氯地平的晶型，含量高、杂质含量低、质量稳定、晶型稳定，可以作为原料药使用。